劉貝貝，趙 敏

microRNA對自然殺傷細胞發(fā)育及功能調(diào)控的研究進展

劉貝貝，趙 敏

自然殺傷（natural killer, NK）細胞作為重要的固有免疫細胞，在抗病毒和抗腫瘤機制中發(fā)揮重要作用。NK細胞的發(fā)育和激活受多種細胞因子和表面受體的調(diào)控。目前對NK細胞發(fā)育、成熟及功能的研究從轉(zhuǎn)錄水平逐漸進展到轉(zhuǎn)錄后水平。微小RNA（microRNA, miRNA）作為一種非編碼小RNA在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制中發(fā)揮作用。近些年研究表明，miRNA可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控NK細胞發(fā)育、成熟及功能，并在不同疾病中發(fā)揮不同的調(diào)控作用。本文對目前miRNA在NK細胞發(fā)育過程及功能調(diào)控中的作用進行綜述。

殺傷細胞，天然；微小RNA；基因

自然殺傷（natural killer, NK）細胞作為固有免疫的重要細胞之一，在機體抵抗外來病原體及抗腫瘤機制中占重要地位。NK細胞的發(fā)育最早在胚胎肝臟進行，出生后發(fā)育轉(zhuǎn)移到骨髓，后在外周淋巴器官分化成熟。成熟的NK細胞在激活狀態(tài)下可以通過分泌IFN-γ、釋放顆粒酶、穿孔素等殺傷靶細胞，或者通過細胞表面的FASL、TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等分子促使靶細胞的凋亡[1]。目前對于NK細胞發(fā)育、成熟及功能調(diào)節(jié)的研究大多集中在轉(zhuǎn)錄水平[2]，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后水平在調(diào)節(jié)NK細胞應(yīng)答方面同樣發(fā)揮著重要作用。

微小RNA（microRNA, miRNA） 是轉(zhuǎn)錄后水平的細胞調(diào)控因子，是一種含有22個核（苷）酸序列的非編碼小RNA。成熟的miRNA可以和與之互補的信使RNA（messenger RNA, mRNA）結(jié)合，抑制該mRNA轉(zhuǎn)錄或直接使其降解[3-4]。研究顯示，miRNA發(fā)育不成熟會引起NK細胞的生存和功能的下降[5]，由此可見，miRNA在NK細胞發(fā)育、成熟以及功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。本文對目前研究較明確的與NK細胞發(fā)育、成熟及功能相關(guān)的miRNA進行綜述。

1 miRNA對NK細胞發(fā)育成熟的影響

NK細胞的發(fā)育及成熟受多種因素的影響，如環(huán)境、細胞間相互作用及細胞因子，現(xiàn)有研究證實，miRNA同樣可以調(diào)控NK細胞的發(fā)育與成熟。目前有如下miRNA調(diào)控NK細胞發(fā)育成熟的機制較為明確。

1.1 miR-181 miR-181調(diào)控NK細胞從CD34+造血祖細胞向成熟細胞的分化發(fā)育。研究證實nemo樣激酶（nemo-like kinase, NLK）的mRNA是miR-181靶基因，NLK可以通過抑制Notch信號途徑阻礙NK細胞的發(fā)育，而miR-181可以抑制NLK水平，從而正向調(diào)控NK細胞發(fā)育[6]。

1.2 miR-150 動物實驗證實，miR-150通過抑制靶分子轉(zhuǎn)錄因子c-Myb，促進NK細胞發(fā)育。miR-150基因缺失的小鼠NK細胞出現(xiàn)發(fā)育障礙，不能成為成熟的NK細胞；相反，miR-150過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠則可促進NK細胞的發(fā)育，表現(xiàn)出更加成熟的表型[7]。

1.3 miR-15/16 miR-15/16家族在NK細胞中表達較高，并且在細胞分化發(fā)育中發(fā)揮重要作用。miR-15/16基因敲除小鼠中，出現(xiàn)大量不成熟NK細胞，同時在不成熟細胞中c-Myb表達增多。若將miR-15/16基因敲除小鼠的c-Myb基因同時敲除，則可促進NK細胞的成熟?？梢?，miR-15/16通過抑制c-Myb來促進NK細胞的成熟[8]。

1.4 miR-583 與未成熟NK細胞相比，miR-583是成熟NK細胞中表達差異最大的miRNA之一，miR-583過表達可以抑制NK細胞的分化。若將IL-2Rγ 3′-UTR點突變，則miR-583的抑制功能消失?？梢妋iR-583通過作用于IL-2Rγ 3′-UTR作為負調(diào)控因子抑制NK細胞的分化[9]。

2 miRNA對NK細胞分泌IFN-γ功能的影響

NK細胞是分泌IFN-γ的主要細胞之一。IFN-γ的分泌涉及多條細胞內(nèi)信號途徑[10]。如前所述，NK細胞表面的抑制性受體激活，可抑制NK細胞的活化，同時IFN-γ的分泌也會受到抑制。抑制性受體胞內(nèi)免疫抑制基序通過Src同源區(qū)2蛋白、SHP-1、SHP-2抑制細胞內(nèi)鈣流信號同時抑制細胞內(nèi)一系列因子的磷酸化水平，使IFN-γ的分泌受到抑制。而若NK細胞表面激活性受體與配體結(jié)合，通過細胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序活化下游蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases, PTKs），通過信號級聯(lián)放大作用，最終可引起IFN-γ的分泌。此外IL-12、IL-18等都可刺激NK細胞分泌IFN-γ。下面具體闡述參與IFN-γ調(diào)控的重要miRNA。

2.1 miR-362-5p miR-362-5p是一種新發(fā)現(xiàn)的、正向調(diào)控NK細胞功能的miRNA。它高表達于外周血NK細胞，其靶基因為腫瘤抑制因子CYLD。CYLD是一種去泛素化酶，可抑制NK-κB信號通路，當(dāng)miR-362-5p過表達時，可使NK細胞分泌IFN-γ、穿孔素和顆粒酶的能力增強[11]。

2.2 miR-155 miR-155對NK分泌IFN-γ起到正調(diào)控作用，在T細胞、B細胞、樹突狀細胞（dentritic cell, DC）以及巨噬細胞中發(fā)揮重要功能。在NK細胞中，miR-155于靜息期適量表達，而在IL-12與IL-18共刺激活化后明顯上升，表達量于刺激后24 h達到峰值。它不與IFN-γ的mRNA 3′端UTR直接作用，而是通過抑制SHIP-1途徑，提高IFN-γ分泌量[12-13]。

2.3 miR-181a/b 如前所述，miR-181可以通過Notch途徑促進NK細胞發(fā)育。研究人員還發(fā)現(xiàn)，miR-181a/b間接參與了IFN-γ的調(diào)控，當(dāng)細胞過表達miR-181a/b時，IFN-γ的表達量出現(xiàn)上升。具體機制尚未闡明[6]。

2.4 miR-29 處于靜息期的NK細胞適量表達miR-29，其調(diào)控IFN-γ的機制存在爭議。Ma等[14]證實，miR-29可以直接調(diào)控NK細胞與T細胞中IFN-γ的表達，他們通過小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)miR-29直接作用于IFN-γ的mRNA，從而抑制IFN-γ蛋白產(chǎn)物產(chǎn)生，而在應(yīng)用拮抗物與miR-29競爭結(jié)合mRNA后，血清中IFN-γ的含量明顯增高。Steiner等[15]證實miR-29可直接調(diào)控CD4+T細胞中T-bet和Eomes兩個與IFN-γ mRNA相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，間接抑制IFN-γ產(chǎn)物，但是不能直接調(diào)控IFN-γ mRNA。

2.5 miR-15/16 miR-15/16家族包括miR-15a、miR-15b和 miR-16，在小鼠細胞中直接作用于IFN-γ3′端UTR，miRNA的成熟需要Dicer酶的參與，在Dicer酶缺陷小鼠體內(nèi)IFN-γ的分泌量明顯上升，而miR-15/16表達下降被證明與IFN-γ的分泌直接相關(guān)，通過對IFN-γ 3′UTR點突變，miR-15/16對IFN-γ抑制作用消失[8]。

3 miRNA調(diào)控顆粒酶和穿孔素的分泌

NK細胞識別靶細胞后，通過分泌顆粒酶和穿孔素對靶細胞進行殺傷。小鼠NK細胞在靜息期已經(jīng)出現(xiàn)顆粒酶和穿孔素mRNA的轉(zhuǎn)錄，但激活的NK細胞相比于靜息期其mRNA轉(zhuǎn)錄卻只出現(xiàn)輕微上調(diào)。然而，激活后的NK細胞表達顆粒酶和穿孔素的量，及其細胞毒性作用卻明顯增強[16]。因此，推測轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控在顆粒酶和穿孔素的表達量及其功能方面發(fā)揮了重要作用，miRNA作為轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的重要分子之一，對顆粒酶、穿孔素的調(diào)節(jié)得到證實。

3.1 miR-150 利用miR-150基因敲除小鼠體內(nèi)NK細胞和人初始NK細胞證實，miR-150與Prf1 mRNA 3′ UTR相結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平直接負向調(diào)控Prf1的表達。靜息期NK細胞內(nèi)miR-150表達較激活的NK細胞表達高，導(dǎo)致靜息期Prf1分泌受到抑制。野生型小鼠NK細胞在IL-15刺激激活后miR-150表達下調(diào)，引起Prf1表達的升高，NK細胞殺傷功能增強，若將缺乏miR-150的NK細胞回輸入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，能明顯抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長[17]。

3.2 miR-378與miR-30e miR-378與miR-30e參與GzmB與Prf1的負調(diào)控，NK-92細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)染miRNA抑制劑抑制miR-378或miR-30e，都可引起細胞毒性增強、殺傷腫瘤能力增強[18]。

3.3 miR-223 NK細胞被IL-15激活后，miR-223為下調(diào)最顯著者，它參與了GzmB的負向調(diào)節(jié)且可以直接作用于小鼠GzmB 3′ UTR，然而在miR-233基因敲除小鼠NK細胞中，顆粒酶的分泌量、NK細胞毒性作用卻與正常野生型小鼠無異，提示miR-233不是單獨發(fā)揮作用，可能還存在其他因子或miRNA參與了此過程[19-20]。

3.4 miR-27a-5p 可直接作用于GzmB 和Prf1的mRNA 3′端UTR，當(dāng)其過表達時，GzmB和Prf1蛋白表達量下降，但NK細胞被IL-15激活后miR-27a-5p表達上調(diào)，推測可能與防止NK細胞過度激活有關(guān)[21]。

3.5 miR-23a 全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）可抑制人體內(nèi)NK細胞的殺傷功能。據(jù)研究證實，NK細胞激活后miR-23a下調(diào)，而miR-23a是下游靶基因組織蛋白酶C（cathepsin C, CTSC）的負調(diào)控因子，CTSC在細胞被激活后上調(diào)同時促進顆粒酶的分泌，而ATRA則可以誘導(dǎo)miR-23a上調(diào)，從而抑制CTSC表達，導(dǎo)致了NK細胞殺傷功能受損[22]。

4 不同疾病患者體內(nèi)miRNA對NK細胞功能的調(diào)控

相較于健康人，很多疾病都會引起NK細胞功能的下降，如肝炎、腫瘤等[23]，從而導(dǎo)致患者免疫力下降，引起疾病的進展、惡化。近些年研究表明，疾病過程中NK細胞功能的下降與miRNA水平改變相關(guān)。

4.1 HCV感染 在HCV感染者的NK細胞中發(fā)現(xiàn)miR-155表達明顯下降，同時NK細胞分泌IFN-γ功能下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-155可通過抑制Tim-3/T-bet從而上調(diào)NK細胞IFN-γ的分泌，因而在患者體內(nèi)miR-155表達明顯下降，Tim-3/T-bet增加，導(dǎo)致IFN-γ分泌明顯減少[24]。同樣在HCV感染中，miR-182調(diào)節(jié)NK細胞的功能機制尚無定論。一方面，HCV感染者NK細胞的miR-182相較于正常人上調(diào)，同時引起作為miR-182靶基因的NKG2D表達下降，抑制了NK細胞表面殺傷性受體的表達；但另一方面，體外miR-182過表達的HCV感染者NK細胞與HCV轉(zhuǎn)染的Huh7共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)NK細胞可以抑制病毒的復(fù)制，提示NK細胞功能的增強。所以HCV感染中miR-182影響NK細胞功能的具體機制還須進一步研究[25]。

4.2 小鼠巨細胞病毒（mouse cytomegalovirus, MCMV）感染 與HCV感染相反，在MCMV感染模型中，小鼠感染MCMV后miR-155表達于第2 d顯著上調(diào)，體外刺激實驗證明，感染后NK細胞需要在促炎因子IL-12及IL-18的共刺激條件下，通過信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activations of transcription, STAT）4途徑上調(diào)miR-155表達[26]。由此可以看出，相同miRNA在細胞內(nèi)的調(diào)控機制不完全一致，同時不同病毒感染對NK細胞miRNA的影響存在差異，而其具體機制仍須進一步討論。

4.3 HBV感染 相較于健康人，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）感染者和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）患者NK細胞殺傷功能降低，而患者NK細胞中的miR-146a明顯升高[27]。miR-146a可通過作用于STAT1，這一與NK殺傷功能相關(guān)的重要的細胞信號通路蛋白，調(diào)控NK細胞的殺傷功能，過表達miR-146a的NK細胞STAT1表達下降。而相反，抑制了miR-146a后，STAT1表達上升。這一結(jié)果證明了CHB、HCC患者miR-146a升高而引起的STAT1表達下降，進而影響NK細胞的細胞毒性作用。這項結(jié)果提示了CHB、HCC患者NK細胞功能失調(diào)的新機制，同時能否通過抑制NK細胞miR-146a的表達治療CHB和HCC也為臨床藥物的研發(fā)提供了新思路。

4.4 腫瘤 在腫瘤微環(huán)境中TGF-β的表達十分豐富，并且因此引起了廣泛的免疫抑制作用，其中包括NK細胞功能的受損。Donatelli等[28]證實miR-183在TGF-β抑制NK細胞腫瘤殺傷功能中發(fā)揮了一定的作用。TGF-β可以降低DAP-12表達，DAP-12是NK細胞表面重要的激活性受體的組成部分，DAP-12的缺失影響下游激活性信號的傳導(dǎo)。而TGF-β可誘導(dǎo)miR-183的上調(diào)，miR-183直接作用于DAP-12 3′ UTR抑制DAP-12的翻譯，從而使NK細胞抗腫瘤殺傷功能受損。有臨床證據(jù)表明，血清中miR-183可以作為生物標志物預(yù)測腎細胞癌對NK細胞殺傷的敏感性，即血清中miR-183濃度越高，NK細胞對癌細胞的殺傷敏感性越差[29]。此外miR-183也為腫瘤的治療提供新的靶標，或許可以通過藥物阻斷NK細胞中miR-183的表達，增強其對腫瘤細胞的殺傷功能。

NK細胞中miR-30c-1(*)可以直接作用于抑制性轉(zhuǎn)錄因子HMBOX1，上調(diào)膜TNF-α的表達。miR-30c-1(*)過表達的NK細胞與體外肝癌細胞系SMMC-7721和HepG2共培養(yǎng)可以發(fā)現(xiàn)，NK細胞跨膜TNF-α表達上調(diào)，同時細胞抗腫瘤殺傷功能增強[30]。

5 小結(jié)與展望

隨著對miRNA研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，miRNA對NK細胞的發(fā)育、成熟和功能發(fā)揮的調(diào)控具有重要意義[31]。同時，在患者體內(nèi)受病毒感染和腫瘤微環(huán)境等的影響，miRNA的表達出現(xiàn)變化，因此影響了NK細胞在抗病毒和抗腫瘤作用中的發(fā)揮，但這也為臨床藥物研究提供了新的靶點，為疾病的診斷和治療提供了新的思路。

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（2017-01-02收稿 2017-02-10修回）

（本文編輯 胡 玫）

Research progress of roles of microRNA in development and function of natural killer cells

LIU Bei-bei, ZHAO Min*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases, 302 Military Hospital of China Peking University Teaching Hospital,100039, China
*Corresponding author, E-mail: drzhaomin@sina.com

Natural killer (NK) cells, an important component of innate immune system, play a significant role in anti-viruses and anti-tumor cells in human body. The development and activation of NK cells are regulated by many cytokines and surface receptors. At present, the research on the development, maturation and function of NK cells has progressed from the level of transcription to the post transcriptional level. Being a non-coded mini RNA, microRNA (miRNA) plays a role in the post transcription regulatory mechanism. Recent studies have indicated that miRNA can regulate the development, maturation and function of NK cells in the post transcriptional level, and play different roles in different diseases. Here, this article summarizes the mechanism of regulation of miRNA related to the development and function of NK cells.

killer cells, natural; microRNA; genes

R-332；R373.21

A

1007-8134(2017)01-0061-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.018

國家自然科學(xué)基金面上項目（81470097）

100039，北京大學(xué)解放軍第三〇二醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院感染性疾病研究診療與研究中心（劉貝貝、趙敏）

趙敏，E-mail: drzhaomin@sina.com