朱曉娟 楊安強(qiáng) 趙華 程靜

乳腺乳頭狀癌臨床少見(jiàn)，在乳腺癌中的比例<2%[1]，好發(fā)于絕經(jīng)后老年女性，由于乳腺乳頭狀腫瘤良惡性形態(tài)學(xué)復(fù)雜，一直是乳腺病理診斷難點(diǎn)。2012年第4版WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將乳腺乳頭狀病變分為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papilloma，IP)、IP伴非典型導(dǎo)管增生(ADH)、IP伴原位癌(DCIS)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌(intraductal papillary carcinoma，IPC)、包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)、實(shí)性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma in situ，SPC)及浸潤(rùn)性乳頭狀癌(invasive papillary carcinoma，InPC)[2]。其中臨床以良性的IP為多發(fā)，惡性又以IPC多見(jiàn)，其他類型少見(jiàn)。作者收集到1例SPC、7例EPC、2例InPC，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其臨床病理學(xué)特征進(jìn)行討論。

資料與方法

1.臨床資料:2015年1月—2016年12月江蘇省無(wú)錫市婦幼保健院病理科診斷的乳腺乳頭狀癌患者10例為研究病例。病例包括1例SPC、7例EPC、2例InPC，均為中老年女性，年齡49～67歲，平均年齡為(61±5.8)歲，均以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，2例伴乳頭溢液。

2.標(biāo)本處理：將10例患者經(jīng)手術(shù)切除或活檢取得的病理組織，常規(guī)用4%甲醛固定，石蠟包埋，4μm切片，蘇木素-伊紅(HE)染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法?？贵wSMA、calponin、p63、CK5/6、CK(H)、ER、PR、HER2和Ki-67等試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

3.結(jié)果判讀：所有組織學(xué)診斷均由2位以上病理醫(yī)生完成，其中至少1名具有高級(jí)職稱。ER、PR免疫組化結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)為≥1%的細(xì)胞核染色即為EP、PR(+) ；按照著色程度分為弱(+) 、中等(++)及強(qiáng)(+++)，按照著色比例注明百分比。 HER2免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)參照乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)[3]，分為0、1+、2+和3+。

結(jié)果

SPC 1例，女性，59歲，發(fā)現(xiàn)左乳腫塊2月，伴溢液就診。巨檢為一境界清楚的囊腔，直徑1cm，內(nèi)含灰紅色乳頭樣物。鏡檢腫瘤呈結(jié)節(jié)狀膨脹性生長(zhǎng)，囊實(shí)性，實(shí)性區(qū)有細(xì)小的纖維血管軸心，低倍鏡下不容易辨別，高倍可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心呈實(shí)性排列(圖1中的①)。腫瘤細(xì)胞呈多角形，形態(tài)均一，有粘附性，胞漿中等，部分區(qū)見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外粘液，并見(jiàn)粘液湖形成(圖1中的②)。免疫組化結(jié)果ER 90%強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，PR 5%中等陽(yáng)性(++)，HER2(-)，Ki-67指數(shù)15%，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn(+)(圖1中的③)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮SMA、calponin、p63結(jié)節(jié)內(nèi)(-)，結(jié)節(jié)周圍散在(+)。此例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移(0/5)。

EPC 7例，女性，年齡49～67歲，平均年齡為(61±6.4)歲。臨床均表現(xiàn)為乳腺腫塊，病程4天～40年，1例伴有乳頭血性溢液。巨檢均為境界清楚的囊腔或結(jié)節(jié)樣物，大小為0.8～5 cm，囊腔內(nèi)含灰紅、灰黃乳頭樣物，2例囊內(nèi)含血性液體，3例大囊周圍見(jiàn)小囊或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)。鏡檢病變均位于孤立性大的囊腔內(nèi)，囊壁為厚的纖維性組織(圖1中的④)，缺少內(nèi)襯上皮及肌上皮，囊內(nèi)為分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，具有纖細(xì)的纖維血管軸心，與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌類似，上皮呈單層或復(fù)層高柱狀(圖1中的⑤)，部分區(qū)上皮呈篩狀、實(shí)性增生，類似于低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌。腺上皮細(xì)胞單一，核為輕～中度級(jí)別。7例中1例伴大汗腺分化，5例伴導(dǎo)管內(nèi)癌，2例伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。免疫組化結(jié)果肌上皮SMA、calponin、p63乳頭內(nèi)及囊壁周圍均(-)，6例ER 、PR 80%以上中-強(qiáng)陽(yáng)性(++～+++)，HER2(-)，1例伴大汗腺分化者ER 、PR、HER2(-)。7例Ki-67指數(shù)5%～30%(平均12.2%)。2例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，5例行乳腺改良根治術(shù)，淋巴結(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/4～24)。

InPC 2例，女性，年齡56及66歲，臨床表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)腫塊1月及2月。巨檢1例為界限清楚的結(jié)節(jié)，大小2.5 cm×2 cm×1.8 cm，1例為數(shù)個(gè)囊腔，范圍2 cm×1 cm×0.8 cm。鏡檢為乳頭狀癌呈結(jié)節(jié)狀膨脹性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖1中的⑥)，結(jié)節(jié)內(nèi)部間質(zhì)比較少，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，腺上皮與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌類似，呈單層或復(fù)層高柱狀，核中級(jí)別。其中1例伴有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。免疫組化結(jié)果肌上皮SMA、calponin、p63均(-)，1例ER 90%強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，PR(-)，HER2 2+，另一例ER 80%弱陽(yáng)性(+),PR(-)，HER2(-)，Ki-67陽(yáng)性率均為30%。1例行乳腺改良根治術(shù)，1例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，淋巴結(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/5～23)。

討論

乳腺乳頭狀病變是一類起源于乳腺導(dǎo)管上皮，以具有纖維血管軸心的真性乳頭為特征的病變，其良惡性一直是乳腺病理的診斷難點(diǎn)。乳腺乳頭狀癌分類復(fù)雜,WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類在2003版基礎(chǔ)上做了一些變動(dòng)，將EPC作為特殊類型的乳頭狀癌單獨(dú)列出，而不再歸為IPC的亞型，并新增加了SPC這一類型[2]，EPC、SPC又可分為原位及伴浸潤(rùn)。

1.臨床特點(diǎn)：乳腺EPC、SPC、InPC臨床均多見(jiàn)于老年女性，平均發(fā)病年齡比普通型乳腺癌大，通常以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊而就診，伴或不伴乳頭溢液。本組病例10例，年齡49～67歲，平均年齡為(61±5.8)歲，均以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊而就診，2例伴有乳頭溢液。

2.診斷：肉眼均為境界清楚的囊腔或結(jié)節(jié)樣物，囊性者囊內(nèi)含乳頭樣物，本組10例，腫瘤大小0.8～5 cm，EPC、SPC、InPC巨檢沒(méi)有顯著差異。鏡檢SPC主要特點(diǎn)為膨脹性生長(zhǎng)的實(shí)性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)有纖細(xì)的纖維血管軸心，但乳頭不明顯，腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心呈實(shí)性或假菊形團(tuán)樣排列，部分病例腫瘤細(xì)胞為梭形，呈流水狀排列，類似良性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生。腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，胞漿嗜酸性或淡染，核有輕～中度異型性。部分病例腫瘤細(xì)胞內(nèi)外有黏液分泌。SPC可以伴浸潤(rùn)性癌，最常見(jiàn)的是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和粘液癌，也可見(jiàn)其他類型浸潤(rùn)性癌[4]。EPC的特征為惡性的乳頭樣物位于擴(kuò)張的囊腔內(nèi)，囊腔由厚的纖維結(jié)締組織包裹，纖維周圍沒(méi)有肌上皮包繞。惡性乳頭表面上皮可為高柱狀、腺樣伴或不伴篩狀實(shí)性增生，腺上皮細(xì)胞單一，核具有輕～中度異形，周圍還可伴導(dǎo)管內(nèi)癌及浸潤(rùn)癌。本組7例EPC中5例伴導(dǎo)管內(nèi)癌，2例伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。部分病例可以顯示雙相細(xì)胞形態(tài)，表現(xiàn)為靠近基底膜的細(xì)胞胞漿透明，可被誤認(rèn)為肌上皮細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記可以鑒別。InPC低倍鏡下為結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)性乳頭狀癌，呈膨脹性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，乳頭具有纖維血管軸心，結(jié)節(jié)內(nèi)部間質(zhì)比較少，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，目前文獻(xiàn)報(bào)道的主要是IPC、SPC、EPC，真正涉及InPC的研究報(bào)道不多。

3.免疫組化：文獻(xiàn)報(bào)道SPC、EPC、InPC大多表現(xiàn)為ER、PR陽(yáng)性,HER2 陰性[5-7]，Ki-67 增殖指數(shù)較低。本組10例患者中7例ER(+)、PR(+)，HER2(-)，10例Ki-67指數(shù)5%～30%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。SPC通常表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，但不是診斷所必需[2]，本組1例SPC Syn(+)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮標(biāo)記，EPC乳頭內(nèi)及囊腔周圍均陰性，InPC乳頭內(nèi)及乳頭周圍均陰性。傳統(tǒng)認(rèn)為肌上皮在SPC結(jié)節(jié)內(nèi)乳頭及結(jié)節(jié)周圍都有連續(xù)或斷續(xù)表達(dá)，但近年文獻(xiàn)陸續(xù)有報(bào)道結(jié)節(jié)周圍肌上皮陰性。本組1例SPC結(jié)節(jié)周圍SMA、Calponin、P63散在陽(yáng)性。

4.原位癌還是浸潤(rùn)癌：近年有文獻(xiàn)報(bào)道SPC結(jié)節(jié)周圍肌上皮部分或全部消失，認(rèn)為其是一種惰性或膨脹性浸潤(rùn)性癌[8-10]，WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將SPC分為原位及伴浸潤(rùn)，并指出精確區(qū)分原位和浸潤(rùn)是困難的，如果結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)整，與周圍間質(zhì)分界清楚，即使結(jié)節(jié)周圍肌上皮陰性，通常也不認(rèn)為有浸潤(rùn)，只有結(jié)節(jié)周圍出現(xiàn)地圖狀、鋸齒狀邊緣且肌上皮陰性才認(rèn)為是浸潤(rùn)[5,11]。EPC傳統(tǒng)上認(rèn)為是一種原位癌，但是眾多研究表明其肌上皮恒定缺失，因此應(yīng)是一種低級(jí)別或惰性浸潤(rùn)性癌，或者是原位癌和浸潤(rùn)癌之間的遷移形式[12-13]，但其預(yù)后很好，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移都少見(jiàn)[6]。

5.鑒別診斷:SPC、EPC、InPC的鑒別診斷主要包括IP、IPC以及三者之間的鑒別診斷。也就是說(shuō)，幾乎所有的乳頭狀病變之間都要相互鑒別診斷。診斷的要點(diǎn)是要把握各個(gè)病變的主要組織學(xué)特征，同時(shí)結(jié)合免疫組化結(jié)果。IP乳頭內(nèi)及導(dǎo)管周圍均有肌上皮，腺上皮細(xì)胞呈單層立方或柱狀，無(wú)異形，可伴普通型導(dǎo)管上皮增生，局部上皮可伴大汗腺化生。IPC與EPC腫瘤形態(tài)相同，不同的是EPC位于厚的纖維囊內(nèi)且囊周肌上皮陰性，IPC位于擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，導(dǎo)管周圍肌上皮陽(yáng)性。WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類認(rèn)為真正的InPC很少見(jiàn)，鑒別診斷要考慮其他器官的轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌，尤其是卵巢和肺，另外需要與SPC、EPC伴浸潤(rùn)鑒別。作者認(rèn)為SPC、EPC伴浸潤(rùn)者局部有原位癌的特征，SPC呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀，EPC呈擴(kuò)張的囊狀，而InPC為乳頭狀癌呈結(jié)節(jié)狀膨脹性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)內(nèi)有多少不等的纖維性間質(zhì)，也說(shuō)明其浸潤(rùn)性本質(zhì)。

6.治療和預(yù)后:SPC、EPC不伴浸潤(rùn)者臨床按原位癌治療，伴浸潤(rùn)者治療及預(yù)后依賴浸潤(rùn)性成分。SPC、EPC免疫表型多為ER(+)、PR(+)，HER2(-)，Ki-67 增殖指數(shù)較低，預(yù)后較好，原位型SPC、EPC只有極少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的報(bào)道，SPC、EPC伴浸潤(rùn)時(shí)可有復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5-6]。InPC治療原則同普通型浸潤(rùn)性癌，但預(yù)后比普通型浸潤(rùn)性癌要好，耿姍姍等[7]報(bào)道其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病程及腫瘤大小有關(guān)，而預(yù)后與免疫表型及治療方法有關(guān)。本組10例術(shù)后隨訪5～19個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但隨訪時(shí)間較短，仍需繼續(xù)觀察。

有研究報(bào)道，IPC、SPC、EPC有相似的基因表達(dá)[14]，只是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不一樣，作者推測(cè)其可能是同一疾病的不同亞型或不同階段。而InPC可能部分由IPC發(fā)展而來(lái)(本組1例InPC合并有IPC)。綜上所述，IPC、SPC、InPC是一類好發(fā)于老年人的惡性乳頭狀病變，具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，預(yù)后良好，病理醫(yī)師對(duì)其正確的認(rèn)識(shí)、診斷具有重要意義。

(圖1見(jiàn)封底)

1 Pal SK,Lau SK,Kruper L,et al.Papillary carcinoma of the breast:an overview.Breast Cancer Res Treat,2010,122:637-645.

2 Lakhani SR,Ellis IO,Schinitt SJ,et al.WHO classification of tumours of the breast.Lyon:IARC Press,2012:108-109.

3 《乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)》編寫組.乳腺癌HER2檢測(cè)指南.中華病理學(xué)雜志,2014,43:262-267.

4 Oh EJ,Koo JS,Kim JY,et al.Correlation between solid papillary carcinoma and associated invasive carcinoma according to expression of WT1 and several MUCs.Pathol Res Pract,2014,210:953-958.

5 Nassar H,Qureshi H,Adsay NV,et al.Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast and associated invasive carcinomas.Am J Surg Pathol,2006,30:501-507.

6 Grabowski J,Salzstein SL,Sadler GR,et al.Intracystic papillary carcinoma:a review of 917 case ,Cancer,2008,113:916-920.

7 耿姍姍,許旭,顧林,等.72例乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌的臨床分析.中國(guó)腫瘤臨床,2011,38:349-352.

8 Nicolas MM,Wu Y,Middleton LP,et al.Loss of myoepithelium is variable in solid papillary carcinoma of the breast.Histopathology,2007,51:657-665.

9 張立英,皋嵐湘,丁華野,等.乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理分析.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2015,31:971-975.

10 楊苗苗,翁海燕,孟剛.乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理學(xué)特征.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2014,30:491-493.

11 胡錦濤,成志強(qiáng),邵牧民,等.乳腺實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤(rùn)性癌臨床病理分析.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2016,32:1203-1206.

12 潘敏鴻,胡永春,貢其星,等.乳腺囊內(nèi)型乳頭狀癌12例臨床病理分析.診斷病理學(xué)雜志,2012,19:412-415.

13 Esposito NN,Dabbs DJ,Bhargava R.Are encapsulated papillary carcinomas of the breast in situ or invasive? A basement membrane study of 27 cases.Am J Clin Pathol,2009,131:228-242.

14 Duprez R,Wilkerson PM,Lacroix-Triki M,et a.Immunophenotypic and genomic characterization of papillary carcinomas of the breast.J Pathol,2012,226:427-441.