吳亞松，馬 燁

HIV耐藥評估和預(yù)防策略

吳亞松，馬 燁

HIV耐藥會影響抗病毒治療的長期療效，使得艾滋病流行結(jié)束于2030年的目標(biāo)難以實現(xiàn)。不同國家采用不同策略來預(yù)防和評估HIV耐藥的產(chǎn)生和傳播。目前，高收入國家對HIV感染者進行個體耐藥檢測。多數(shù)中低收入國家采用WHO提出的群體監(jiān)測策略，監(jiān)測耐藥早期預(yù)警指標(biāo)，評估治療人群獲得性耐藥，監(jiān)測治療前耐藥、傳播性耐藥及18月齡以下兒童耐藥等措施。我國采用HIV耐藥個體檢測和群體監(jiān)測相結(jié)合的防控策略。

HIV；耐藥；抗病毒治療；評估

2014年聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出2030年結(jié)束艾滋病流行的目標(biāo)[1]。為此，在2020年要達到“90-90-90”項目要求：即90%的HIV感染者知道自己的HIV感染狀況，90%HIV感染者接受抗病毒治療（antiretroviral therapy,ART），90%接受ART的患者實現(xiàn)病毒抑制[2]。WHO在2015年提出所有HIV感染者在診斷后應(yīng)盡快開始ART[3-4]。到2016年底，全球3670萬HIV陽性人群中，1950萬人接受了ART[5]。ART降低了艾滋病發(fā)病率和病死率[6-7]，減少了HIV傳播[8]。但是，艾滋病須要終身治療，出現(xiàn)HIV耐藥（HIV drug resistance,HIVDR）會影響療效[9]，耐藥株的不斷產(chǎn)生和傳播，將危及2030年結(jié)束艾滋病流行目標(biāo)的實現(xiàn)。耐藥株產(chǎn)生和傳播受ART實施狀況、經(jīng)濟、文化等因素影響[10]，為應(yīng)對HIVDR問題，不同國家采用了不同的策略。本文對ART實施以來HIVDR評估和預(yù)防策略進行綜述。

1 耐藥檢測方法

HIVDR檢測方法有表型檢測和基因型檢測[11]。表型檢測法基于體外培養(yǎng)技術(shù)，通過檢測待檢樣本中抑制病毒生長所需藥物的50%抑制濃度或90%抑制濃度，與敏感參考株進行比較，進而判斷待檢測病毒的耐藥程度。基因型方法檢測的是導(dǎo)致表型耐藥或影響病毒學(xué)應(yīng)答的基因突變，最常用的是針對藥物作用靶基因擴增和測序的方法。利用耐藥基因型解釋系統(tǒng)判斷是否耐藥以及耐藥的程度?；蛐蜋z測包括標(biāo)準(zhǔn)基因型檢測以及超深度焦磷酸測序技術(shù)[12]等方法。耐藥監(jiān)測和檢測通常采用標(biāo)準(zhǔn)基因型檢測方法，該檢測方法相對簡單，便于將不同地區(qū)、不同時間耐藥調(diào)查結(jié)果進行比較[13-14]。

2 艾滋病耐藥評估和預(yù)防策略

2.1 高收入國家個體耐藥檢測策略 高收入國家主要采用個體耐藥檢測策略。在首次確診HIV感染后即進行耐藥檢測；如果診斷HIV感染后未馬上進行ART，以后ART之前再次進行耐藥檢測；ART病毒學(xué)失敗后亦檢測耐藥情況[14-17]。依據(jù)感染者是否存在耐藥突變以及耐藥突變模式，選擇適當(dāng)藥物，提高病毒抑制效果，以減少耐藥突變產(chǎn)生，防止突變進一步積累和傳播。

2.2 中低收入國家的群體耐藥監(jiān)測策略 由于中低收入國家的病毒載量和耐藥檢測的可及性低，使用抗病毒藥物品種不同于高收入國家，多數(shù)采用WHO推薦的群體耐藥預(yù)防和評估策略。

2004年以來，為評估和預(yù)防耐藥的產(chǎn)生和傳播，WHO和美國疾病預(yù)防控制中心以及HIV耐藥網(wǎng)絡(luò)提出評估和預(yù)防耐藥的全球策略，包括成立國家級耐藥工作組，建立耐藥實驗室，構(gòu)建耐藥信息數(shù)據(jù)庫，在治療機構(gòu)開展耐藥早期預(yù)警指標(biāo)（early warning indicators,EWI）監(jiān)測[18]，在治療患者中開展獲得性耐藥（acquired drug resistance,ADR）調(diào)查[19]，以及對新近感染人群進行傳播性耐藥（transmitted drug resistance,TDR）監(jiān)測[20-22]。

2012年為了適應(yīng)抗病毒指南變化，解決耐藥監(jiān)測工作實施中出現(xiàn)的問題，WHO更新了耐藥監(jiān)測指南，優(yōu)化了耐藥EWI，提出在開始ART患者進行治療前實施耐藥監(jiān)測[23]。為了實現(xiàn)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出在2030年終結(jié)艾滋病流行的目標(biāo)，在2015年以后WHO建議所有HIV感染者診斷后應(yīng)盡快開始ART，對HIV感染高風(fēng)險人群開展暴露前預(yù)防[3-4]。這些建議的成功實施將減少新感染HIV的人數(shù)，但是急劇擴增抗逆轉(zhuǎn)錄病毒規(guī)?？赡苁笰DR和TDR增加[24]。為了應(yīng)對ART規(guī)模迅速增加帶來的耐藥增加的挑戰(zhàn)，2015年WHO更新了耐藥工作建議，建議重點開展監(jiān)控耐藥EWI，評估治療前耐藥（pre-treatment drug resistance,PDR）[25]和ADR[26]，在特定情況下開展未治療18月齡以下嬰幼兒的HIVDR調(diào)查[27]。因為TDR監(jiān)測實施操作比較復(fù)雜，WHO不再建議常規(guī)開展此項工作[27]。2017年WHO制定全球耐藥行動計劃（2017-2021），建議從預(yù)防和應(yīng)對、監(jiān)測、研究和創(chuàng)新、實驗室能力、機制建立等5方面開展耐藥工作[28]。耐藥相關(guān)定義如下。

2.2.1 耐藥EWI 是針對由于ART機構(gòu)服務(wù)質(zhì)量而引發(fā)耐藥風(fēng)險所提出的一系列監(jiān)測指標(biāo)[18]。通過監(jiān)測這些指標(biāo)，能及時發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量風(fēng)險的ART機構(gòu)，以便治療管理人員能夠采取改進措施。與耐藥有關(guān)的風(fēng)險因素有：處方開具情況（如使用非標(biāo)準(zhǔn)ART方案的患者比例）、維持治療的比例、治療患者的失訪比例、按時領(lǐng)藥的患者比例、藥品供應(yīng)缺貨情況以及治療12個月病毒載量＜1000 copies/ml的患者比例等。主要采用措施：按時取藥、治療保持率、藥品儲備有無缺貨、處方情況等[25]。我國依據(jù)ART及管理國情，采用了4個指標(biāo)。使用非標(biāo)準(zhǔn)ART方案的患者比例、12個月存活并堅持治療患者的比例、治療12個月失訪患者比例以及12個月維持治療患者比例作為耐藥EWI的監(jiān)控指標(biāo)[29]。

2.2.2 ADR 正在接受治療患者進行ADR監(jiān)測，可以了解ART失敗原因，指導(dǎo)二線或三線ART方案的選擇。WHO最初建議采用前瞻性調(diào)查方法，在ART哨點機構(gòu)開展調(diào)查，結(jié)合耐藥EWI監(jiān)測數(shù)據(jù)，以估計成人和兒童治療失敗患者的耐藥流行率和模式[19]。為了方便實施，WHO在2014年對監(jiān)測方法進行了更新，采用兩階段抽樣方法，開展橫斷面調(diào)查。第一階段，根據(jù)概率比例抽樣方法，確定被調(diào)查的治療機構(gòu)和樣本量；第二階段，從已確定的治療機構(gòu)中納入調(diào)查樣本，進行相關(guān)信息采集和檢測分析。建議在ART后兩個不同的時間進行評估：治療12個月和治療48個月以上[26]。

2.2.3 PDR WHO建議對所有開始ART患者進行耐藥評估，不管其感染持續(xù)時間長短或既往抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的使用情況。PDR不僅影響一線ART方案的選擇，也可為母嬰阻斷和暴露后預(yù)防的方案制定提供科學(xué)數(shù)據(jù)。治療前耐藥株可能從其他感染者傳播過來（TDR），也可能是暴露前預(yù)防、暴露后預(yù)防失敗、母嬰阻斷失敗或既往曾用過抗病毒藥物后中斷而產(chǎn)生的耐藥（ADR）。

2.2.4 TDR 可通過在新近感染人群中開展耐藥警戒線調(diào)查，估計TDR流行情況[20]，通常選用較小樣本量，將HIV 耐藥傳播水平分為3個等級，低預(yù)警水平（＜5%）；中等預(yù)警水平（5%～15%）和高預(yù)警水平（＞15%）。根據(jù)耐藥傳播水平確定監(jiān)測的頻率，＜5%的地區(qū)可每2年重復(fù)1次，5%～15%地區(qū)須每年監(jiān)測，＞15%的地區(qū)進行更精確的流行率耐藥調(diào)查。耐藥病毒株可能回復(fù)突變，不同耐藥位點回復(fù)突變所需時間不同[30]，在感染后不同時間點檢測獲得的結(jié)果可能不同。TDR監(jiān)測實施比較復(fù)雜，2015年起WHO不建議常規(guī)開展此項工作[27]。

2.2.5 特殊人群耐藥 在低于18月齡未接受ART的嬰幼兒中進行耐藥監(jiān)測。

我國從2003年起，以4個耐藥核心實驗室為基礎(chǔ)，進行耐藥檢測技術(shù)培訓(xùn)。逐步開展TDR監(jiān)測[31-37]、耐藥EWI監(jiān)測以及進行PDR調(diào)查[38-39]。2010年以后開始進行個體耐藥檢測和監(jiān)測相結(jié)合策略，對治療失敗患者進行耐藥檢測[40-41]。

3 HIV耐藥流行趨勢

為了解HIV耐藥流行趨勢，研究人員從不同方面對耐藥流行情況進行調(diào)查和研究。2012年，WHO分析各國研究結(jié)果，發(fā)布了第一個HIV耐藥報告。結(jié)果顯示：中低收入國家的TDR在2003～2010年呈逐步升高趨勢，在2009年達到峰值（6.6%），后逐步平穩(wěn)，對非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI）傳播性耐藥率增加；ADR流行率從2007年的4.8%上升到2010年的6.8%。美國、歐洲、日本、澳大利亞等高收入國家和地區(qū)，未治療患者耐藥率為10%～17%，在上世紀(jì)九十年代后期耐藥增長達到平臺期；隨后ART成功率增加，減少了ADR的產(chǎn)生和傳播[42]。

2017年，WHO等機構(gòu)聯(lián)合分析不同地區(qū)主要國家HIVDR調(diào)查數(shù)據(jù)和發(fā)表的研究結(jié)果，對HIVDR報告進行更新，結(jié)果表明2014—2016年所有中低收入國家患者治療前NNRTI耐藥持續(xù)增長，一些國家達到或超過10%；核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療前耐藥率低于NNRTI，治療前蛋白酶抑制劑耐藥率普遍很低。中低收入國家和高收入國家的病毒學(xué)抑制率均較高，可以達到90%病毒學(xué)抑制率目標(biāo)。不同國家病毒學(xué)抑制率不同，一些國家多數(shù)病毒學(xué)失敗者存在耐藥，須及時更換二線藥物，而一些國家病毒學(xué)失敗者中耐藥率低，提高依從性就可能使病毒得到抑制[43]。

我國目前總體TDR較低，但有升高趨勢[36，39]，治療患者的總的耐藥率較低[41]。

4 總 結(jié)

隨著ART覆蓋率增加，暴露后預(yù)防的推廣，將進一步降低艾滋病的發(fā)病率、減少傳播。但是，被感染者感染耐藥菌株的風(fēng)險可能增加。耐藥可危及ART效果，但對耐藥的關(guān)切不應(yīng)阻礙ART的開展，應(yīng)盡早啟動并長期進行依從性教育，擴大治療數(shù)量同時提高治療質(zhì)量，提高病毒載量和耐藥檢測臨床服務(wù)水平。綜合耐藥檢測和監(jiān)測結(jié)果，指導(dǎo)個體治療，也為國家ART指南及艾滋病的防控策略制定提供依據(jù)。

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HIV drug resistance assessment and prevention strategy

WU Ya-song*,MA Ye
Division of Treatment and Care,National Center for AIDS/STD Control and Prevention,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 102206,China

*Corresponding author,E-mail:wuys@chinaaids.cn

HIV drug resistance (HIVDR) can threat the long-term effects of antiretroviral therapy (ART),and jeopardize the goal of eliminating HIV in 2030.Different strategies are adopted in different countries to prevent and assess the emergence and transmission of HIVDR.In high income countries,the HIVDR testing for individual with HIV is used at present.In most of middle- and lowincome countries,population level strategies are recommended,including monitoring of HIVDR early warning indicators,surveillance of acquired drug resistance in populations receiving ART,surveillance of pretreatment drug resistance,surveillance of transmitted drug resistances,and surveillance of HIVDR among treatment-naive infant less than 18 months of age.The combination of individual HIVDR testing and population-level surveys are taken as the prevention strategy in China.

HIV; drug resistance; antiretroviral therapy; assessment

R512.91；R915

A

1007-8134(2017)06-0351-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.009

中美艾滋病合作項目（2017-2018-7.12）

102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心治療與關(guān)懷室（吳亞松、馬燁）

吳亞松，E-mail:wuys@chinaaids.cn

（2017-11-20 收稿 2017-12-13 修回）

（本文編輯 趙雅琳）