石 磊 綜述 許培權(quán) 審校

絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀

石 磊 綜述 許培權(quán) 審校

內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的重要手段之一。在內(nèi)分泌治療的背景下，接受5年他莫昔芬治療一直是絕經(jīng)前患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來(lái)，這一標(biāo)準(zhǔn)受到挑戰(zhàn)。許多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果為絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療提出了新的選擇。本文擬將絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀做一綜述。

乳腺癌；絕經(jīng)前；內(nèi)分泌治療

乳腺癌是女性癌癥死亡的主要原因[1]，近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。據(jù)流行病學(xué)研究，我國(guó)乳腺癌中位發(fā)病年齡為45～55歲[2]，這意味著我國(guó)絕經(jīng)前的乳腺癌患者占總體患者的一半以上，而這其中近60%的患者被診斷為激素受體陽(yáng)性。內(nèi)分泌治療憑借其療效顯著、副作用少、耐受性好等特點(diǎn)，已經(jīng)成為激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的重要治療手段。目前絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可供選擇的方案有：(1)他莫昔芬；(2)托瑞米芬；(3)卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑；(4)孕激素等。

1 絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療機(jī)制

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與雌激素、孕激素密切相關(guān)，我們稱(chēng)之為激素依賴(lài)性腫瘤。絕經(jīng)前患者體內(nèi)雌激素主要來(lái)源于卵巢分泌，并受下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調(diào)節(jié)：下丘腦→垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素→卵巢分泌雌激素和孕激素。體內(nèi)雌激素與乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，刺激癌細(xì)胞不斷增殖。激素受體陽(yáng)性是內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)。內(nèi)分泌治療就是通過(guò)藥物或手術(shù)阻斷雌激素來(lái)源或雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低循環(huán)中雌激素水平，改變癌細(xì)胞生長(zhǎng)的內(nèi)分泌環(huán)境，減少癌細(xì)胞生長(zhǎng)所需的“營(yíng)養(yǎng)”來(lái)源，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用[3]。

2 內(nèi)分泌治療主要方法

2.1 他莫昔芬

2.1.1 他莫昔芬作用機(jī)制 他莫昔芬是化學(xué)合成的非甾體抗雌激素類(lèi)藥物，主要通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制刺激腫瘤細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子和血管生成因子，在乳腺組織中產(chǎn)生雌激素的拮抗效應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤目的。此外，他莫昔芬與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素，通過(guò)中斷與生長(zhǎng)停滯及細(xì)胞凋亡有關(guān)的雌激素，產(chǎn)生抗腫瘤作用。參與LY6K和ERα的miRNAs可提高他莫昔芬治療乳腺癌的敏感性[4]。

2.1.2 他莫昔芬應(yīng)用 目前主要用于絕經(jīng)前患者。研究表明，5年他莫昔芬治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者接受5年他莫昔芬治療，無(wú)論年齡，月經(jīng)狀態(tài)，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)以及是否接受化療，其年復(fù)發(fā)率和年死亡率分別下降39%和31%[5]。然而，近年來(lái)5年的治療時(shí)間受到質(zhì)疑，因?yàn)榧幢阋研惺中g(shù)治療，乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍然是長(zhǎng)期存在的。據(jù)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Luminal型乳腺癌的復(fù)發(fā)高峰于術(shù)后第7～8年出現(xiàn)[6-7]。因此有學(xué)者提出延長(zhǎng)治療是有必要的。相關(guān)報(bào)道稱(chēng)，絕經(jīng)前患者完成5年他莫昔芬治療后仍未絕經(jīng)建議再持續(xù)5年治療[8]。2013年《Lancet》[9]公布了ATLAS試驗(yàn)結(jié)果：在隨機(jī)挑選的15 244名患者中分別使用10年和5年他莫昔芬。經(jīng)過(guò)中位隨訪7.6年后，10年組乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可降低3%(RR=0.90，95%CI：0.79～1.02，P=0.10 5～9年；RR=0.75，95%CI：0.62～0.90，P=0.003 10年)。aTTom試驗(yàn)與ATLAS試驗(yàn)有相似的結(jié)果[10]，延長(zhǎng)治療組較5年治療組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所降低(28%vs. 32%；P=0.003)，死亡率也有所降低(21%vs. 24%；P=0.06)。而且生存獲益不依賴(lài)于患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、先前接受他莫昔芬治療時(shí)間和絕經(jīng)狀態(tài)[11]。2015年我國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專(zhuān)家共識(shí)建議[12]，接受5～10年他莫昔芬治療成為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療新的標(biāo)準(zhǔn)方案。

2.2 托瑞米芬

2.2.1 托瑞米芬作用機(jī)制 托瑞米芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)制與他莫昔芬相似，能顯著降低細(xì)胞膜上ER受體的數(shù)量。

2.2.2 托瑞米芬應(yīng)用 對(duì)絕經(jīng)前，絕經(jīng)后患者均有效。一項(xiàng)有關(guān)托瑞米芬的回顧性隊(duì)列研究對(duì)比他莫昔芬與托瑞米芬對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，接受他莫昔芬240例，托瑞米芬212例，經(jīng)過(guò)中位隨訪57.3個(gè)月，二者5年總生存率無(wú)顯著差別，無(wú)復(fù)發(fā)生存率托瑞米芬則優(yōu)于他莫昔芬[13]。目前尚未證明其療效明顯優(yōu)于他莫昔芬，因此不能完全取代他莫昔芬的地位。

2.3 卵巢功能抑制(OFS)

2.3.1 OFS作用機(jī)制 卵巢功能抑制是指通過(guò)藥物、手術(shù)和放療等方式使卵巢暫時(shí)或永久性的喪失功能。絕經(jīng)前患者體內(nèi)雌激素主要來(lái)源于卵巢分泌，并受下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調(diào)節(jié)。而雌激素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密不可分，因此抑制卵巢功能即可減少雌激素來(lái)源從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的。

2.3.2 OFS主要方法 手術(shù)去勢(shì)是通過(guò)手術(shù)切除卵巢完全阻斷卵巢來(lái)源的雌激素，具有徹底性，但因其創(chuàng)傷和不可逆性，要求保留生育能力的絕經(jīng)前年輕患者難以接受。放療去勢(shì)是通過(guò)放射線阻斷卵巢功能，但因其起效慢、作用不完全已逐漸被淘汰。藥物性卵巢去勢(shì)是指通過(guò)藥物暫時(shí)阻斷卵巢功能，停藥后卵巢功能可恢復(fù)，具有療效顯著、可逆性等優(yōu)點(diǎn)[14]，是絕經(jīng)前患者的理想去勢(shì)方式。代表藥物有亮丙瑞林和戈舍瑞林等。

2.3.3 OFS應(yīng)用 卵巢功能抑制在絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者中有何價(jià)值，如何應(yīng)用一直是備受關(guān)注的問(wèn)題。

2.3.3.1 單一應(yīng)用 2005年EBCSG牛津概況的數(shù)據(jù)闡述了單用OFS對(duì)絕經(jīng)前患者的益處。對(duì)194項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示：8 000名小于50歲的患者被隨機(jī)分配到單用OFS組和未接受治療組，前者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低31%[15]。由于樣本量較小，我們無(wú)法評(píng)價(jià)單一應(yīng)用OFS的作用。

2.3.3.2 聯(lián)合應(yīng)用 2011年St.Gallen會(huì)議，專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為在他莫昔芬存在禁忌證時(shí)，患者可接受卵巢功能抑制治療甚至可行卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療[16]。早期的ZIPP試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)單用戈舍瑞林與戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的療效。單用組與聯(lián)合組在無(wú)病生存率和總死亡率方面未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。E-3193，INT-0142的研究結(jié)果與ZIPP試驗(yàn)相似。單一組和聯(lián)合用藥組5年DFS分別為87.9%和89.7%，5年總生存率分別為95.2%和97.6%[17]。2003年12月國(guó)際乳腺癌研究組(IBCSG)開(kāi)展了卵巢功能抑制試驗(yàn)(SOFT試驗(yàn))。該試驗(yàn)納入3 066例絕經(jīng)前患者，并隨機(jī)分為他莫昔芬組，他莫昔芬+OFS組或依西美坦+OFS組，治療時(shí)間均為5年，主要對(duì)比他莫昔芬組與他莫昔芬+OFS組，以評(píng)價(jià)聯(lián)合OFS是否可改善患者的DFS。最近其結(jié)果已公布：總的來(lái)說(shuō)，在平均5.6年的隨訪中，他莫昔芬+OFS組未能體現(xiàn)顯著的DFS優(yōu)勢(shì)(84.7%他莫昔芬組，86.6%他莫西芬+OFS組；HR=0.83，95%CI：0.66～1.04，P=0.10)[18]。2015年Nancy E.Davidson[19]博士在St.Gallen會(huì)議上報(bào)道了SOFT和E3193試驗(yàn)結(jié)果，與單用他莫昔芬相比，他莫昔芬聯(lián)合OFS并未獲得較大優(yōu)勢(shì)。這些陰性結(jié)果是否可以直接否定OFS在絕經(jīng)前患者中的作用呢？有些學(xué)者提出異議，EBCTCG早先的報(bào)告表明不管有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，卵巢切除與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率顯著改善有關(guān)[20]。SOFT試驗(yàn)的研究員經(jīng)過(guò)深入的數(shù)據(jù)分析得出：對(duì)于那些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高并且已接受化療但仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)的年輕(<35歲)患者，他莫昔芬+OFS組5年DFS明顯優(yōu)于單用他莫昔芬組(分別為82.5%和78.0%HR=0.78，95%CI：0.60～1.02)[21]。這提示我們常規(guī)內(nèi)分泌治療聯(lián)合OFS是可以使部分患者獲益的。

2015年ASCO指南推薦：對(duì)于那些高?；颊撸◤?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、接受化療后未閉經(jīng)、多個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性、年齡<35歲的年輕患者應(yīng)在常規(guī)內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合OFS[22]。臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期需要輔助化療的患者也需聯(lián)合OFS，從而進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 OFS+芳香化酶抑制劑(AIs)

2.4.1 AIs作用機(jī)制 絕經(jīng)后患者體內(nèi)雌激素主要來(lái)源于腎上腺產(chǎn)生的雄激素，腎上腺的雄激素只有通過(guò)芳香化酶才能轉(zhuǎn)化成雌激素。芳香化酶通過(guò)芳構(gòu)化過(guò)程將睪酮轉(zhuǎn)化成雌激素，進(jìn)而參與雌激素合成的最后一步[23]。第一、第二代AIs由于副作用較多已被臨床淘汰。第三代AIs(來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦等)通過(guò)抑制芳香化酶，阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而降低組織和血漿雌激素水平，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用。此外，絕經(jīng)后患者使用來(lái)曲唑能抑制雌激素分泌，這種作用會(huì)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的表達(dá)從而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況[24]。

2.4.2 AIs應(yīng)用 目前主要用于絕經(jīng)后但禁止單用于絕經(jīng)前患者。那么，絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的患者是否可以完全放棄AIs呢？來(lái)自瑞士的Pagani等[25]發(fā)現(xiàn)，AIs對(duì)絕經(jīng)前患者同樣有效，因?yàn)锳Is對(duì)于低雌激素水平有效，過(guò)去主要用于絕經(jīng)后患者治療，但當(dāng)與OFS結(jié)合以獲得低雌激素水平時(shí)，AIs的療效即可顯現(xiàn)。事實(shí)上，一項(xiàng)小規(guī)模研究表明，來(lái)曲唑+OFS比他莫昔芬+OFS有更強(qiáng)烈的雌激素抑制作用[26]。最近，聯(lián)合分析SOFT和TEXT試驗(yàn)結(jié)果提供了在患者接受OFS聯(lián)合他莫昔芬與依西美坦之間可靠的比較[27]。聯(lián)合分析試驗(yàn)共納入4 690名患者，其中57.4%的患者之前接受了化療，經(jīng)過(guò)中位隨訪68個(gè)月，依西美坦聯(lián)合OFS對(duì)比他莫聯(lián)合OFS，5年DFS絕對(duì)增益達(dá)3.8%(91.1%vs. 87.3%，HR=0.72，95%CI：0.60～0.85，P<0.001)。此外，依西美坦聯(lián)合OFS使5年無(wú)病生存率提高了4%(92.8%vs. 88.8%，HR=0.66，95%CI：0.55～0.80，P<0.001)，而5年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率提高1.8%(93.8%vs. 92.0%，HR=0.78，95%CI：0.62～0.97，P=0.02)。Joana[28]教授認(rèn)為，造成兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果不同的最主要原因可能是樣本量與統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不同，TEXT/SOFT試驗(yàn)樣本量相對(duì)大很多，而ABCSG-12樣本量較小；其次是內(nèi)分泌療程不同，ABCSG-12中AI+OFS為3年，而TEXT/SOFT則為5年。基于以上數(shù)據(jù)，可以肯定的是，AI+OFS能改善部分絕經(jīng)前患者的預(yù)后。具體的價(jià)值需要更多的研究如正在進(jìn)行的HOBOE試驗(yàn)(NCT00412022)證實(shí)。

2.5 孕激素

通過(guò)垂體-腎上腺軸負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w，抑制垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成，使雌激素分泌減少。臨床常用藥物有甲地孕酮和甲孕酮。實(shí)驗(yàn)表明，該類(lèi)藥物對(duì)ER，PR陽(yáng)性者的有效率達(dá)50%左右[29]。目前主要用于他莫昔芬耐藥、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。

3 內(nèi)分泌治療問(wèn)題

目前主要是內(nèi)分泌治療的耐藥。研究表明[30]，他莫昔芬耐藥主要與特殊microRNAs表達(dá)變化、表觀遺傳學(xué)改變、ER信號(hào)通路失活等有關(guān)。當(dāng)前研究的熱點(diǎn)是ESR1基因突變。研究發(fā)現(xiàn)[31]，ESR1基因突變很少出現(xiàn)在未經(jīng)治療的原發(fā)性ER陽(yáng)性患者中，而在接受內(nèi)分泌治療出現(xiàn)耐藥的轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性患者中，ESR1突變率可達(dá)20%～50%。隨著研究的深入，目前克服內(nèi)分泌治療耐藥的策略主要包括表觀遺傳修飾組蛋白去乙?；窰DAC抑制劑；依維莫司以及其它PI3K/mTOR抑制劑；FGFR抑制劑；CDK4/6抑制劑；選擇性ER下調(diào)劑等[32]。

4 小結(jié)與展望

內(nèi)分泌治療在絕經(jīng)前乳腺癌的綜合治療中日漸重要，隨著研究的深入，5年TAM的基石地位迎來(lái)挑戰(zhàn)，OFS在絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的治療中逐步被重視，AI逐漸體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。但仍有許多問(wèn)題亟需解決，如內(nèi)分泌治療的耐藥問(wèn)題，期待更多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的推出，為指導(dǎo)患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，從而提高乳腺癌的遠(yuǎn)期療效和生活質(zhì)量提供依據(jù)。

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(收稿：2016-05-16)

The present situation of endocrine therapy in premenopausal patients with positive hormone receptor breast cancer

SHILei，XUPeiquan

Department of Oncological Surgery，The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China

Endocrine therapy is one of the important treatments of adjuvant therapy among patients with positive hormone receptor breast cancer.In the endocrine therapy setting，5 years of tamoxifen therapy has been the standard treatment regimen for premenopausal patients.In recent years，this standard has been challenged.The results of many large randomized clinical trials have made a new choice for adjuvant endocrine therapy in premenopausal patients.In this paper，we review the present situation of endocrine therapy in premenopausal patients with positive hormone receptor breast cancer.

Breast cancer；Premenopausal；Endocrine therapy

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(蚌埠 233000)

石磊，男，(1990-)，碩士研究生，從事乳腺癌的研究。

許培權(quán)，E-mail：xupeiquan2003@aliyun.com

R246.5

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.015