廖偉龍，姜文斐，孫傳河，高鵬琳，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203

綜述

非癡呆型血管性認知功能障礙病因及防治的研究進展

廖偉龍，姜文斐，孫傳河，高鵬琳，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203

隨著人口老齡化的加劇，非癡呆型血管性認知功能障礙已成為一種影響生活質量并給社會經(jīng)濟和情感帶來負擔的疾病。非癡呆型血管性認知功能障礙是血管性認知功能障礙的早期階段，盡早進行干預可以延緩甚至逆轉認知功能的衰退，改善生活質量，節(jié)省醫(yī)療資源。本文從現(xiàn)代醫(yī)學和中醫(yī)學角度分別對非癡呆型血管性認知功能障礙的病因及其發(fā)病機制進行闡述，同時對非癡呆型血管性認知功能障礙的防治進展進行綜述，以期為臨床和科研實踐提供理論依據(jù)。

非癡呆型血管性認知功能障礙；流行病學；病因；預防；治療

潘衛(wèi)東

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PAN Weidong

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panwd_IMI@163.com

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的概念由 Hachinski等[1]首次提出，是指由腦血管疾病危險因素及腦血管疾病引起的一類認知損害綜合征，包括存在認知障礙但尚未達到癡呆標準的非癡呆型VCI、血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合性癡呆[2]。非癡呆型VCI是VCI的早期階段，是在重新認識和判斷VD的基礎之上逐漸提出的，臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能、視空間和語言記憶等方面的缺損[3]。如果非癡呆型VCI發(fā)生進展，則40％會在2年內(nèi)演變?yōu)閂D[4]；一旦進入VD階段，便會發(fā)生不可逆轉的進行性惡化，不僅嚴重影響患者的生活質量，也會給患者及其家屬帶來嚴重的經(jīng)濟和精神負擔。非癡呆型VCI患者的認知功能損害程度較VD患者輕。早期干預非癡呆型VCI可能有延緩甚至逆轉認知功能進一步惡化的潛能[5]。本文對非癡呆型VCI的流行病學變化、病因及防治進展進行綜述。

1 非癡呆型VCI的流行病學變化

盡管目前尚缺乏完整而可靠的非癡呆型VCI的流行病學資料，但是非癡呆型VCI的絕對和相對患病率均明顯升高是毋庸置疑的。加拿大健康和老齡化研究（Canadian Study of Health and Aging，CSHA）發(fā)現(xiàn)，≥65歲老年人的VCI患病率約為5％，其中65～84歲老年人的非癡呆型VCI患病率為2.6％[6]。有研究對疑為非癡呆型VCI的149例研究對象進行了為期5年的隨訪，結果顯示52％的研究對象死亡，46％轉變?yōu)閂D[7]。美國老齡化、人口學和記憶研究（Aging,Demographics and Memory Study，ADAMS） 揭示≥71歲老年人的非癡呆型VCI患病率為5.7％，非癡呆型VCI在71～79歲老年人中的患病率為16％；在完成隨訪評估的非癡呆型VCI老年人中，每年有11.7％進展為癡呆，8％死亡[8-9]。在腦血管疾病高發(fā)的中國，非癡呆型VCI亦較為常見。中國認知和老化研究發(fā)現(xiàn)，非癡呆型VCI是輕度認知障礙最常見的亞型，占42％；65歲以上中國人的非癡呆型VCI患病率為8.7％[10]。上述研究結果強調(diào)了非癡呆型VCI在臨床上的重要性，由此提示應關注這一個相對被忽視的患病群體。

2 非癡呆型VCI的病因

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對非癡呆型VCI病因的認識

2.1.1 腦血管疾病危險因素

腦血管疾病危險因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、受教育程度、年齡以及吸煙和嗜酒等不良生活方式。

高血壓位居腦血管疾病獨立危險因素的首位。高血壓與非癡呆型VCI發(fā)病率呈正相關，因此合理地控制血壓能夠顯著降低非癡呆型VCI的發(fā)病。Wang等[11]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清βS100蛋白水平高于正常血壓患者，高濃度的血清βS100蛋白能夠損害非癡呆型VCI患者的認知功能。張春燕等[12]認為，高血壓可導致大腦小動脈管壁出現(xiàn)增厚和硬化，使血管順應性下降，繼而引發(fā)大腦缺血和缺氧，從而影響大腦功能，導致非癡呆型VCI的發(fā)生和發(fā)展。高血壓亦可引發(fā)腦白質病變，并促進其進展，甚至引發(fā)深部腦白質損傷，加速認知水平的下降[13]。由此可見，高血壓可損害大腦的結構及其功能，繼而影響大腦的認知功能。

非癡呆型VCI患者往往存在脂質代謝紊亂[14]，其中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平升高可促進動脈粥樣硬化，而高密度脂蛋白水平升高可保護血管，對抗動脈粥樣硬化[15]。吳春芳[16]的研究進一步證實了非癡呆型VCI的發(fā)生和發(fā)展與血脂代謝異常密切相關，血脂代謝異?？善茐膭用}內(nèi)膜并損傷內(nèi)皮細胞，附著于血管壁上的脂質逐漸沉積并引起動脈粥樣硬化，繼而降低腦循環(huán)血流量，使腦代謝功能發(fā)生紊亂，最終影響認知功能?？傊?，高血脂可誘導動脈內(nèi)皮損傷及功能損害，引發(fā)動脈粥樣硬化，誘發(fā)非癡呆型VCI。

近年來的研究指出，糖尿病可通過破壞血腦屏障及氧化應激反應引起腦內(nèi)大血管及細小血管的廣泛損害，導致認知障礙[17-18]。糖尿病與高血壓和高血脂相互為因且存在交互影響，可導致與血管因素相關的動脈硬化或腦白質病變。李偉等[19]認為糖尿病引發(fā)非癡呆型VCI的機制包括：高糖內(nèi)環(huán)境可影響線粒體功能，促進大腦神經(jīng)元凋亡；糖代謝異?？梢鹞⒀芨淖?，使糖化終末產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，加速機體老化?？傊悄虿∈欠前V呆型VCI的獨立危險因素。

在非癡呆型VCI患者中，高同型半胱氨酸血癥可能與認知功能受損有關[20]，不僅對海馬區(qū)神經(jīng)元有細胞毒作用，會誘導細胞凋亡，還能引起皮質下慢性缺血、腦萎縮及腦白質疏松等[21]。非癡呆型VCI患者的人口學特征呈現(xiàn)出高齡化和受教育水平較低的情況[22]。大腦會隨著年齡的增長而出現(xiàn)體積萎縮和腦白質疏松。受教育程度越高，越能維持腦力活動，腦血流量也越高，使耗能和需氧量增加，可防止自由基損傷腦神經(jīng)元。吸煙過度和酗酒等不良生活方式是腦血管疾病的危險因素，易導致腦血管不良事件而引起認知損害，也是非癡呆型VCI的危險因素[23]。

總之，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、受教育程度、年齡以及吸煙和嗜酒等不良生活方式都是非癡呆型VCI發(fā)病的危險因素，其中受教育程度較高是一項保護因素。

2.1.2 重大的腦血管疾病

腦卒中高危人群是非癡呆型VCI的易患人群[24]，腦梗死的數(shù)量及梗死部位均與認知功能減退有關[25]。推測其原因，可能是反復發(fā)生的多發(fā)性腦梗死導致新舊梗死病灶共存，累積的病損導致腦組織受到破壞并累及皮質下白質傳導纖維，使神經(jīng)傳導通路發(fā)生中斷，繼而阻止了大腦皮層之間的聯(lián)系。鄒正壽等[26]的研究進一步證實，非癡呆型VCI的發(fā)病與腦梗死部位以及是否為多灶性梗死有關。然而，大腦左右半球發(fā)生腦出血的患者均存在認知受損[27]，這與腦出血往往由高血壓合并小動脈硬化所致有關。趙少榮等[28]報道，腦血管疾病患者發(fā)病后3個月內(nèi)的非癡呆型VCI發(fā)生率遠高于僅有危險因素的無卒中者。

2.1.3 一般的腦血管疾病

腦白質疏松癥是彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導纖維脫髓鞘疾病，通常可導致認知能力減退。腦白質疏松癥的發(fā)病原因以高血壓為主，長期而嚴重的高血壓可導致穿通動脈發(fā)生變性，進而破壞腦白質神經(jīng)纖維束的傳導通路[29]，使額葉皮質環(huán)路受累。然而，慢性腦缺血引發(fā)非癡呆型VCI與多項因素有關，但血管性危險因素所致的腦組織低灌注和缺血是其中的重要因素[30]，因此積極干預腦血管疾病危險因素有助于減少非癡呆型VCI的發(fā)病。總之，慢性腦缺血引起腦血流灌注不足而導致腦白質損傷，引發(fā)局部炎性反應，使信息傳遞受阻，神經(jīng)元發(fā)生損傷和丟失，最終導致非癡呆型VCI。

2.2 中醫(yī)理論對非癡呆型VCI病因的認識

非癡呆型VCI雖在歷代中醫(yī)典籍中無專門的論述，但可歸入神志病范疇，散見于好忘、健忘、喜忘、多忘、髓消等病證中?！夺t(yī)學入門·天地人物氣候相應圖》中記載：“腦者髓之海，諸髓皆屬于腦，故上至腦，下至尾骶，髓則腎主之。”非癡呆型VCI是一種全身性疾病，其基本病機是腎虛髓減、腦竅閉阻、神機失用，其病位在腦，根本在于腎，兼以心、肝、脾諸臟功能失調(diào)。究其病理性質，多屬于本虛標實之候，本虛為腎虛髓減，標實為痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物[31]。正如《醫(yī)述》引羅赤誠語所云：“若素有郁痰，后因血滯，與痰相聚，名曰痰挾瘀血。腦為精髓和神明匯集發(fā)出之處，易虛易實，臟腑功能失調(diào)，無以充盛腎精則髓減，腦失所養(yǎng)，抑或內(nèi)生痰瘀，閉阻腦竅，神機失統(tǒng)?！盵32]。虛實之間亦可相互轉化。痰濁、瘀血日久，若損傷心脾，可致氣血不足，或損及肝腎，則致陰精不足，腦髓失養(yǎng)。虛證日久，氣血虧虛，使臟腑功能受累，氣血運行不暢，或積濕成痰，或滯留為瘀。

3 非癡呆型VCI的預防

3.1 一級預防

控制腦血管疾病的危險因素，減少腦血管疾病事件的發(fā)生，延緩認知功能減退，是非癡呆型VCI一級預防的關鍵。

對高血壓進行合理而有效的血壓控制，可以顯著降低VD的發(fā)病風險[33]。建議將收縮壓/舒張壓的上限控制于＜140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）；對于≥60歲的患者，應適當放寬至將收縮壓/舒張壓的上限控制于＜150/90 mmHg。

高脂血癥與非癡呆型VCI有關。在使用調(diào)脂藥物時，應注意個體化給藥，但關鍵仍在于改變不良的生活方式[34]。通過減少腦血管不良事件而防止認知功能受損，繼而達到預防非癡呆型VCI的目的。

糖尿病及其相關的腦血管疾病可增加認知障礙或VD的發(fā)病風險。例如，為患者制定個體化的糖尿病治療方案，應控制餐前血糖為3.90～7.20 mmol/L，餐后血糖＜10 mmol/L，糖化血紅蛋白＜7％，如此可以減少血管病變的發(fā)生，有助于預防非癡呆型VCI。

3.2 二級預防

二級預防是指對已發(fā)生腦卒中或罹患非癡呆型VCI的患者進行腦血管疾病危險因素的干預，以免再次發(fā)生卒中，從而預防非癡呆型VCI的發(fā)生或減緩非癡呆型VCI的進展。因此，應積極地控制已發(fā)生腦卒中或罹患非癡呆型VCI的患者的血壓、血糖和血脂水平，并對其他腦血管疾病危險因素進行干預。

4 非癡呆型VCI的治療

4.1 病因治療

腦血管疾病及其危險因素的預防和干預是治療非癡呆型VCI的最根本方法。具體方法包括：控制血壓、血糖和血脂水平，抗血小板聚集，以及補充維生素等。

4.2 認知癥狀的治療

非癡呆型VCI可能是最早及最佳的引入抗癡呆藥物治療的階段。目前，臨床上使用的抗癡呆藥物多以改善認知為主，如膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、針灸及中成藥等。然而，目前僅開展了小樣本的臨床研究證實了抗癡呆藥物對非癡呆型VCI的療效。

4.2.1 膽堿酯酶抑制劑

易逆性膽堿酯酶抑制劑可以抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿發(fā)生堆積。研究證實，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療可改善非癡呆型VCI患者的認知功能，提高其日常生活能力[35]。石杉堿甲則可有效改善非癡呆型VCI患者的計算、短程記憶及語言表達能力等[36]。

4.2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑

N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑可以抑制大腦缺血缺氧時突觸前興奮性氨基酸的釋放，以減輕對神經(jīng)元的損害，從而達到保護神經(jīng)元的目的。徐光青等[37]報道，美金剛可以持續(xù)、安全而有效地改善腦卒中后認知障礙患者的認知功能。

4.2.3 鈣離子拮抗劑及其他制劑

鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子超載，從而影響神經(jīng)傳導及腦血流狀況，降低腦血管事件的發(fā)生率。尼莫地平對非癡呆型VCI具有防治作用，且安全性較高[38]。其他藥物如丁苯酞，可以改善腦代謝和缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，保護線粒體功能，抑制神經(jīng)元凋亡，亦可提高腦血管內(nèi)皮細胞中一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內(nèi)鈣濃度，提高抗氧化酶活性。Jia等[39]報道，丁苯酞治療6個月可有效改善非癡呆型VCI患者的認知功能。

4.2.4 針灸及中成藥

針灸治療非癡呆型VCI患者可有效提高其認知和社會功能，改善其生活質量[40]。銀杏制劑可以改善腦部血流供應，促進腦組織代謝，保護神經(jīng)細胞；同時，能夠清除自由基，抑制細胞膜脂質過氧化及低密度脂蛋白的氧化修飾，從而有助于恢復認知能力[41]。亦有研究報道，針刺結合中成藥治療可以促進非癡呆型VCI患者神經(jīng)功能的恢復，提高其生活質量，對認知功能的療效確切[42]。今后有待擴大樣本量及延長隨訪期以開展進一步的驗證研究。

4.3 精神行為癥狀的治療

非癡呆型VCI患者的精神行為癥狀較少見。在治療方面，首選非藥物治療，包括心理疏導、行為治療和音樂療法等。此外，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以改善患者的精神行為癥狀，其作用機制是通過影響海馬神經(jīng)環(huán)路和促進神經(jīng)再生以改善認知功能，對記憶力和執(zhí)行能力的改善尤為顯著[43]。若患者出現(xiàn)精神病性癥狀，可選用利培酮或奧氮平等藥物以改善其精神行為及情感癥狀。

5 總結與展望

非癡呆型VCI起病隱匿，且患者的認知狀態(tài)往往不穩(wěn)定，具有相當?shù)牟淮_定性。迄今未能明確非癡呆型VCI的診斷標準，也未闡明其病因及發(fā)病機制，因此尚需對其危險因素和有效的防治措施開展更多的研究。無論是臨床報告還是流行病學研究，均指出非癡呆型VCI患者出現(xiàn)認知功能好轉的情況并不少見，究其原因可能是這些研究中納入了相當多的卒中后認知功能損害患者，但有關其長期轉歸的研究仍較少。因此，全社會均應重視疾病對認知及心理等非軀體運動癥狀帶來的不良影響，提高對神經(jīng)心理疾病的認識，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；同時，應獲得充分的循證依據(jù)，制定公認的評價體系和具有共識性的診斷標準及治療指南。此外，在非癡呆型VCI的防治中，可采取中西醫(yī)結合的防治手段。

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Progress in etiology, prevention and treatment of vascular cognitive impairment without dementia

LIAO Weilong, JIANG Wenfei, SUN Chuanhe, GAO Penglin, PAN Weidong
Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

With the aging of the population, vascular cognitive impairment without dementia has become a disease that affects the quality of life and gives the burdens to social economy and emotion. Vascular cognitive impairment without dementia is an early stage of vascular cognitive impairment. Early intervention can delay or even reverse the decline of cognitive function, improve the quality of life, and save medical resources. From the perspective of modern medicine and traditional Chinese medicine, this paper addresses the etiology and pathogenesis of vascular cognitive impairment without dementia, and at the same time reviews the advances in prevention and treatment of this disease, in order to provide theoretical basis for the clinical practice and scientific research.

Vascular cognitive impairment without dementia; Epidemiology; Pathogeny; Prevention;Treatment

March 16, 2017; accepted for publication June 8, 2017

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10.12022/jnnr.2017-0015

國家自然科學基金面上項目（編號：81373619）

FUNDING/SUPPORT: General Project of National Natural Science Foundation of China (No. 81373619)

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

廖偉龍, 姜文斐, 孫傳河, 等. 非癡呆型血管性認知功能障礙病因及防治的研究進展[J]. 神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志, 2017, 13(2):85-90.

To cite: LIAO WL, JIANG WF, SUN CH, et al. Progress in etiology, prevention and treatment of vascular cognitive impairment without dementia.J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(2):85-90.