蔣海濤，何沂洋，劉 霞 綜述，王 紅 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 563003)

Notch信號通路及miRNA在結(jié)直腸癌中的研究進展*

蔣海濤，何沂洋，劉 霞 綜述，王 紅△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 563003)

結(jié)直腸腫瘤；Notch信號通路；miRNA；研究進展

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，隨著生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在我國及世界范圍內(nèi)其發(fā)病率高居惡性腫瘤的第3位[1]。其早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，而侵襲和轉(zhuǎn)移又使中晚期結(jié)直腸癌的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的5年存活率低于20%[2]。結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是涉及多個基因、多個步驟的復(fù)雜過程，但其具體機制尚不明確，因此探索結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的分子機制，確立防治靶點，尋求新的干預(yù)策略以提高對結(jié)直腸癌的防治是目前的研究熱點。大量研究表明，Notch信號通路、Wnt/β-連環(huán)素信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad、核因子-κB(NF-κB)、RAS/MARK等信號通路及微小RNA(miRNA)、腫瘤干細(xì)胞等在CRC的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。本文就Notch信號通路及miRNA在結(jié)直腸癌中的研究進展做一綜述。

1 Notch信號通路與CRC

1.1Notch信號通路概述 Notch基因是由Morgan等在1919年從突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)的，是一個相對分子質(zhì)量約為30×103的單次跨膜受體蛋白家族。Notch信號通路廣泛存在于脊椎和無脊椎動物中，在遺傳進化的過程中高度保守，在細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡等生物學(xué)行為中起著至關(guān)重要的作用，被稱為“細(xì)胞命運決定者”。Notch信號通路與機體多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)，當(dāng)Notch信號表達異常,細(xì)胞增殖能力增強,可進一步導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。近年來，大量研究表明Notch基因在CRC組織中表達異常，證明Notch信號通路與CRC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在脊椎動物中Notch信號通路主要由Notch受體、Notch配體及轉(zhuǎn)錄因子CSL組成，4種Notch受體分別為Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，成熟的受體由胞外域(NEC)、跨膜區(qū)(NTM)和胞內(nèi)域(NIC)構(gòu)成；Notch配體又稱為DSL蛋白，5種Notch配體分別為DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1、Jagged2。CSL是一種DNA結(jié)合蛋白，是3種轉(zhuǎn)錄因子CBF-1、Suppressor of Hairless、Lag-1的縮寫，能識別并結(jié)合特定的DNA序列。

1.2Notch信號通路與腫瘤 當(dāng)Notch配體與Notch受體結(jié)合，經(jīng)過2次蛋白酶切后釋放Notch的活化片段NIC，NIC在細(xì)胞核中與CSL蛋白結(jié)合，組成轉(zhuǎn)錄活化復(fù)合體，從而發(fā)揮對靶基因的調(diào)控作用,最終影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等。Notch通路的靶基因有Hes家族、Herp/Hey家族、Hath1/Math1等。Notch的靶基因Hes1可抑制靜止母細(xì)胞的早衰或分化，在腫瘤組織中，高表達的Hes1使細(xì)胞逃避分化和不可逆的細(xì)胞周期停滯，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，阻斷Hes1的表達可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡。在CRC中，Hes1通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可以促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，并可作為患者預(yù)后不良的指標(biāo)[3]。Notch信號的靶基因Hath1在結(jié)直腸腫瘤及結(jié)腸癌細(xì)胞株中的表達明顯下調(diào)，且與細(xì)胞分化標(biāo)記物MUC2密切相關(guān)；Hath1可促進結(jié)直腸分泌細(xì)胞(杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等)的分化而發(fā)揮抑癌作用，而高表達Notch信號可抑制這一過程，通過靶向阻斷Notch-Hath1通路有望發(fā)揮Hath1的抑癌作用[4]。

由于 Notch 信號通路的“共享性”及其配體、受體、靶基因的多源性，其調(diào)控機制相當(dāng)復(fù)雜。在不同部位的腫瘤及在同一腫瘤的不同發(fā)展階段，Notch信號的表達不盡相同，既可表現(xiàn)為致癌作用，亦可表現(xiàn)為抑癌作用。DLL-1在肝癌組織中的表達較正常組織明顯升高，提示DLL-1在肝癌中發(fā)揮致癌作用；而在宮頸癌中，Notch1早期階段表現(xiàn)為促癌作用，晚期則表現(xiàn)為抑癌作用。

1.3Notch信號通路與CRC 結(jié)直腸是一個反復(fù)更新的器官，結(jié)直腸干細(xì)胞存在于結(jié)腸隱窩基底部，需要在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境下調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等生物學(xué)行為，當(dāng)Notch信號異常表達，可使正常的微環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。近年來研究表明，Notch信號在維持腫瘤干細(xì)胞特性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，CRC的形成可能是Notch信號通路對腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控失調(diào)所致，但其具體機制尚不清楚。在CRC中，腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物L(fēng)GR5、CD133、CD44、MUSASHI-1、Hes1等表達與Notch信號表達明顯相關(guān)[5]。本課題組的研究也發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腺瘤、腺癌中隨著Notch3表達率和表達強度的逐漸升高，CD133、LGR5的表達亦逐漸增強，由此認(rèn)為Notch信號通路通過調(diào)節(jié)結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞的增殖、分化等在CRC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Notch信號通路對結(jié)直腸黏膜的更新和自穩(wěn)起重要作用，Notch1是Notch信號通路的主要受體，主要表達在結(jié)腸隱窩下端1/3的增殖區(qū)，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用。目前Notch信號通路的研究中Notch1的研究最多，大量研究表明Notch1可抑制結(jié)直腸黏膜杯細(xì)胞的終末分化，誘導(dǎo)未分化細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，在CRC中發(fā)揮致癌作用。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)Notch1的過表達可明顯促進結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、集落形成和腫塊生成，并抑制細(xì)胞自發(fā)凋亡。在CRC中，Notch1的表達較正常結(jié)腸組織、結(jié)腸腺瘤明顯升高。Huang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，Notch1在結(jié)直腸腺瘤和腺癌中的表達率分別為14.7%和58.0%，表明Notch1在CRC中發(fā)揮癌基因的作用；進一步研究發(fā)現(xiàn)Notch1與CRC的轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性[7]。而Notch2表達水平高的CRC患者預(yù)后明顯好于Notch2表達水平低的患者，提示Notch2在CRC中可能發(fā)揮抑癌基因的作用[8]。Jagged1、Notch1的表達率和表達強度明顯高于癌旁組織和正常組織，且二者蛋白表達呈正相關(guān)；沉默Jagged1可減弱結(jié)腸癌細(xì)胞株體外遷移和侵襲能力；敲除Jagged1的結(jié)腸癌細(xì)胞生長速度顯著低于對照組，并伴隨著細(xì)胞增殖標(biāo)志物PCNA、Ki-67、c-Myc及轉(zhuǎn)移標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的下調(diào)。

1.4Notch信號通路與CRC的靶向治療 目前，研究Notch信號通路治療腫瘤的靶點主要有3個：(1)抑制NICD的釋放；(2)阻斷Notch受體與Notch配體的結(jié)合；(3)作用于共激活復(fù)合物，減少靶基因的轉(zhuǎn)錄活化。γ-分泌酶抑制劑是Notch活化過程中所必需的一種水解酶，DAPT作為一種γ-分泌酶抑制劑，可抑制Notch受體有效的胞內(nèi)段NICD釋放進入細(xì)胞核，從而阻斷Notch信號通路。本課題組的研究發(fā)現(xiàn)，使用Notch信號通路阻斷劑DAPT作用于結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞株后，結(jié)腸癌細(xì)胞體外增殖的能力明顯受到抑制[9]。胡敏等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)，使用γ-分泌酶抑制劑對耐藥細(xì)胞株SW480/L-OHP的增殖具有抑制作用，可提高化療的敏感性，而聯(lián)合L-OHP使用后抑制作用更加明顯。

1.5Notch信號通路與其他信號通路在CRC中的串話 Notch信號通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中并不是孤立的，與其他多條信號通路間存在廣泛關(guān)聯(lián)和串話，比如Hedgehog通路可調(diào)控Jagged2的表達，而Wnt/β-catenin則可調(diào)控Jagged1的表達。Hes-1既可被Notch信號通路激活，又可被Hedgehog通路激活。在CRC中亦是如此，如β-catenin/Tcf可上調(diào)Jagged1的表達從而激活Notch信號通路；Ungerback等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路可能受Wnt通路的調(diào)控，而Notch2可作為Wnt信號通路的靶基因。Notch1和NF-κB都是導(dǎo)致CRC發(fā)生的獨立因素，二者之間的互相調(diào)控及協(xié)同作用可能是影響疾病預(yù)后和治療的決定性因素。TGF-β/Smad信號通路可通過激活Notch、Hedgehog、Wnt、Ras通路而促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[12]。綜上所述，Notch信號通路與其他眾多信號通路之間存在著緊密聯(lián)系，若改變其中之一的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)情況，可能會對其他通路造成潛在的影響。

2 miRNA與結(jié)直腸癌

2.1miRNA概述 miRNA是一類長度為22 nt的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，廣泛存在于動植物中，是近年來國內(nèi)外研究熱點。miRNA通過與序列互補的靶基因mRNA結(jié)合而抑制mRNA的翻譯或使RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體降解mRNA，從而在轉(zhuǎn)錄水平負(fù)向調(diào)控靶基因的表達，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡等幾乎所有生物學(xué)行為中都發(fā)揮了重要作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的哺乳動物體內(nèi)至少存在1 000多種miRNA，miRNA僅占人類基因總量的2%，卻調(diào)控著超過基因組內(nèi)約1/3基因的表達[13]。因此，miRNAs的異常表達將可能導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。

2.2miRNA與腫瘤 研究發(fā)現(xiàn)miRNA廣泛參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過程，若干miRNA在各種腫瘤組織中的表達水平有不同程度的上調(diào)或下調(diào)。在腫瘤組織中，部分miRNA分子能夠影響正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能扮演著類似癌基因或抑癌基因的作用。2002年，Calin等[14]發(fā)現(xiàn)miR16和miR15 2個miRNA位于健康人染色體13q14上，而超過半數(shù)的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者常發(fā)生13q14染色體缺失，提示miRNA與腫瘤密切相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)的miRNAs約有50%位于染色體上與腫瘤相關(guān)的區(qū)域，與正常組織相比，腫瘤組織中的部分miRNA表達存在明顯差異。miRNA在腫瘤中發(fā)揮抑癌或致癌作用主要取決于特定靶基因的微環(huán)境及miRNA的表達水平。如miR-200在肝癌、胃癌、卵巢癌、腎透明細(xì)胞癌、腦膜瘤、鼻咽癌等大部分腫瘤中表達下調(diào)，而在一些腫瘤中則表達上調(diào)，如在胰腺癌、食管腺癌；提示miR-200在上述腫瘤組織中可能分別扮演抑癌基因或致癌基因的角色[15-16]。此外，miRNA與腫瘤的轉(zhuǎn)移亦密切相關(guān)，主要機制包括調(diào)控腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)控癌基因或抑癌基因表達、調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境及對腫瘤血管生成的調(diào)控等。目前研究發(fā)現(xiàn)的與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNA至少有40種，如miR-100通過靶向作用于ZBTB7A可抑制胃癌的轉(zhuǎn)移，miR-503通過靶向作用于PRMT1可抑制肝癌的轉(zhuǎn)移[17]。

2.3miRNA與CRC miRNA與CRC關(guān)系密切，與正常結(jié)直腸組織相比，多種miRNA在CRC中的表達存在明顯差異。Slattery 等[18]通過分析1 893例結(jié)直腸癌、290例結(jié)直腸腺瘤與正常結(jié)直腸黏膜組織中miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)有近600種miRNA在結(jié)直腸組織中表達，其中86.5%的miRNA表達存在顯著差異，而這其中又有大約一半miRNA的表達從正常黏膜-腺瘤-癌存在遞進關(guān)系。研究表明有18個miRNAs(miR-378a-3p、-155-5p、-193b-3p、-96-5p、-17-5p、-27a-3p、-133b、-203a、-205-5p、-34c-5p等)在CRC中表達下調(diào)[19]。Taniguchi等[20]的研究發(fā)現(xiàn)miR-124在正常結(jié)直腸組織、結(jié)直腸腺瘤、腺癌中的表達逐級下調(diào)，其通過作用于PTB1/PKM1/PKM2軸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，可能扮演腫瘤抑制劑和能量代謝調(diào)節(jié)器的作用。miR-26a 和miR-584通過抑制hnRNP A1-CDK6 mRNA的表達可促進CRC細(xì)胞凋亡。此外，某些miRNAs與腫瘤的分級、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，如在CRC中表達下調(diào)的miR-518a-3p與腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)[21]；而 miR-16除與腫瘤的分化、TNM分期及腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)外，還與患者的預(yù)后密切相關(guān)，低表達miR-16的CRC患者5年生存率(31.2%)明顯低于高表達miR-16的患者(58.3%)。miRNA不僅存在于組織中，還可穩(wěn)定的存在于血漿、糞便及尿液中。研究者運用RT-qPCR方法檢測了353例血漿標(biāo)本中的miRNA含量(包括111例結(jié)直腸腺癌、59例腺瘤、24例息肉、29例炎癥性腸病以及130例健康對照者)，發(fā)現(xiàn)miR-24、miR-320a和miR-423-5p在CRC中表達明顯下調(diào)，其在早期CRC患者血漿中的敏感性分別為77.78%、90.74%和88.89%[22],由此認(rèn)為miR-24、miR-320a和miR-423-5p可作為CRC早期診斷的潛在檢測指標(biāo)，并優(yōu)于現(xiàn)有的腫瘤標(biāo)記物，諸如CEA、CA19-9等。

2.4miRNA與CRC的治療 CRC的綜合治療中，化療一直占據(jù)著重要地位，進展期CRC化療失敗的主要原因之一是對腫瘤化療藥物產(chǎn)生耐藥性。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平對基因的蛋白表達進行調(diào)控，不僅影響了疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，還可以作為某些藥物的靶標(biāo)或協(xié)同劑，幫助藥物發(fā)揮更好的療效。miR-218通過抑制BIRC5和胸苷酸合酶的表達而增強5-FU的化療效果并促進細(xì)胞凋亡，高表達的miR-218在5-FU的治療上具有積極的預(yù)后作用[23]。而Amankwatia等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，在miR-224被敲除的結(jié)腸癌細(xì)胞株中5-FU的化療效果明顯增強，其機制可能是miR-224促進腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換。miRNA還能影響腫瘤細(xì)胞中ATP依耐性級聯(lián)外排泵蛋白(ABC)家族的表達和活性，如miR-451可下調(diào)ABCB1的表達而恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對伊立替康的敏感性[25]。Yang等[26]發(fā)現(xiàn)，對阿霉素耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-522表達明顯下調(diào)，過表達的miR-522可能通過下調(diào)ABCB5蛋白的表達水平，而影響結(jié)腸癌細(xì)胞對阿霉素化療的敏感性。此外miR-200c可通過負(fù)向調(diào)控JNK信號通路(下調(diào)JNK下游基因p-JNK、p-c-Jun,、P-gp、MMP-2/-9的表達)，而增加結(jié)腸癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，促進腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其遷移和侵襲[27]。因此，miRNA可作為抗癌藥物的輔助劑來改善腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。

3 Notch信號通路聯(lián)合miRNA在CRC中的作用

Notch信號通路作為CRC的經(jīng)典信號通路一直是國內(nèi)外研究的熱點，越來越多的研究表明miRNA對Notch信號通路的調(diào)控作用在腫瘤中發(fā)揮著重要作用。在絨毛膜癌中，miR-34a可通過下調(diào)Notch信號通路中Notch1、Jagged1的表達而抑制細(xì)胞的增殖和侵襲能力[28]。近年來較多研究認(rèn)為miR-139-5p是潛在的抑癌基因，在CRC組織和耐5-FU的結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-139-5p表達下調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-139-5p可靶向作用于Notch1及其下游的2個腫瘤耐藥相關(guān)基因MRP-1、BCL-2并抑制其表達，沉默Notch1的表達可增強腫瘤細(xì)胞對5-FU的化療效果，而上調(diào)Notch1的表達則可解除miR-139-5p調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性的作用[29]。Wang等[30]的研究表明，miR-206可能通過靶向作用于Notch3而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和遷移并促進其凋亡。

4 展 望

近年來Notch信號通路一直是CRC研究的熱點，大量文獻資料表明Notch信號通路在CRC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用；同時隨著miRNA研究的不斷深入，學(xué)者們篩選出了越來越多與CRC相關(guān)的miRNA分子。但目前國內(nèi)外關(guān)于miRNA-Notch軸在CRC及其他不同部位腫瘤中的研究仍然較少，目前研究已表明Notch信號通路可在多個層面受到干擾，如抑制Notch受體與配體的結(jié)合，干擾Notch胞內(nèi)段與CSL蛋白結(jié)合等，但目前的研究都缺乏突破性的進展。由此學(xué)者們大膽認(rèn)為，是否可在Notch信號通路的上游對Notch mRNA進行調(diào)控，篩選出可靶向作用于Notch信號通路的miRNA，以miRNA-Notch信號通路軸為中心進行深入研究尋求突破，且目前的研究也取得了初步成效，筆者有理由相信miRNA-Notch軸在CRC的早期診斷和靶向治療上將很有前景。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.27.043

R735.3

A

1671-8348(2017)27-3875-03

2016-11-16

2017-04-03)

貴州省科技計劃課題(黔科合SY字[2013]3006號)；貴州省科學(xué)技術(shù)基金項目(黔科合J字[2010]2172號)。

蔣海濤(1989-),住院醫(yī)師，主要從事大腸癌的防治方面的研究?！?/p>

，E-mail:wanghong89zy@163.com。