欒雪峰 陳大立 侯文杰

雙胎妊娠屬高危妊娠，近年來，隨著輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)的廣泛開展，通過促排卵藥物的應用增加獲卵數(shù)或者增加移植胚胎個數(shù)已經(jīng)成為提高妊娠率的主要手段，隨之而來結(jié)果的就是雙胎妊娠明顯增加[1]。與單胎妊娠相比，雙胎妊娠增加產(chǎn)科以及新生兒風險[包括妊娠期糖尿病(GDM)、先兆子癇、產(chǎn)后出血、低體重兒、早產(chǎn)、新生兒出生缺陷及新生兒并發(fā)癥等][2]。目前，尚缺乏對不同受孕方式雙胎妊娠臨床結(jié)局的相關(guān)研究，本研究擬通過對自然受孕組(NC組)，促排卵受孕(COH組)和試管嬰兒組(IVF-ET組)三組雙胎妊娠的妊娠和圍產(chǎn)兒結(jié)局進行分析，為指導試管妊娠及自然受孕母嬰圍生期保健和臨床處理提供參考。

資料和方法

1.研究對象和排除、納入標準：收集2012年1月至 2016年1月蘇州市立醫(yī)院本部定期產(chǎn)檢并且分娩時孕周≥28周的雙胎妊娠孕婦286例，其中自然受孕(NC組)56例，促排卵受孕(controlled ovarian hyperstimulation,COH組)89例，試管嬰兒組(IVF-ET組)141例，搜集患者的臨床資料，對產(chǎn)婦的年齡、妊娠期合并癥、分娩方式、產(chǎn)時并發(fā)癥、新生兒出生體重、新生兒出生缺陷及圍產(chǎn)期結(jié)局等臨床資料進行統(tǒng)計學分析比較。

納入標準的所有研究對象是絨毛膜性明確的雙胎妊娠患者，且兩新生兒均活產(chǎn)。排除標準包括(1)采用供卵、供精的患者；(2)單絨毛膜雙胎妊娠或絨毛膜性質(zhì)不明確的雙胎妊娠；(3)孕婦合并急性外科疾?。?4)孕婦合并慢性高血壓，1型或2型糖尿病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病等妊娠合并內(nèi)科疾病且控制不良者。

2.研究方法：收集納入病例基本信息，包括住院病歷號，姓名，年齡，身高,孕前體重，孕前體重指數(shù)(body mass index，BMI)；妊娠基本信息包括孕周，孕產(chǎn)次，受孕方式，分娩方式；孕產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥包括妊娠期高血壓疾病、GDM、胎膜早破、早產(chǎn)、前置胎盤、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸、新生兒肺炎、圍產(chǎn)兒死亡等。

3.統(tǒng)計學處理：應用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，采用均數(shù)±標準差對連續(xù)性變量進行描述。組間比較使用方差分析；對于分類變量，采用χ2檢驗進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.三組孕婦基本情況比較:IVF-ET組產(chǎn)婦的平均年齡高于NC組和COH組，平均分娩孕周明顯小于NC組和COH組，剖宮產(chǎn)率高于另外兩組，差異均有統(tǒng)計學意義。三組孕婦BMI、平均孕產(chǎn)次、孕期增重等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 各組孕婦基本情況比較

注：與NC和COH組比較，*P<0.05

2.三組孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥情況比較：在孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥方面，IVF-ET組孕婦妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于NC組和COH組，差異有統(tǒng)計學意義，其中重度子癇前期發(fā)生率高達19.9%；COH組和IVF-ET組孕婦GDM發(fā)生率明顯高于NC組，差異有統(tǒng)計學意義；三組孕婦在胎盤早剝、前置胎盤、先兆早產(chǎn)、肝內(nèi)膽汁淤積、貧血和羊水異常等并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

3.三組新生兒圍生期情況對比：三組新生兒圍生期各類疾病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表2 三組孕婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥情況比較 [例(%)]

注：與NC和COH組比較，*P<0.05;與NC組比較，#P<0.05。

表3 三組新生兒圍生期疾病發(fā)生率情況對比 [例(%)]

討論

本研究發(fā)現(xiàn)IVF-ET組孕婦的平均年齡為(34.9±8.9)歲，明顯高于另外兩組，這一方面提示IVF-ET組患者本身高齡，風險增加；另一方面，可能與IVF-ET組孕婦從不孕癥的診斷到治療后成功分娩一般需要花費較長時間有關(guān)[1]。IVF-ET組孕婦平均分娩孕周為(34.5±3.5)周，明顯小于NC組的(37.4±2.4)周和COH組的(36.9±2.5)周，組間差異有統(tǒng)計學意義。這可能由于該組患者PIH、GDM等產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率較另外兩組明顯升高，往往需提前終止妊娠，從而導致IVF-ET組早產(chǎn)發(fā)生率明顯升高(P<0.05)。盡管如此，本研究中IVF-ET組新生兒圍生期并發(fā)癥未明顯增加，可能與蘇州市立醫(yī)院對于小于34周早產(chǎn)孕婦積極促胎肺成熟和使用硫酸鎂進行神經(jīng)營養(yǎng)保護等相關(guān)措施有關(guān)。

在本研究中，IVF-ET組孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)生率明顯高于NC組和COH組(P<0.05)，其中重度子癇前期發(fā)生率高達19.9%。Geisler等研究[3]發(fā)現(xiàn)IVF-ET單胎妊娠者PIH的發(fā)病率為9.8%，與自然單胎妊娠者發(fā)病率相近，而IVF-ET雙胎妊娠時，PIH發(fā)病率高達38.6%。此外，IVF-ET組和COH組孕婦GDM的發(fā)生率較NC組明顯升高(P<0.05)，本研究推測由于這兩組孕婦既往存在導致不孕的因素，而不孕史被認為是GDM的獨立危險因素[4]，Ashrafi等[5]也提出胰島素抵抗本身就是導致排卵障礙進而引起不孕癥的主要因素。另外，IVF-ET組和COH組在促排卵過程中卵巢刺激使體內(nèi)雌激素、孕激素、胰島素樣生長因子水平增高有關(guān)[6]，從而造成GDM的發(fā)生明顯升高。

在產(chǎn)后出血方面，眾所周知，雙胎妊娠產(chǎn)后出血發(fā)生概率較單胎妊娠明顯增加[7]，可能由于雙胎妊娠胎盤附著面積大，子宮肌纖維過度延伸，子宮收縮乏力，導致血竇不能閉合。但本研究發(fā)現(xiàn)，不同受孕方式的雙胎妊娠產(chǎn)后出血發(fā)生率有所不同，IVF-ET組患者產(chǎn)后出血有39例(27.7%)，明顯高于NC(10.7%)和COH組(20.2%)(P<0.05)，究其原因一方面可能由于IVF-ET組孕婦平均年齡明顯高于另外兩組(P<0.05)，而高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的風險顯著增高；另一方面，IVF-ET組孕婦PIH和GDM等產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率的升高和高剖宮產(chǎn)率也增加了產(chǎn)后出血的風險。此外，IVF-ET組孕婦早期接受大劑量外源性孕酮也可能增加胎盤粘連的幾率[8]，從而造成產(chǎn)后出血率上升。在未來的研究中，將通過多因素回歸分析進一步明確導致IVF-ET雙胎妊娠產(chǎn)后出血率升高的相關(guān)因素。

通過對新生兒窒息、新生兒顱內(nèi)出血、缺血缺氧性腦病、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎、新生兒黃疸和新生兒死亡率等新生兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率的比較，本研究發(fā)現(xiàn)NC組，COH組和IVF-ET組之間無顯著性差異(P>0.05)，這與張麗等[9]的研究結(jié)果相一致，提示ART不增加雙胎新生兒圍生期并發(fā)癥發(fā)生率，但由于本研究樣本量有限，關(guān)于ART雙胎和自然雙胎的近遠期預后仍需多中心、大樣本的長期觀察隨訪。

此外，本研究樣本中存在的孕前合并癥患者共16例，包括慢性高血壓(4例)，血液系統(tǒng)疾病(2例)，貧血(5例)，糖尿病(3例)及甲狀腺功能異常(2例)，均為自然受孕，其中5例貧血患者和2例甲狀腺功能異常者均通過藥物治療達到相應正常指標后納入研究對象。另外9例患者存在孕前合并癥且控制不良，其中4例慢性高血壓合并重度子癇前期患者因血壓控制不佳于34周前剖宮產(chǎn)終止妊娠，2例血液系統(tǒng)疾病患者均因血小板小于30×109于34～36周擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，3例糖尿病患者胰島素治療后于37周左右擇期剖宮產(chǎn)。因這9例有明顯合并癥的樣本納入分析會明顯影響分析的準確性(如孕周，剖宮產(chǎn)率，新生兒體重等指標)，偏離實驗原則，造成實驗誤差。因此，將此9例病例剔除本次研究樣本，并做了詳細的病例記錄。研究者目前仍在聯(lián)合合作醫(yī)院廣泛收集孕前有明顯合并癥的病例，預期在樣本量足夠的情況下對此類病例做統(tǒng)一的分析和研究

綜上所述，IVF-ET雙胎孕婦一些產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率更高，需要更加重視此類孕婦的孕期管理，加強孕期保健，及早發(fā)現(xiàn)并治療并發(fā)癥，從而減少不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生。

1 Pinzauti S,Ferrata C,Vannuccini S,et al.Twin pregnancies after assisted reproductive technologies:the role of maternal age on pregnancy outcome.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2016,206:198-203.

2 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組，中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會胎兒醫(yī)學學組.雙胎妊娠臨床處理指南_第一部分_雙胎妊娠的孕期監(jiān)護及處理.中國產(chǎn)前診斷雜志(電子版),2015,7:1-8.

3 Geisler ME,O'Mahony A,Meaney S,，et al.Obstetric and perinatal outcomes of twin pregnancies conceived following IVF/ICSI treatment compared with spontaneously conceived twin pregnancies.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,181:78-83.

5 Ashrafi M，Gosili R，Hosseini R，et al.Risk of gestational diabetes mellitus in patients undergoing assisted reproductive techniques.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,176:149-152.

6 李珠玉,劉培培,祝彩霞,等.妊娠期糖尿病對雙絨毛膜性雙胎妊娠圍產(chǎn)結(jié)局的影響.中山大學學報(醫(yī)學科學版),2016,37:704-708.

7 Zhang HQ,Fan R,Tian GH，et al.Clinical outcomes of twin pregnancies conceived by in vitro fertilization compared with spontaneous twin pregnancies.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2015,17:63-67.

8 殷艷晶，田莉，郭延秀,等.試管嬰兒雙胎及自然妊娠雙胎臨床結(jié)局分析.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2016，17:227-229.

9 張麗,董彥會,馬軍.試管嬰兒雙胎的母兒圍生期情況.中國生育健康雜志,2016,27:424-426.