韓海燕

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科，上海 200137）

綜 述

黃芪甲苷治療慢性腎臟疾病研究進(jìn)展

韓海燕

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科，上海 200137）

黃芪甲苷是黃芪主要活性成分之一，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、保護(hù)組織器官、抗炎癥因子、抗間質(zhì)纖維化、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激等多方面的藥理作用。黃芪甲苷在慢性腎臟疾病中被廣泛應(yīng)用，可用于保護(hù)腎功能，延緩慢性腎臟疾病的發(fā)展。

黃芪甲苷；慢性腎臟疾??；腎功能

各種不同病因?qū)е碌穆阅I臟病(chronic kidney disease，CKD)隨著病程的遷延進(jìn)展到終末期腎功能衰竭，最終不得不借助于腎臟替代治療或腎移植[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)成人約有13%的人口患有不同程度的CKD，其中很大一部分將最終發(fā)展為終末期腎病，且這個(gè)比例在世界范圍內(nèi)還在不斷的增長(zhǎng)[2]。CKD已經(jīng)被國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題，所承受的巨額費(fèi)用給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。CKD與糖尿病、高血壓、心腦血管等疾病關(guān)系密切。隨著人口老齡化，高血壓、糖尿病患者人數(shù)逐年增加，導(dǎo)致尿毒癥發(fā)病率不斷增加。

中醫(yī)中藥在早中期慢性腎臟疾病治療過(guò)程中顯示了巨大優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合一體化治療將延緩慢性腎臟疾病進(jìn)程，提高患者生活質(zhì)量，具有極大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前研究最多的中藥為黃芪，黃芪為豆科植物蒙古黃芪〔Astragalus mongholi-cus(Fisch.) Bge. Var.Mongholicus(Bge.) Hsiao〕或膜莢黃芪〔Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.〕的干燥根，是中醫(yī)常用的“益氣藥”[3]。具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明：黃芪有黃芪皂苷和黃芪多糖、黏液質(zhì)、膽堿、甜菜堿及多種氨基酸、微量元素硒、鐵、鋅、黃酮類(lèi)似物等多種成分。黃芪多糖為黃芪中含量最多的活性成分。黃芪皂苷特別是黃芪皂苷Ⅳ又稱(chēng)黃芪甲苷（Astragaloside IV，AS-IV）是黃芪主要活性成分之一，也是《中國(guó)藥典》2005年版用以控制其藥材質(zhì)量的指標(biāo)成分[4]。多年的臨床研究證實(shí)，黃芪甲苷對(duì)慢性腎臟疾病療效確切，應(yīng)用廣泛。因此，探尋中醫(yī)藥黃芪甲苷在防治腎纖維化、延緩ESRD的進(jìn)程、提高其生存率方面具有重要的科學(xué)意義和臨床實(shí)用價(jià)值?，F(xiàn)就黃芪甲苷對(duì)慢性腎臟疾病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗炎癥因子作用

目前認(rèn)為，慢性腎臟疾病患者普遍存在“微炎癥狀態(tài)”。微炎癥是指由非病原微生物感染引起，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性細(xì)胞因子升高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，具有持續(xù)性和相對(duì)隱匿性的免疫性炎癥。微炎癥反應(yīng)是單核-巨噬系統(tǒng)持續(xù)活化的結(jié)果。

黃芪甲苷降低鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α），單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，說(shuō)明作為一種新型抗炎劑，黃芪甲苷通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）介導(dǎo)的炎癥基因的表達(dá)從而改善糖尿病大鼠蛋白尿，腎臟病理以及足細(xì)胞足突融合情況[5]。

賀一新等[6]研究黃芪甲苷能夠抑制γ-干擾素誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，其機(jī)制與其抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子STAT1/NF-κB信號(hào)通路的激活，降低炎癥狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞白介素-1(IL-1)，TNF-α以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的基因表達(dá)，從而減少氮氧化合物(NO)和TNF-α的生成有關(guān)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)是炎癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。黃芪甲苷顯著抑制脂多糖（LPS）和TNF-α誘導(dǎo)的特異性mRNA水平的血漿中E-選擇素（E-selection）和血管細(xì)胞黏附分子-1(（VCAM-1），同時(shí)AS-IV完全取消LPS和TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB的DNA結(jié)合活性的核轉(zhuǎn)位。說(shuō)明黃芪甲苷通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，從而提高機(jī)體的抗炎能力[7]。

2 抗間質(zhì)纖維化作用

腎間質(zhì)纖維化(RIF)是各種慢性腎臟疾病進(jìn)展為終末期腎衰竭共同的病理表現(xiàn)，表現(xiàn)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分過(guò)度積聚。黃芪味甘、性溫，歸肺、脾經(jīng)，主要化學(xué)成分為黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)和多糖等，具有補(bǔ)益脾腎、補(bǔ)氣固表、托毒生肌之功效，且經(jīng)研究證實(shí)可防治腎間質(zhì)纖維化[8]。前期實(shí)驗(yàn)研究[9]觀察黃芪甲苷可以改善腎小管間質(zhì)纖維化單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型，通過(guò)抑制TGF-β1/ Smad信號(hào)通路，下調(diào)TGF-β1，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，肌動(dòng)蛋白α(a-SMA)，上調(diào)Smad7的表達(dá)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明[10]黃芪甲苷通過(guò)抑制UUO模型中Wnt/βcatenin信號(hào)通路，減輕腎間質(zhì)纖維化。

唐英等[11]研究黃芪甲苷可能通過(guò)抑制慢性腎功能衰竭大鼠腎組織TGF-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）mRNA的表達(dá)，降低血清肌酐、尿素氮水平，從而延緩CRF腎功能衰竭的惡化。徐維佳等[12]研究黃芪甲苷可改善腎小管間質(zhì)纖維化，減少TGF-β1分泌，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的纖維連接蛋白(FN)、IV型膠原(ColIV)和α-SMA的表達(dá)，其作用機(jī)制可能與黃芪甲苷抑制p38分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)活化有關(guān)。朱祎等[13]觀察黃芪甲苷可能通過(guò)抑制大鼠腎組織TGF-β、CTGF、FN的表達(dá)，減輕間質(zhì)ECM的過(guò)度沉積，改善腎間質(zhì)纖維化，來(lái)達(dá)到改善腎功能的作用，從而起到延緩RIF的發(fā)生發(fā)展。黃芪甲苷可能通過(guò)抑制大鼠腎組織中纖維化因子的表達(dá)，改善腎間質(zhì)纖維化，延緩慢性腎衰的進(jìn)展，但是有關(guān)黃芪甲苷應(yīng)用過(guò)程中時(shí)效和量效的關(guān)系，有待于進(jìn)一步研究。

3 抗細(xì)胞凋亡作用

大量研究表明糖尿病腎病早期就可出現(xiàn)足細(xì)胞凋亡，繼而加重疾病進(jìn)展，最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)1型及2型糖尿病腎病足細(xì)胞凋亡均顯著增加[14]且足細(xì)胞凋亡比足細(xì)胞脫落剝離、微量白蛋白尿及細(xì)胞外基質(zhì)增生發(fā)生更早，提示足細(xì)胞凋亡是早期DN進(jìn)展的新機(jī)制[15]。大量研究證實(shí)黃芪甲苷能對(duì)高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡具有明確的抑制作用。徐維佳等[16]研究黃芪甲苷可抑制高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞凋亡，抑制TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）分泌，抑制MAPK信號(hào)通路活性相關(guān)。黃芪甲苷有可能作為細(xì)胞凋亡的抑制劑，有助于臨床糖尿病腎病的治療，延緩對(duì)腎功能損害的進(jìn)展。桂定坤等[17]觀察中藥黃芪的主要藥理成分黃芪甲苷能顯著緩解高糖所致的足細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與黃芪甲苷抗氧化及抑制p38-MAPK活化密切相關(guān)。在鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，黃芪甲苷通過(guò)上調(diào)腎組織中Bax和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2mRNA）和蛋白的表達(dá)，下調(diào)半胱氨酸蛋白酶3（casepase-3）的活化，從而改善足細(xì)胞凋亡[18]。因此，黃芪甲苷可能成為防治早期糖尿病腎病的潛在新型中藥單體，值得進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)。

4 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是引起早期糖尿病腎病進(jìn)展的重要機(jī)制，早期糖尿病腎病產(chǎn)生的氧化應(yīng)激以形成活性氧(ROS)為特征，現(xiàn)已證實(shí)ROS是引起足細(xì)胞凋亡的重要因素，高糖能直接促進(jìn)足細(xì)胞ROS的產(chǎn)生[19]，并通過(guò)p38-MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡。黃芪甲苷具有廣泛的藥理作用，抗氧化是黃芪甲苷的重要研究領(lǐng)域之一。桂定坤等[17]研究黃芪甲苷呈劑量依賴(lài)性抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡及足細(xì)胞ROS的產(chǎn)生，提示黃芪甲苷可能通過(guò)抗氧化作用抑制足細(xì)胞凋亡。曹玲玲等[20]觀察黃芪甲苷顯著減輕過(guò)氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，提高細(xì)胞存活率及細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡，降低胞內(nèi)ROS產(chǎn)量，對(duì)腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷有一定的保護(hù)作用。腎小球增生和高濾過(guò)是糖尿病腎病早期的兩大病理特征，這與腎小球系膜細(xì)胞增殖和典型的瞬時(shí)電位陽(yáng)離子通道6（TRPC6）導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少相關(guān)，黃芪甲苷是黃芪具有抗氧化作用的活性成分，該研究證實(shí)黃芪甲苷通過(guò)抑制NADPH氧化酶/ROS/Akt/核因子-κB（NF-κB）通路，抑制腎小球系膜增生，為糖尿病腎病的治療開(kāi)拓新的思路[21]。

5 小結(jié)

黃芪作為傳統(tǒng)中藥中補(bǔ)益藥物的一種，伴隨著現(xiàn)代化分析手段的應(yīng)用，其有效成分不斷被研究。因此，黃芪治療各種慢性腎臟疾病的報(bào)道較多，本文的創(chuàng)新之處在于針對(duì)黃芪有效活性成分黃芪甲苷對(duì)慢性腎臟疾病的作用進(jìn)行綜述。黃芪甲苷，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、保護(hù)組織器官、抗炎癥因子、抗間質(zhì)纖維化、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激等多方面的藥理作用。黃芪甲苷目前已經(jīng)作為一種有效的單體被開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，積極研究黃芪甲苷治療慢性腎臟疾病的作用，有助于延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展，對(duì)臨床治療帶來(lái)新的契機(jī)。

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Research progress of chronic kidney disease treated by Astragaloside IV

HAN Haiyan
（Nephrology Department, Seventh People’s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200137, China）

Astragaloside IV is one of the main active ingredients of Astragalus, which has many pharmacological functions, such as regulating body immunity, protecting tissues and organs, anti inflammation factors, resisting interstitial fbrosis, resisting apoptosis and resisting oxidative stress. Astragaloside IV is widely used in chronic kidney disease which can be used to protect kidney function and delay the progression .

Astragaloside IV; chronic kidney disease; renal function

R256.5

A

2095-6258(2017)04-0678-03

2016-06-05）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.04.056

上海市浦東新區(qū)中醫(yī)中青年骨干人才培養(yǎng)（PDZYXK-5-2014027）。

韓海燕（1980-），女，博士研究生，主要從事慢性腎臟疾病的中醫(yī)藥防治工作。