劉 心 徐穎娟 楊 暢 綜述 婁 閣 審校

鈣黏素和整合素在卵巢上皮性癌中的研究進(jìn)展

劉 心 徐穎娟 楊 暢 綜述 婁 閣 審校

卵巢上皮性癌(EOC)是婦科癌癥中最致命的惡性腫瘤。在過去的30年間，雖然診斷和治療水平取得了進(jìn)展，但是卵巢上皮性癌的發(fā)病率和死亡率卻保持不變。卵巢上皮性癌腹膜轉(zhuǎn)移癌晚期發(fā)病于附著的小簇癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞從初始部位脫落并經(jīng)由腹水?dāng)y帶附著于腹部腹膜或網(wǎng)膜。這種行為表明細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)黏附機(jī)制調(diào)節(jié)卵巢上皮性癌的生長和增殖。復(fù)雜的下游信號可能受黏附分子和共表達(dá)激活的信號蛋白之間的功能性串?dāng)_所影響，導(dǎo)致卵巢上皮性癌細(xì)胞的增殖/存活和遷移/侵襲。本文旨在闡述細(xì)胞與細(xì)胞機(jī)制的影響，該過程由鈣黏素和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)黏附，由整合素對膜受體和細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)介導(dǎo)的信號級聯(lián)放大，這些在卵巢上皮性癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲中起著一定的作用。

卵巢上皮性癌；鈣黏素；整合素；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

卵巢上皮性癌(EOC)是一種破壞性疾病，其總體五年存活率約為45%。EOC診斷時惡性細(xì)胞通常已經(jīng)侵入腹膜腔，其死亡率高，因此，卵巢上皮性癌是婦科癌癥的主要死因。在癌癥研究中，對EOC發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制的研究至關(guān)重要。EOC被分為兩大類，指定類型Ⅰ，具有遺傳穩(wěn)定性和非侵襲性，以及Ⅱ型，具有遺傳不穩(wěn)定和極具侵襲性，其通常在晚期被診斷。Ⅱ型腫瘤包括高級漿液性癌、高級子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合性中胚層腫瘤(癌肉瘤)以及未分化癌，其中漿液性高級卵巢癌(HGSOC)是最具代表性的腫瘤。

超過50%的晚期EOC患者，特別是Ⅱ型腫瘤患者，在腹腔腹水/滲出中富含腫瘤細(xì)胞[1]。由于植入的腫瘤細(xì)胞引起淋巴管的阻塞，阻止從腫瘤血管中排出的液體流出，所以腹水被累存。因此，受HGSOC Ⅱ型腫瘤影響的患者具有由轉(zhuǎn)移性腫瘤侵襲的腹膜腔，在固體基質(zhì)中生長，以及在惡性腹水中漂浮和生長的多細(xì)胞聚集體(MCA)[2]。一旦黏附于腹膜，EOC細(xì)胞就會增殖、遷移和侵入周圍組織?？偟膩碚f，EOC發(fā)展的過程要求細(xì)胞-細(xì)胞經(jīng)由鈣黏素和細(xì)胞-間皮細(xì)胞外基質(zhì)黏附，經(jīng)由整合素直接或間接地與增殖/存活和遷移/侵襲機(jī)制相關(guān)的信號通路合作，激活EOC細(xì)胞。

1 鈣黏素相關(guān)信號激活

細(xì)胞黏附通過鈣黏素(Cadherin)介導(dǎo)，通過細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的鈣依賴性嗜同性相互作用，與細(xì)胞質(zhì)蛋白(β-和α-連環(huán)蛋白(ctn)連同p120ctn)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)相連接，稱為黏附連接(AJs)[3]。黏附連接構(gòu)成了鈣黏素復(fù)合物和皮層肌動蛋白絲之間的物理橋，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞動態(tài)行為，例如胚胎發(fā)育期間以及腫瘤轉(zhuǎn)化和進(jìn)展期間的重排、運(yùn)動和形狀變化。鈣黏素的細(xì)胞質(zhì)尾部沒有催化活性；因此，可能的信號激活必須發(fā)生在信號分子招募到鈣黏素-連環(huán)蛋白復(fù)合物的位點(diǎn)。在上皮組織中，嗜酸性E-cadherin連接可激活Rac 和Cdc42下游的連接GTPase信號傳導(dǎo)。因此E-cadherin可以通過描述為“外部信號傳導(dǎo)”的機(jī)制來調(diào)節(jié)Rho GTP酶的定位和功能。

N-cadherin顯示與E-cadherin相似的結(jié)構(gòu)和功能特性。在卵巢上皮性癌中，N-cadherin表達(dá)與更具侵襲性和化學(xué)抗性的表型相關(guān)，但其在調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)活化中的作用仍不十分明確。EGFR轉(zhuǎn)磷酸化導(dǎo)致Akt和MAPK被激活。此外，E-cadherin介導(dǎo)的黏附連接形成募集PI3K-p85到細(xì)胞膜，促進(jìn)PI3K/Akt通路的活化和卵巢上皮性癌生長的上調(diào)。在卵巢上皮性癌細(xì)胞系SKOV3中，盡管沒有與MEK或EG3FoRf 17的物理締合，E-cadherin功能也可以增加促分裂原活化的蛋白激酶/細(xì)胞外信號[4]。

1.1 E-鈣黏附素(E-cadherin)

在癌癥中，E-cadherin到N-cadherin的表達(dá)或cadh-11和P-cadherin的上調(diào)轉(zhuǎn)換是進(jìn)展的重要指標(biāo)，并且被認(rèn)為促進(jìn)上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化(EMT)，其導(dǎo)致更多的遷移和侵襲性表型。在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中，E-cadherin通常在人的乳腺、膀胱、肺和胰腺癌中表達(dá)缺失，但仍表達(dá)其他鈣黏素，特別是N-cadherin。因此，E-cadherin已被提議作為腫瘤抑制因子，因?yàn)樵谇忠u性癌細(xì)胞中，異位表達(dá)的E-cadherin與生長潛能減少有關(guān)。在融合細(xì)胞中，E-cadherin顯示與表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)，導(dǎo)致受體固定化和配體-受體親和力的改變，從而抑制信號激活。

在EOC中，初始免疫組織化學(xué)分析顯示晚期階段疾病中的低E-cadherin表達(dá)。此外，在EOC多細(xì)胞聚集體中，細(xì)胞-細(xì)胞接觸表達(dá)的主要鈣黏素是E-cadherin并且有助于聚集體的形成。首先E-cadherin上調(diào)配體依賴性表皮生長因子受體轉(zhuǎn)磷酸化，導(dǎo)致Akt和MAPK激活[5]。此外，E-cadherin介導(dǎo)的黏附連接形成募集PI3K-p85到細(xì)胞膜，促進(jìn)PI3K/Akt通路的活化和EOC生長的上調(diào)。在EOC細(xì)胞系SKOV3中，雖然促分裂原活化蛋白激酶與表皮生長因子受體的物理締合沒有被證實(shí)，但E-cadherin功能也可以增加促分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MEK/ERK)活化[6]。

在正常的上皮細(xì)胞中，E-cadherin通過p120連環(huán)蛋白維持在膜上，并且其水平通過內(nèi)吞途徑控制，在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，E-cadherin損失也是由于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白水解切割產(chǎn)生80 kDa片段。這種可溶E-cadherin可能源自金屬蛋白酶(MMPs)的作用。已經(jīng)在預(yù)后不良的癌癥患者的血清中發(fā)現(xiàn)了80 kDa可溶形式的E-cadherin。在EOC中，患有復(fù)雜卵巢腫瘤患者的囊性液中的E-cadherin水平高于良性患者。同樣在卵巢上皮性癌腹水中也發(fā)現(xiàn)sE-cadherin，并且體外實(shí)驗(yàn)證明在黏附到亞間皮素膠原I期間發(fā)生的整聯(lián)蛋白聚集刺激表皮生長因子受體依賴性MMP9的表達(dá)，從而誘導(dǎo)sE-cadherin的產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)表明表皮生長因子受體激活和E-cadherin的產(chǎn)生構(gòu)成能夠促進(jìn)增殖和/或遷移/侵襲的反饋環(huán)。最近，鈣蛋白酶產(chǎn)生的85 kDa和23 kDa E-cadherin在晚期的EOC患者的實(shí)體轉(zhuǎn)移性腹膜腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。85 kDa E-cadherin片段的存在與病人預(yù)后較差相關(guān)，作者認(rèn)為85 kDa片段可能使腫瘤簇形成和腹膜擴(kuò)散。

1.2 P-鈣黏附素(P-cadherin)

在鈣黏素中，P-cadherin已被證實(shí)在幾種癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮作用，如子宮頸癌、食管癌、乳腺癌和結(jié)腸癌，包括EOC。在EOC中，腫瘤塊中P-cadherin表達(dá)的增加伴隨著E-cadherin表達(dá)的減少，與從Ⅰ期到Ⅱ期腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。P-cadherin的促轉(zhuǎn)移作用主要是由于細(xì)胞質(zhì)p120ctn構(gòu)成的軸的相互作用和Rho GTP酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活。在這種情況下，一旦垂體促性腺激素促使促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌，誘導(dǎo)E-cadherin到P-cadherin切換，p120ctn從膜移動到細(xì)胞質(zhì)，就會導(dǎo)致遷移和入侵機(jī)制的激活[7]。P-cadherin的胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)的反式激活，使p120ctn作為促性腺激素釋放激素神經(jīng)元發(fā)生遷移，誘導(dǎo)Rac1和Cdc42的激活[8]。

P-cadherin還有助于EOC細(xì)胞黏附于腹膜和轉(zhuǎn)移形成，并已被認(rèn)為是在腹膜積液的多細(xì)胞聚集體中表達(dá)的主要鈣黏素亞型。此外，其抑制減少腫瘤生長、腹水形成和體內(nèi)臨床前模型轉(zhuǎn)移[9]。因此，體外P-cadherin敲低增加懸浮液中EOC細(xì)胞的死亡，并且體內(nèi)注射降低在免疫受損小鼠腹膜中的EOC細(xì)胞的散布，再次通過與p120ctn和Rho GTPase激活的串?dāng)_。另一個報告顯示最近通過與β1整聯(lián)蛋白的串?dāng)_在多細(xì)胞聚集體形成中的P-cadherin的作用。尤其是P-cadherin誘導(dǎo)高爾基糖基轉(zhuǎn)移酶(ST6Gal-1)，其介導(dǎo)β1整合素超唾液酸化，這是一種翻譯后修飾，其導(dǎo)致該整聯(lián)蛋白的成熟和下游信號傳導(dǎo)的激活[10]。

2 整合素相關(guān)信號激活

整合素是參與許多生理過程的αβ異二聚體跨膜蛋白，包括對細(xì)胞外基質(zhì)的黏附、增殖、存活、遷移和分化[11]。細(xì)胞和間皮細(xì)胞外基質(zhì)之間的分子和物理相互作用強(qiáng)烈影響細(xì)胞行為，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲和增殖。整聯(lián)蛋白細(xì)胞質(zhì)尾部不發(fā)揮激酶活性，而是能夠激活特異性細(xì)胞內(nèi)激酶，例如局部黏著斑激酶(FAK)，其反過來募集Src激酶[12]。Src磷酸化許多局部黏著斑激酶相關(guān)蛋白，其中包括銜接子p130CAS(Crk相關(guān)底物)。局部黏著斑激酶激活也引起其他含有SH2的蛋白質(zhì)，包括PI3K、PLC-γ和適配蛋白Grb7和Grb2的部分介導(dǎo)ERK激活的募集。最后，局部黏著斑激酶/Src復(fù)合物調(diào)節(jié)小三磷酸鳥苷酸酶的活動，引起肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑對細(xì)胞黏附和遷移的必要性。

在卵巢上皮性癌中，由于不同MMP的激活，間皮細(xì)胞外基質(zhì)組分的失調(diào)和異常沉積促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。玻連蛋白和纖連蛋白在間皮細(xì)胞周圍的表達(dá)積極參與卵巢上皮性癌細(xì)胞的運(yùn)動和轉(zhuǎn)移。此外，纖連蛋白還顯示通過FAK/PI3K/Akt通路的上調(diào)介導(dǎo)卵巢上皮性癌細(xì)胞的遷移和侵襲[13]，并且指示侵襲性卵巢上皮性癌的不良預(yù)后。

2.1 整合素和受體酪氨酸激酶(RTKs)

許多研究表明，整合素和受體酪氨酸激酶之間存在合作并且在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著核心作用，其調(diào)節(jié)著侵襲、增殖和存活[14]。α或β亞基都不具有催化活性，其可能通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)整合素和受體酪氨酸激酶之間的相互作用。整合素和受體酪氨酸激酶之間的相互影響有三種主要形式[15]：(1)整合素與受體酪氨酸激酶可以物理結(jié)合；(2)在與間皮細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合時聚集的整合素可以增強(qiáng)在配體依賴性受體酪氨酸激酶激活后被激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；(3)整合素和受體酪氨酸激酶相互控制其表面表達(dá)。

受體酪氨酸激酶代表最大的癌基因家族，靶向這些受體的抑制劑已經(jīng)顯示了除了EOC之外的實(shí)體瘤中的抗癌劑的臨床功效。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶在EOC中是過表達(dá)的[16]。

2.1.1 表皮生長因子受體 表皮生長因子受體是屬于受體酪氨酸激酶家族的ErbB的跨膜糖蛋白受體。表皮生長因子受體的配體是表皮生長因子、β細(xì)胞素(BTC)、TGF-α、雙調(diào)蛋白(AR)和上皮調(diào)節(jié)蛋白(EPR)。表皮生長因子配體可以誘導(dǎo)表皮生長因子受體的同源二聚化以及與其他家族成員HER2、HER3和HER4的異源二聚化。

在實(shí)體瘤中，表皮生長因子受體可以與許多整合素如β1、α6β4和αvβ3相互作用，可能形成多聚體復(fù)合物，包括Src和銜接蛋白p130Cas。這種復(fù)合物對于表皮生長因子受體的配體非依賴性激活是必需的，導(dǎo)致參與細(xì)胞存活和響應(yīng)于間皮細(xì)胞外基質(zhì)的增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。表皮生長因子受體在70%的EOC中高表達(dá)，其活化有助于細(xì)胞增殖、侵襲、血管生成和對凋亡的抗性。表皮生長因子受體激活還可以誘導(dǎo)促炎程序在表達(dá)表皮生長因子受體的EOC的亞組中IL-6和PAI-1的共表達(dá)，化療后具有較短的無進(jìn)展生存期?，F(xiàn)已證實(shí)表皮生長因子受體和整合素表達(dá)之間的直接相關(guān)性[17]。事實(shí)上，在NIH：OVCAR-8細(xì)胞中表皮生長因子受體表達(dá)的降低與整合素α6、層黏連蛋白-1受體和細(xì)胞黏附的降低均與MMP-9活性的下調(diào)相關(guān)，從而降低EOC細(xì)胞的攻擊性[17]。相反，已提出組成型活性表皮生長因子受體的表達(dá)在整合素α2表達(dá)的下調(diào)過程中促成更具攻擊性的疾病，其導(dǎo)致細(xì)胞形狀和黏著斑形成的變化。

2.1.2 c-MET c-MET癌基因是一種膜受體，其對胚胎發(fā)育和傷口愈合至關(guān)重要。該受體的天然配體是肝細(xì)胞生長因子HGF，其與c-MET受體的結(jié)合導(dǎo)致受體磷酸化和激活。

澤田等[18]在其它癌以及EOC中發(fā)現(xiàn)c-MET的過表達(dá)與最差的預(yù)后相關(guān)。通過小干擾核糖核酸(siRNA)的c-MET表達(dá)的敲低誘導(dǎo)MEK/ERK和PI3K/Akt信號通路的活化減少，并通過抑制α5β1整合素的表達(dá)減少黏附、侵襲、腹膜傳播和腫瘤生長。此外，α5β1整合素結(jié)合到纖連蛋白還導(dǎo)致c-MET信號傳導(dǎo)到局部黏著斑激酶和Src的配體非依賴性激活。這種機(jī)制是由于α5整合素和c-MET之間的生化關(guān)聯(lián)[19]。據(jù)報道，定殖于腹膜癌相關(guān)間皮細(xì)胞產(chǎn)生纖維連接蛋白能夠捕獲由腫瘤微環(huán)境的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞生長因子，c-MET激活的抑制似乎有希望阻斷癌癥轉(zhuǎn)移[20]。Moran-Jones等[21]研究了一種三磷酸腺苷競爭性抑制劑INC280的作用，其在許多EOC體外模型中選擇性抑制c-MET活化，也降低了黏附于離體腹膜組織的EOC細(xì)胞的遷移。

2.1.3 血管生長因子受體家族 對于EOC患者，靶向血管生成是一種新的治療選擇，其包括使用貝伐單抗，結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，從而抑制其與受體的結(jié)合。血管內(nèi)皮生長因子和血管生長因子受體由EOC細(xì)胞表達(dá)，并且增加的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和存活較差相關(guān)[22]。

血管生長因子受體和整合素之間的相互作用對于血管生成非常重要。特別是配體依賴性VEGFR-2磷酸化激活c-Src，然后磷酸化整合素β3與 VEGFR-2/αvβ3 復(fù)合物形成的反饋環(huán)，并增強(qiáng)的整合素和VEGFR-2信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.1.4 Axl 受體酪氨酸激酶Axl是TAM RTK家族的成員，該家族還包括Mer和Tyro3，并已經(jīng)參與侵襲性表型、腫瘤轉(zhuǎn)移和幾種人類癌癥的進(jìn)展[23]。TAM RTKs的配體Gas6顯示了Axl的最高活性，Axl已被提出作為治療靶點(diǎn)，因?yàn)槠溥z傳和藥理學(xué)抑制可以預(yù)防或克服對血管內(nèi)皮生長因子抑制劑的獲得性抗性[24]。事實(shí)上，Axl的EMT標(biāo)記被鑒定并與血管內(nèi)皮生長因子和PI3K抑制劑的抗性相關(guān)。Axl/Gas6可以在不同的細(xì)胞中激活多種下游信號通路，其中包括PI3K/Akt和MAPK。與卵巢表面上皮相比，Axl表達(dá)在Ⅱ型卵巢上皮性癌原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移中增加，并且Gas6 已被鑒定為HGEOC中的預(yù)后標(biāo)志物[25]。Axl的激活降低了HGSOC細(xì)胞在體外和異種移植模型中的遷移和侵襲能力[27]。最近，由Axl激活信號通路與整合素或間皮細(xì)胞外基質(zhì)途徑通過適配器蛋白p130Cas導(dǎo)致了Rac激活的交叉干擾。此外，Axl驅(qū)動的基因，其中包括幾個膠原蛋白和間皮細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白，與最具侵襲性的HGSOC亞型相關(guān)聯(lián)[26]。

2.2 整合素和RNAseT2

在復(fù)雜整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用的新因子可能是蛋白質(zhì)RNAseT2，一種屬于T2家族的核糖核酸酶。已知在EOC和EOC細(xì)胞系中下調(diào)的這種蛋白質(zhì)在體內(nèi)表現(xiàn)出獨(dú)立于其核糖核酸酶活性的致瘤和轉(zhuǎn)移抑制性質(zhì)。最近，這種蛋白質(zhì)的新作用被發(fā)現(xiàn)，據(jù)說該蛋白質(zhì)影響整合素信號通路更加顯著。RNAseT2被證明有能力重組肌動蛋白細(xì)胞骨架，從而影響細(xì)胞運(yùn)動、入侵能力和間皮細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞黏附性[27]。事實(shí)上，蛋白質(zhì)在EOC細(xì)胞系NIH-OVCAR3中的沉默觸發(fā)了肌動蛋白絲和應(yīng)激纖維的網(wǎng)絡(luò)的破壞，誘發(fā)外周肌動蛋白絲模式，從而導(dǎo)致增加遷移和對層黏連蛋白及膠原蛋白Ⅰ和Ⅳ的黏附。值得注意的是，這些細(xì)胞對膠原I的黏附伴隨著蛋白激活的增加，并因此增加成熟的焦點(diǎn)黏連(FA)。雖然人類RNAseT2 的重組截短形式RNAseT2 和tr-T2-50剝奪了其RNAse活性，但是顯示了在體外綁定肌動蛋白的能力。Acquati等在NIH-OVCAR3細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)肌動蛋白細(xì)胞骨架和RNAseT2 之間的任何共定位，他們支持具有整聯(lián)蛋白激活和隨后的肌動蛋白細(xì)胞骨架的重組的假說。相反，RNAseT2 導(dǎo)致EOC活性和EOC細(xì)胞系中藥物抗性明顯下調(diào)，表明該蛋白參與對化學(xué)療法的反應(yīng)[28]。由于整合素信號通路也與癌癥中的治療抗性相關(guān)，可以假定RNAseT2 能作用于整合素信號通路，不僅影響焦點(diǎn)黏連動力學(xué)、細(xì)胞運(yùn)動和間皮細(xì)胞外基質(zhì)上的黏附，而且還影響下游PI3K/Akt通路，進(jìn)而影響藥物抗性。

3 小結(jié)與展望

本綜述報道了關(guān)于細(xì)胞-間皮細(xì)胞外基質(zhì)黏附分子(例如鈣黏素和整合素)以及它們引發(fā)機(jī)制的合作的更前沿的知識，以及報道了EOC生長、遷移和侵襲所需的膜或細(xì)胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，特別是遷移和侵襲腹膜內(nèi)傳播的機(jī)制。報道的信息展示了不同的鈣黏素和整聯(lián)蛋白可以影響遷移和侵襲進(jìn)展的幾個方面。E-cadherin可以通過EGFR磷酸化使ATK和MAPK激活，并且EGFR的激活與E-cadherin產(chǎn)生增殖/遷移/侵襲的反饋環(huán)；而P-cadherin表達(dá)的增加伴隨E-cadherin表達(dá)的減少，參與遷移和侵襲機(jī)制的激活。整合素通過上調(diào)FAK/PI3K/Akt通路，通過其與受體酪氨酸激酶和RNAseT2之間的作用對EOC細(xì)胞的侵襲、增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用。

最近的證據(jù)表明，單靶點(diǎn)，特別是受體酪氨酸激酶，對腫瘤生長控制無效，這說明多靶點(diǎn)治療可能更有效。如上文所述，受體酪氨酸激酶可能需要特異性整聯(lián)蛋白用于完全激活，并且對于它們對腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移形成的貢獻(xiàn)，可能合理地調(diào)整整合素拮抗劑與受體酪氨酸激酶抑制劑的組合的使用。針對E-cadherin的肽模擬物可能與呈現(xiàn)E-cadherin表達(dá)多細(xì)胞聚集體的卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)患者相關(guān)，并且標(biāo)記的E-cadherin結(jié)合化合物可以被用于在首次減滅或化療治療后檢測最小殘留疾病?？傊?，旨在抑制黏附依賴性機(jī)制的這些新方法代表了癌癥研究領(lǐng)域中的一個挑戰(zhàn)，其可能抵消在卵巢上皮性癌細(xì)胞的腹膜內(nèi)傳播期間發(fā)生的間皮細(xì)胞清除和多細(xì)胞聚集體形成的過程。通過大規(guī)模或高通量技術(shù)的研究可以幫助確定涉及黏附分子的進(jìn)一步相關(guān)的交叉反應(yīng)。

我們需要進(jìn)一步的努力以更好地理解參與這些復(fù)雜機(jī)制發(fā)揮的不同作用，以更合理地開發(fā)更好的治療方法，以改善卵巢上皮性癌患者的預(yù)后成效。

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Researchprogressoncadherinsandintegrinsinovarianepithelialcancer

LIUXin，XUYingjuan，YANGChang，LOUGe

Department of Gynecology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150001，China

Epithelial ovarian cancer(EOC)is the most deadly malignant tumor in gynecological cancer.In the past 30 years，although the levels of diagnosis and treatment have made progress，the incidence of EOC and mortality are constant.Over the past few decades，a comprehensive study for molecular mechanisms of EOC progression has been conducted in order to develop new and more effective treatments.Advanced peritoneal metastases occur in the attached small clusters of cancer cells，which shed from the initial site and carried it through the ascites to the abdominal peritoneum or omentum.This behavior suggests that cell-cell or cell-matrix adhesion mechanisms regulate the growth and dissemination of EOC.Complex downstream signaling may be affected by functional crosstalk between adhesion molecules and，co-expressed and activated signaling proteins，which affect the proliferation/survival and migration/invasion of EOC cells.The aim of this review is to define effects of cell and cellular mechanisms，which are adhered by the cadherin and the cell-extracellular matrix，and cascaded by integrin-mediated membrane receptor and cytoplasmic protein-mediated cascade amplification，which is expressed in proliferation，migration and invasion of epithelial ovarian cancer cells.

Epithelial ovarian cancer；Cadherins；Integrin；Signal transduction

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81472028)

哈爾濱醫(yī)大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科(哈爾濱 150001)

劉心，女，(1988-)，碩士研究生，從事婦科腫瘤學(xué)的研究。

婁閣，E-mail：louge_cherry@163.com

R737.31

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.013

(收稿：2017-03-03)