秦軒　李星　弓軍勝　王鵬　申亞萍　張寶林

[摘要]目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的效果及安全性，為臨床研究與應(yīng)用提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed，CNKI，VIP和萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的臨床試驗(yàn)及病例系列報(bào)告，提取資料后，采用R軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭總體治愈率為84.20%[95%cI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%cI（98.69%，100.00%）]，總體不良反應(yīng)率為1.28%[95%cI（0.58%，2.84%）]。結(jié)論：A型肉毒毒素用于臨床患者腋臭的治療中效果明顯、不良反應(yīng)低。

[關(guān)鍵詞]腋臭；A型肉毒毒素；皮下注射；臨床試驗(yàn)；Meta分析

[中圖分類號(hào)]R758.74+1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1008-6455（2017）01-0096-05

腋臭，多在青春發(fā)育期（13～16歲）發(fā)病，青壯年期（20～45歲）最明顯，與家族遺傳、劇烈活動(dòng)、食辛辣、刺激、油膩食物等因素有關(guān)，活動(dòng)、出汗后臭味更加明顯，擦洗腋窩后不能完全消除臭味，常常給患者學(xué)習(xí)、日常生活、工作及交際造成影響，嚴(yán)重者可能會(huì)產(chǎn)生心理陰影，造成心身疾病。

A型肉毒毒素是由厭氧肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，在臨床各個(gè)學(xué)科己廣泛應(yīng)用，在整形美容方面常用于治療額部抬頭紋、眼角魚(yú)尾紋、眉間的皺眉紋以及咬肌肥大等。近些年來(lái)，肉毒毒素己大量應(yīng)用到腋窩多汗癥并初步應(yīng)用于腋臭的治療，它的作用原理是腋窩皮下汗腺及大汗腺受交感神經(jīng)的膽堿能神經(jīng)支配，肉毒毒素可以選擇性作用于周圍膽堿能神經(jīng)末梢，阻斷其突觸囊泡內(nèi)乙酰膽堿的釋放，使汗腺分泌停止或減少，達(dá)到治療腋臭的目的。因此，筆者科室對(duì)A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的療效及安全性進(jìn)行單組率Meta分析，并與現(xiàn)在治療腋臭的主流手術(shù)一翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較，為臨床應(yīng)用和研究提供更可靠的依據(jù)。

1.資料和方法

1.1臨床資料

1.1.1研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、病例對(duì)照研究、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、系列病例報(bào)告。文種限中、英文。

1.1.2研究對(duì)象：根據(jù)鼻嗅確診為腋臭的患者。

1.1.3干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予腋窩皮下注射A型肉毒毒素（BOTOX，中文名保妥適，單側(cè)腋窩注射量為30～55u）；是否設(shè)置對(duì)照組不限，如果有對(duì)照組，其干預(yù)措施不限。

1.1.4結(jié)果指標(biāo)：治愈率、有效率、無(wú)效率及不良反應(yīng)率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一試驗(yàn)中心的研究，剔除重復(fù)病例；②單中心的多篇文獻(xiàn)報(bào)道，閱讀全文后選擇最大樣本量的文獻(xiàn)；③有中英文重復(fù)發(fā)表的文章，剔除中文文獻(xiàn)。

1.2檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed，CNKI，萬(wàn)方和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例系列報(bào)告等，檢索時(shí)限均從1996年1月1日至2016年9月10日。同時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)并手工檢索相關(guān)灰色文獻(xiàn)。進(jìn)行多次預(yù)檢索后，確定檢索詞。中文檢索詞包括腋臭、狐臭、腋下異味、多汗癥、A型肉毒毒素、保妥適、肉毒毒素、皮下注射。英文檢索詞包括underarm odor、axillarybromidrosis、osmidrosis、hyperhidrosis、A Botox、botulinum toxin。以PubMed為例，見(jiàn)表1。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提?。何墨I(xiàn)選擇和數(shù)據(jù)提取由2名研究人員獨(dú)立完成和交叉檢查，在不一致的情況下，由第三名研究人員來(lái)決定。首先瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，剔除不符合研究的文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。采用自制的資料提取表提取資料，具體內(nèi)容包括：文題、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源等一般資料，研究設(shè)計(jì)、樣本量、研究對(duì)象的基本信息、具體細(xì)節(jié)的干預(yù)措施和結(jié)果指標(biāo)。資料不全的文獻(xiàn)通過(guò)電話或郵件等方式與作者聯(lián)系進(jìn)行添加。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用R軟件對(duì)各結(jié)果事件的發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。首先采用x²檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，并結(jié)合I²。與P值對(duì)異質(zhì)性的大小進(jìn)行定量分析。若P<0.1和/或I²>50%，認(rèn)為各研究結(jié)果問(wèn)有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不行合并分析。通過(guò)漏斗圖來(lái)檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為a=0.05。

2.結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢出相關(guān)文獻(xiàn)642篇。采用EndNote軟件剔除重復(fù)的208篇文獻(xiàn)，對(duì)文題和摘要進(jìn)一步閱讀，排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)274篇后，剩余160篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入11篇文獻(xiàn)，包括527例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征：見(jiàn)表2。

2.3有效性和安全性單組率的Meta分析結(jié)果：各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治愈例數(shù)和無(wú)效例數(shù)各納入研究結(jié)果問(wèn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I²=89.10%、P=0.045<0.1），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，其他指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1和/或I²<50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示總體治愈率為84.20%[95%CI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%CI（98.69%，100.00%）]，總體無(wú)效率為2.88%[95%CI（1.27%，6.53%）]，總體不良反應(yīng)率為1.28%[95%CI（0.58%，2.84%）]（見(jiàn)表3、圖2～6）。

2.4發(fā)表偏倚評(píng)估：筆者采用漏斗圖分析每個(gè)結(jié)局指標(biāo)發(fā)表偏倚的情況，結(jié)果提示：有效率（見(jiàn)圖7），不良反應(yīng)率兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖對(duì)稱性較好，其結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小；治愈率、無(wú)效率指標(biāo)對(duì)稱性欠佳，存在較大發(fā)表偏倚的可能性。

3.討論

3.1腋臭的治療現(xiàn)狀：腋臭是青少年常見(jiàn)的一種疾病，常常給患者學(xué)習(xí)、日常生活、工作以及交際造成影響。其異昧的產(chǎn)生是腋部皮下的頂泌汗腺分泌粘稠的分泌物，在局部微生物的作用下，產(chǎn)生難聞的氣味，研究表明類白喉?xiàng)U菌所分泌的酶與腋臭的氣味形成有關(guān)。目前腋臭的治療方法為：①無(wú)創(chuàng)治療；②微創(chuàng)治療；③有創(chuàng)治療。

3.1.1無(wú)創(chuàng)治療：①抑制汗液過(guò)多分泌的藥物；②抑菌殺菌，減少局部細(xì)菌作用，常用藥物包括75%酒精，復(fù)方爐甘石洗劑，外用抗生素軟膏等；③氣味遮掩，局部噴灑香水。無(wú)創(chuàng)治療簡(jiǎn)單方便，但均為對(duì)癥治療，需要每天多次擦洗，部分患者使用后效果較差。

3.1.2有創(chuàng)治療：①傳統(tǒng)術(shù)式，是在兩側(cè)腋窩腋毛生長(zhǎng)區(qū)域?qū)嵤┹^大的梭形切除術(shù)（皮膚及皮下脂肪組織），治療效果明顯，但由于在雙側(cè)腋窩切除較大的梭形組織，常導(dǎo)致術(shù)后縫合傷口張力過(guò)大，傷口易裂開(kāi)，有皮下出血、止血不徹底時(shí)，容易導(dǎo)致皮下血腫、感染，由于切除組織過(guò)多，術(shù)后還容易導(dǎo)致攣縮性瘢痕形成，嚴(yán)重者甚至影響患者肩部活動(dòng)；②搔刮術(shù)式，有切口小，術(shù)后瘢痕小的優(yōu)點(diǎn)，由于搔刮是在不可視的條件下進(jìn)行，故而存在搔刮不干凈，術(shù)后異味殘留，或者搔刮過(guò)度，造成皮瓣壞死，術(shù)后血腫形成及術(shù)后感染等并發(fā)癥；③吸脂治療，與搔刮術(shù)式同樣具有切口小，術(shù)后瘢痕不明顯的優(yōu)點(diǎn)，但由于治療設(shè)備復(fù)雜，同樣是在不可視條件下操作，容易出現(xiàn)同搔刮術(shù)相同的并發(fā)癥；④可視條件下剪除頂泌汗腺：內(nèi)窺鏡技術(shù)，由于設(shè)備昂貴，手術(shù)費(fèi)用高，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，選用該方法的患者較少；⑤翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，為目前的主流技術(shù)，是在腋部設(shè)計(jì)一到兩條直線、或“w”形、或“s”形切口，充分游離腋毛區(qū)域皮下，翻轉(zhuǎn)皮瓣后，在可視條件下剪除皮下組織及位于其內(nèi)的頂泌汗腺，該方法效果顯著，但同樣存在術(shù)后皮瓣壞死，感染、術(shù)后瘢痕形成等并發(fā)癥。

3.1.3微創(chuàng)治療：①電解、電灼、微波、射頻、激光治療，是應(yīng)用熱損傷來(lái)破壞頂泌汗腺，由于不好控制電針刺入深度及作用時(shí)間，常常會(huì)出現(xiàn)效果不明顯及皮膚壞死與瘢痕增生等并發(fā)癥；②局部注射治療，包括局部注射95%的無(wú)水酒精與皮下注射A型肉毒毒素，局部注射95%無(wú)水酒精后會(huì)出現(xiàn)局部皮膚壞死、皮下脂肪液化、皮下結(jié)節(jié)等并發(fā)癥。大量文獻(xiàn)報(bào)道A型肉毒毒素用于面部皺紋祛除及腋部多汗癥是安全有效的，A型肉毒毒素腋部皮下注射治療腋臭的機(jī)制為A型肉毒毒素阻斷了腋部交感神經(jīng)突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而使汗腺及頂泌汗腺分泌停止，治療腋臭，A型肉毒毒素治療腋臭效果明顯，有少數(shù)異味較重患者注射后異味消除不明顯，可適當(dāng)增加劑量及縮短注射周期。

3.2A型肉毒毒素治療腋臭的效果分析：目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)A型肉毒毒素治療腋臭的RCT研究極少，因此尚無(wú)針對(duì)RCT的Meta分析。本次研究與J.G.Qian等在2010年發(fā)表的“Effectiveness and complic- ations of subdermalexcis ion of apocrine glands in 206 cases withaxillary osmidrosis”（在“ELSEVIER”發(fā)表的研究國(guó)人采用小切口手術(shù)剪除頂泌汗腺，治療腋臭的較大樣本量的臨床試驗(yàn)）試驗(yàn)中小切口手術(shù)剪除頂泌汗腺結(jié)果相比（術(shù)后在發(fā)汗時(shí)，患者、術(shù)者、周圍的人不能嗅到腋臭臭味為治愈；術(shù)后僅在發(fā)汗時(shí)，患者、術(shù)者、周圍的人能嗅到腋臭臭味，但相比術(shù)前臭味減輕為有效；術(shù)后在未發(fā)汗時(shí)，患者、術(shù)者、周圍的人仍能嗅到腋臭，相比術(shù)前臭味無(wú)明顯變化為無(wú)效），治愈率84.20%vs97%，有效率99.62%vsl00%，不良反應(yīng)率為1.28%vs54.21%，雖治愈率、有效率低于翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，但不良反應(yīng)率卻明顯低于翻轉(zhuǎn)皮瓣剪除術(shù)，缺陷為A型肉毒毒素局部注射治療腋臭維持時(shí)間為3～6個(gè)月，需要多次注射維持治療。

3.3腋臭為腋窩頂泌汗腺的分泌物經(jīng)局部微生物代謝后，產(chǎn)生難聞的臭味，頂泌汗腺的分泌與激素水平相關(guān)，腋臭患者的異味都會(huì)在青壯年期后明顯減輕及消退。支配頂泌汗腺分泌的神經(jīng)為周圍交感神經(jīng)，將A型肉毒毒素經(jīng)皮下注射到腋臭患者腋窩處，其作用于支配頂泌汗腺的周圍交感神經(jīng)，阻斷了交感神經(jīng)突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而停止頂泌汗腺分泌，消除異味。A型肉毒毒素局部注射治療腋臭治愈率（84.20%）及有效率（99.62%）明顯，相比有創(chuàng)手術(shù)及其他微創(chuàng)手術(shù)，不良反應(yīng)率（1.28%）較低，由于肉毒毒素維持時(shí)間為3～6個(gè)月，需要多次注射維持治療。本次Meta分析的局限性在于納入的原始研究：①納入的11個(gè)研究中，僅2個(gè)RCT，存在較大的方法學(xué)缺陷；②其余9個(gè)研究大部分未設(shè)立對(duì)照組；③單組率的Meta分析相比隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析，統(tǒng)計(jì)意義和結(jié)果的準(zhǔn)確性降低。

綜上所述，A型肉毒毒素是一種安全、有效的治療腋臭的方法，該結(jié)論還需要進(jìn)一步的比較研究，特別是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。