楊 敏，魯利群，屈 藝.成都醫(yī)學(xué)院 (成都 60500); 2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科(成都 60500);.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 兒科(成都 60500)

·綜述·

宮內(nèi)感染研究現(xiàn)狀綜述

楊 敏1，魯利群2Δ，屈 藝3
1.成都醫(yī)學(xué)院 (成都 610500); 2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科(成都 610500);3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 兒科(成都 610500)

宮內(nèi)感染；病原體；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

宮內(nèi)感染(intrauterine infection, IAI)指病原微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎盤(蛻膜、絨毛膜和羊膜)及胎兒的感染，也稱羊膜腔感染綜合征[1]。研究[2]顯示，IAI的發(fā)生率為4%～10%，且胎齡越小的新生兒，IAI的發(fā)生率越大。因此，IAI是誘發(fā)早產(chǎn)的重要原因之一，約占早產(chǎn)原因的30%[3]。其病原體種類繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，最終可誘發(fā)早產(chǎn)及新生兒窒息、肺炎、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、腦損傷、肺發(fā)育不良、心肌損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎等不良后果，甚至導(dǎo)致死亡[4-7]。為了解IAI的重要發(fā)病機(jī)制，早期識(shí)別IAI，指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期有效的干預(yù)，現(xiàn)就IAI的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 病原體及發(fā)病機(jī)制

1.1病原體

1.1.1 病原體種類 IAI的病原體種類繁多，細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、衣原體、螺旋體及原蟲等均可引起IAI，并以細(xì)菌和支原體感染最為常見，包括脲原體、人支原體、葡萄球菌、B族鏈球菌、陰道加德納菌、大腸桿菌、無乳鏈球菌、李斯特菌、梭形桿菌、纖毛菌等[7-11]。Romero等[12-13]通過羊水培養(yǎng)和PCR/ESI-MS分子生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)，約30%的IAI病例有多種微生物侵入。

1.1.2 病原微生物感染途徑 各病原微生物可通過多個(gè)感染途徑引發(fā)IAI，主要包括：①經(jīng)下生殖道上行性擴(kuò)散至宮腔；②經(jīng)血液垂直傳播給胎兒；③腹腔病原微生物經(jīng)輸卵管擴(kuò)散到宮腔；④醫(yī)源性侵入性操作，如反復(fù)陰道鏡檢查、羊膜腔穿刺術(shù)、經(jīng)皮臍靜脈穿刺術(shù)等[1, 7]。病原微生物經(jīng)下生殖道上行性擴(kuò)散至宮腔是IAI最常見的感染途徑，通過該途徑引起IAI的病原體主要為各種細(xì)菌及生殖道支原體[7]。所有孕婦下生殖道均定居有多種正常菌群，并以乳酸桿菌為主，正常菌群、宿主和外界環(huán)境之間形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)源性或外源性因素影響時(shí)，該動(dòng)態(tài)平衡被打破，繼而發(fā)生感染，此時(shí)病原微生物則可能上行性擴(kuò)散至宮腔，引發(fā)IAI。同時(shí)，各種病毒(如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、乙肝病毒等)及梅毒螺旋體、李斯特菌、鼠疫桿菌、弓形蟲、瘧原蟲等可通過母體血液垂直感染胎兒[1]。此外，腹腔病原微生物經(jīng)輸卵管擴(kuò)散到宮腔和醫(yī)源性侵入性操作也可引起IAI，但相對(duì)少見。

1.2發(fā)病機(jī)制

1.2.1 絨毛膜羊膜炎 Steel等[14]通過熒光原位雜交技術(shù)和免疫組織化學(xué)法證實(shí)，引起絨毛膜羊膜炎的炎癥細(xì)胞(即中性粒細(xì)胞)源于母體，而非胎兒組織。病原微生物侵入羊膜腔后，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)一系列的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子和趨化因子，中性粒細(xì)胞在眾多趨化因子的趨化作用下，從蛻膜血管逐漸遷移至絨毛膜，同時(shí)絨毛間隙的中性粒細(xì)胞也逐漸遷移至絨毛板，進(jìn)而再遷移至羊膜及羊膜腔，發(fā)生壞死性絨毛膜羊膜炎[14]。另外，一系列的炎癥反應(yīng)又促進(jìn)了前列腺素大量合成，使宮頸軟化、子宮收縮；同時(shí)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1α(interleukin-1α, IL-1α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等細(xì)胞因子的異常分泌，使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)活性增加，一氧化氮(nitric oxide, NO)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)合成增多，導(dǎo)致胎膜成熟障礙，胎膜張力及穩(wěn)定性差，各組織細(xì)胞凋亡，最終誘發(fā)胎膜早破及早產(chǎn)[7, 15-16]。

1.2.2 臍帶炎 病原微生物侵入羊膜腔所引起的炎癥反應(yīng)也可侵及臍帶，稱為臍帶炎。其炎癥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制與絨毛膜羊膜炎相似，臍血管中的中性粒細(xì)胞在趨化因子作用下，逐漸聚集并遷移至臍血管外，導(dǎo)致臍帶炎。在炎癥反應(yīng)初始階段，臍帶呈多焦點(diǎn)式病灶，各病灶逐漸擴(kuò)散并融合，最終侵及整個(gè)臍帶[17]。研究[1]顯示，臍帶炎的炎癥反應(yīng)常首先侵犯臍靜脈，再逐漸侵及臍動(dòng)脈，當(dāng)臍動(dòng)脈被侵犯時(shí)，臍帶炎則較嚴(yán)重。Kim等[17]通過PCR技術(shù)定量檢測(cè)臍動(dòng)、靜脈RNA發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞趨化因子IL-8 mRNA在臍靜脈中的表達(dá)量高于臍動(dòng)脈。此外，炎癥反應(yīng)侵及臍動(dòng)脈與僅侵及臍靜脈相比，臍帶血漿白介素-6(interleukin-6,Il-6)的濃度明顯增高，新生兒并發(fā)癥明顯增多，且胎兒血漿IL-6濃度與臍帶炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。

1.2.3 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS)指由于胎兒免疫系統(tǒng)被激活，釋放出大量炎性因子所導(dǎo)致的亞臨床狀態(tài)，也是在胎兒期全身炎癥反應(yīng)綜合征的特殊形式。IAI是FIRS的最常見病因[19]，當(dāng)胎盤組織炎癥反應(yīng)持續(xù)進(jìn)展或炎癥反應(yīng)強(qiáng)度增加時(shí)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的絨毛膜羊膜炎和FIRS。此外，羊水中的病原微生物也可通過胎兒皮膚、呼吸道、消化道、外耳道及結(jié)膜等途徑感染胎兒，導(dǎo)致FIRS[1]。

Kunze等[20]研究發(fā)現(xiàn)，羊水IL-6和TNF-α是FIRS良好的預(yù)測(cè)者。Lu等[5]檢測(cè)臍帶血發(fā)現(xiàn)，母親絨毛膜羊膜炎且發(fā)生FIRS的新生兒IL-6、白介素-8(interleukin-1α, IL-8)、TNF-α及粒細(xì)胞集落刺激因子濃度明顯高于母親絨毛膜羊膜炎未發(fā)生FIRS的新生兒。張強(qiáng)等[21]則以新生兒臍帶血IL-6>11 pg/mL為FIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，并發(fā)現(xiàn)FIRS是早產(chǎn)兒腦損傷的高危因素。當(dāng)IAI發(fā)生時(shí)，病原微生物被相應(yīng)受體(如Toll樣受體)識(shí)別，激活天然免疫系統(tǒng)，并誘導(dǎo)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8、TNF-α等)，侵犯胎兒心、腦、肺、腎、血液、皮膚及腸道等組織器官，破壞胎兒免疫活性細(xì)胞，損傷正常組織細(xì)胞，毛細(xì)血管發(fā)生炎癥反應(yīng)并栓塞，甚至引起細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)改變，最終誘發(fā)早產(chǎn)及新生兒窒息、敗血癥、腦損傷、肺發(fā)育不良、心肌損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒畸形等多種新生兒疾病的發(fā)生[1, 5, 7]。

2 診斷及治療

2.1診斷

2.1.1 孕婦的臨床表現(xiàn) IAI的孕婦主要表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫≥37.8 ℃)，脈搏增快(≥100 次/min)，胎心率增快(≥160 次/min)，宮底壓痛，陰道分泌物有異味，外周靜脈血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(WBC≥15×109/L或核左移)。當(dāng)孕婦發(fā)熱并伴有以上其他兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上表現(xiàn)時(shí)，即可診斷為臨床絨毛膜羊膜炎[22]。但以上任何單項(xiàng)表現(xiàn)均不能確診，而應(yīng)注意鑒別其他原因引起的異常表現(xiàn)，如硬膜外組織麻醉無痛分娩引起的發(fā)熱，促胎肺成熟應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，孕婦其他部位的局部炎癥反應(yīng)可引起發(fā)熱或白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，胎盤早剝可引起子宮壓痛，宮內(nèi)缺氧可引起胎心率增快，以及某些藥物及其他情況引起的脈搏增快或胎心率增快等。此外，IAI可誘發(fā)胎膜早破，而對(duì)于尚未發(fā)生IAI的胎膜早破者，各病原體又可通過生殖道上行性感染引起IAI，兩者?；橐蚬Ｒ虼?，對(duì)于胎膜早破的孕婦，臨床應(yīng)高度警惕IAI。

2.1.2 胎兒或新生兒的臨床表現(xiàn) IAI的胎兒早期感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及先天畸形；晚期感染常為亞臨床感染，難以被發(fā)覺，但易發(fā)生早產(chǎn)，在其娩出后常并發(fā)多種新生兒疾病[4-6]。胎兒娩出后的臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為反應(yīng)差、吃奶差、發(fā)熱、體重不增、黃疸、肝脾腫大、水腫、休克等全身癥狀，也可表現(xiàn)為氣促、呻吟、口吐泡沫、進(jìn)行性呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀，也可表現(xiàn)為嘔吐、腹脹、血便等消化系統(tǒng)癥狀，也可表現(xiàn)為驚厥、尖叫、肌張力高等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及其他系統(tǒng)損傷表現(xiàn)[23-24]。各病原體導(dǎo)致IAI的患兒臨床表現(xiàn)相似且不典型，難以依靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷及鑒別其病原體，故臨床表現(xiàn)常只起輔助診斷作用。

2.1.3 胎盤病理檢查 IAI的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎和(或)臍帶炎。絨毛膜羊膜炎的胎盤病理分為三期，Ⅰ期：中性粒細(xì)胞少量浸潤，局限于絨毛板下纖維蛋白沉積物內(nèi)或蛻膜層；Ⅱ期：中性粒細(xì)胞浸潤增加，逐漸浸潤絨毛板、絨毛組織內(nèi)，但還未進(jìn)入羊膜；Ⅲ期：中性粒細(xì)胞廣泛浸潤蛻膜、絨毛膜、羊膜，發(fā)生壞死性絨毛膜羊膜炎[25]。臍帶炎的病理也分為三期，Ⅰ期：少量中性粒細(xì)胞浸潤絨毛板血管或臍靜脈；Ⅱ期：中性粒細(xì)胞浸潤臍動(dòng)脈和(或)臍靜脈；Ⅲ期：中性粒細(xì)胞、細(xì)胞碎片和(或)鈣化灶以臍血管為中心呈同心圓狀排列，發(fā)生壞死性臍帶炎[26]。

2.1.4 羊水或絨毛膜羊膜病原體培養(yǎng) 目前普遍認(rèn)為，羊水培養(yǎng)也是診斷IAI的可靠依據(jù)，但羊水標(biāo)本需經(jīng)羊膜腔穿刺術(shù)采集才能避免污染，而羊膜腔穿刺術(shù)對(duì)胎兒有一定的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致送檢率較低。此外，胎盤娩出送檢后，絨毛膜羊膜培養(yǎng)出致病菌也有一定的診斷價(jià)值，但其陽性率較低，即使胎盤病檢提示絨毛膜羊膜炎也難以培養(yǎng)出致病菌[27]，且胎盤娩出經(jīng)過產(chǎn)道時(shí)可能被陰道菌群污染而出現(xiàn)假陽性。

2.1.5 炎性標(biāo)志物檢測(cè) 羊水及血清的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)及IL-6均是早期檢測(cè)IAI的敏感指標(biāo)。Samejima等[28]研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎者，尤其是合并臍帶炎時(shí)，母親及其新生兒CRP值明顯升高。王月英等[29]以產(chǎn)婦血清CRP水平≥34.81 mg /L為截點(diǎn)，診斷絨毛膜羊膜炎的靈敏度和特異度分別為89.3%、53.16%；以產(chǎn)婦血清IL-6水平≥45.82 ng /L為截點(diǎn)，診斷絨毛膜羊膜炎的靈敏度和特異度分別為81.37%、56.83%，且CRP、IL-6 水平常與絨毛膜羊膜炎的病情程度呈正相關(guān)。馮冠男等[30]通過檢測(cè)血清及羊水中的PCT和IL-6發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎組的PCT和IL-6表達(dá)均明顯高于非絨毛膜羊膜炎組。此外，細(xì)胞因子IL-8、IL-1α、IL-1β、MMP-8、TNF-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1β(macrophage inflammatory protein-1β, MIP-1β)等[16, 31]及羊水蛋白生化標(biāo)記物鈣粒蛋白A(calgranulins A, S100A8)、鈣粒蛋白C(calgranulins C, S100A12)、人中性粒細(xì)胞防御素-1(human neutrophil defensins-1, HNP-1)、HNP-2[32]均有助于早期診斷IAI。

2.2治療

近年來較多學(xué)者認(rèn)為，及時(shí)使用抗生素，孕齡<34周，且1周內(nèi)可能分娩者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，適時(shí)終止妊娠，可有效降低新生兒感染率，減少新生兒并發(fā)癥及降低死亡率。Fishman 等[33]研究顯示，IAI母親產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)使用抗生素可減少產(chǎn)褥感染，降低新生兒敗血癥發(fā)生率及死亡率。IAI的病原學(xué)檢查主要依靠羊水培養(yǎng)和絨毛膜羊膜培養(yǎng)，但因羊膜腔穿刺留取標(biāo)本對(duì)胎兒有一定風(fēng)險(xiǎn)，使其送檢率低，且培養(yǎng)時(shí)間一般需3-5天及以上，不利于早期診斷IAI并指導(dǎo)臨床用藥。因此，IAI母親早期治療主要為經(jīng)驗(yàn)性用藥。既往靜脈應(yīng)用氨芐青霉素和慶大霉素曾是較為典型的治療方案，對(duì)于剖宮產(chǎn)者，可聯(lián)合應(yīng)用克林霉素或甲硝唑抗厭氧菌感染，而隨著病原體種類的進(jìn)一步明確，目前含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素或廣譜的頭孢類抗生素靜脈應(yīng)用較為廣泛，但其通過口服則可能無效[7, 33]。近年來通過病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，脲原體是IAI最常見的病原體之一[10]，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素)是針對(duì)該類病原體較好的選擇。但這些抗生素對(duì)新生兒預(yù)后的臨床療效比較尚不足。也有研究顯示，母親產(chǎn)前使用阿莫西林克拉維酸鉀可增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)，自發(fā)性早產(chǎn)的母親產(chǎn)前使用阿莫西林克拉維酸鉀或紅霉素可增加早產(chǎn)兒腦性癱瘓的風(fēng)險(xiǎn)[7]。Smith 等[34]通過回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，雖目前推薦B族鏈球菌攜帶者產(chǎn)前使用抗生素預(yù)防B族鏈球菌相關(guān)性新生兒敗血癥，但抗生素種類的選擇對(duì)早產(chǎn)兒發(fā)生敗血癥的比率無影響。Arboleya 等[35]通過質(zhì)譜分析檢測(cè)微生物區(qū)16S rRNA基因序列發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期使用抗生素將影響早產(chǎn)兒正常微生物菌群的建立，為此可能影響早產(chǎn)兒今后的健康。因此，目前IAI母親產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)使用抗生素對(duì)新生兒預(yù)后的臨床療效評(píng)價(jià)尚不十分清楚，其對(duì)新生兒近遠(yuǎn)期預(yù)后的具體影響仍需進(jìn)一步探究。

3 小結(jié)

IAI的病原體種類繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病原體可通過各個(gè)途徑感染胎兒，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎、臍帶炎及胎兒炎癥反應(yīng)綜合征，最終誘發(fā)早產(chǎn)及多種新生兒疾病的發(fā)生，甚至流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)。這不僅嚴(yán)重?fù)p害了新生兒的身心健康，影響其生存質(zhì)量，而且也給家庭和社會(huì)帶來了很大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。那么，早期識(shí)別IAI，實(shí)施有效的干預(yù)措施，對(duì)降低新生兒死亡率及改善預(yù)后將有著重要的意義。近年來含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素、廣譜的頭孢類抗生素及阿奇霉素雖應(yīng)用越來越多，但其對(duì)新生兒預(yù)后的臨床療效評(píng)價(jià)尚不十分清楚，對(duì)新生兒近遠(yuǎn)期預(yù)后的具體影響還有待進(jìn)一步研究。

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