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HER2陽性乳腺癌T-DM1獲得性耐藥與Cyclin B1誘導(dǎo)缺陷

Trastuzumab-emtansine(T-DM1)是晚期HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但是不可避免的會出現(xiàn)腫瘤耐藥。Clinical Cancer Research近期發(fā)表了一篇文章，研究T-DM1獲得性耐藥的機制。

作者使用T-DM1處理HER2陽性乳腺癌細(xì)胞(HCC1954，HCC1419，SKBR3和BT474)以誘導(dǎo)耐藥亞型，比較親代和耐藥亞型之間由T-DM1引起的細(xì)胞和分子的不同，分析CDK1酶活性和Cyclin B1表達(dá)情況，研究Cyclin B1基因改變是上調(diào)或下調(diào)。在HER2陽性乳腺癌模型中研究T-DM1 對Cyclin B1水平，細(xì)胞增殖及凋亡的影響。最終得到了三個不同水平T-DM1耐藥的細(xì)胞系(HCC1954/TDR，HCC1419/TDR，SKBR3/TDR)。在耐藥細(xì)胞中HER2仍然擴增。耐藥細(xì)胞中，與HER2結(jié)合的以及細(xì)胞內(nèi)攝入的T-DM1依然存在。在敏感細(xì)胞中T-DM1可以誘導(dǎo)Cyclin B1聚集，但是在耐藥細(xì)胞中無此效果。親代細(xì)胞siRNA敲低Cyclin B1可誘導(dǎo)T-DM1耐藥，通過沉默cdc20增加Cyclin B1水平可以部分使耐藥細(xì)胞再敏感。在18個HER2陽性乳腺癌模型中，T-DM1對增殖及凋亡的影響與Cyclin B1累積水平一致。

文章最后認(rèn)為，T-DM1導(dǎo)致的Cyclin B1誘導(dǎo)缺陷導(dǎo)致HER2陽性乳腺癌出現(xiàn)獲得性耐藥。該研究結(jié)果支持在T-DM1治療過程中檢測Cyclin B1以作為HER2陽性乳腺癌的藥效學(xué)預(yù)測標(biāo)志。(摘自：CLIN CANCER RES)