李禾南 綜述 張瑞芹 審校

腫瘤患者圍術期免疫功能的影響因素

李禾南 綜述 張瑞芹 審校

手術、低溫、輸血、疼痛、焦慮、麻醉藥物和麻醉方式的選擇等都可以影響患者的免疫功能。特別對于腫瘤患者而言，圍術期免疫功能的抑制，可以使殘存的腫瘤細胞轉移和復發(fā)，影響遠期預后，降低生活質量。因此，臨床醫(yī)生必須從多個方面來評估并改善圍術期腫瘤患者免疫功能抑制的狀態(tài)。

腫瘤；圍術期；免疫功能

最新的統(tǒng)計學資料顯示，2013年全球新增癌癥患者1 400萬例，死亡超過800萬例，其中56%的新發(fā)病例和62%的死亡病例發(fā)生于發(fā)展中國家，并預計未來的15年中，四分之三的癌癥死亡人數將在中等收入國家發(fā)生[1]，癌癥的治療迫在眉睫。目前，手術切除已成為大多數患者的首選治療方案。然而，圍術期多種因素對免疫功能的抑制，使術后腫瘤轉移及復發(fā)的風險增高。因此，提高醫(yī)務人員對相關免疫抑制因素的認識，以減少圍術期對免疫功能的不良影響，是十分重要的?，F就圍術期中對免疫功能產生影響的相關因素及其對預后的影響做一綜述。

1 外科手術

1.1 手術本身的影響

外科手術是腫瘤治療的主要途徑之一。但研究發(fā)現手術可引起代謝、神經內分泌、炎癥及免疫應激的改變，并參與上調腫瘤形成的相關分子途徑[2]。手術抑制細胞免疫功能，使淋巴細胞數量減少，毒性作用減弱，自然殺傷細胞(NK細胞)的活性被抑制。同時，在眾多細胞因子中，致炎因子和細胞免疫抑制因子升高，而促進細胞免疫的因子則減少[3]。手術引起的應激反應同時會導致內源性阿片類物質、下丘腦-垂體-腎上腺軸激素和兒茶酚胺的分泌及釋放，這些物質均能抑制體內的細胞免疫功能、體液免疫功能和細胞活性。手術應激被認為是圍術期免疫功能抑制的原因之一[4]。

而國外的相關報道[5]認為以下四個因素可能共同導致了腫瘤患者的免疫功能受到抑制及術后腫瘤的復發(fā)和轉移：(1)手術對腫瘤的游離和切除，破壞了腫瘤的完整性，使一部分腫瘤細胞進入血液循環(huán)；(2)腫瘤的切除，解除了對血管新生的抑制作用，有利于殘存病灶的生長；(3)圍術期血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子(EGF)等相關生長因子釋放入血液循環(huán)，利于微小殘留病灶的轉移和再生長。相反，抗血管生成因子卻相應減少；(4)圍術期多種因素抑制細胞免疫功能，減少自然殺傷細胞、樹突細胞、細胞毒性T淋巴細胞的數量，使對腫瘤的免疫監(jiān)視功能失效。

所以，手術治療在解除疾病困擾的同時，也可能會加大腫瘤復發(fā)的風險。

1.2 不同手術方式的影響

目前，腫瘤的切除主要有兩種方式：一種是開腹和開胸等創(chuàng)傷較大的手術；另一種是以胸腔鏡和腹腔鏡等為代表的微創(chuàng)手術。

胸腔鏡手術具有切口小，損傷輕，恢復快的優(yōu)點。有研究表明[6-7]與傳統(tǒng)開放手術相比，視頻輔助胸腔鏡手術可以減少圍手術期急性期反應，減輕免疫功能的限制，提高早期非小細胞肺癌患者的生活質量，提示電視輔助胸腔鏡手術(VATS)肺葉切除術是早期非小細胞肺癌優(yōu)選的治療方案。

對于腹腔鏡的研究，Gogenur等[8]發(fā)現在腹腔鏡與開腹結直腸癌切除術對比中，腹腔鏡手術對免疫功能有更好的保護作用。而Hu等[9]對胃癌患者分別行腹腔鏡和開腹手術，發(fā)現腹腔鏡術后第四天CD4+/CD8+比值高于開腹組，而IgG值術前術后變化不大，證明了微創(chuàng)手術對機體免疫功能影響較小。

但是腔鏡手術中CO2氣腹的使用可能會對機體免疫功能造成抑制。動物試驗證實CO2氣腹可對小鼠腸道黏膜免疫功能造成損害[10]，使兔子腹腔液中淋巴細胞數目顯著下降(P<0.05)[11]。而另一些研究認為，CO2氣腹會使細胞內外H+濃度增加，pH降低，腫瘤細胞由有氧代謝轉變?yōu)闊o氧代謝，并激活細胞有絲分裂相關酶類，從而促進腫瘤細胞的生長。

所以腔鏡手術從整體上來講，對免疫系統(tǒng)損傷較小。但CO2氣腹的使用，對局部免疫功能有著抑制效應，減弱了局部組織抗腫瘤的能力，但對腫瘤患者的長期預后有無影響需要進一步探究。微創(chuàng)外科技術，如VATS，腹腔鏡手術可能有助于改善癌癥預后，但是需要更多的證據支持。

2 低溫

研究認為低溫可以使病人對細菌抵抗力降低，炎癥反應減弱[12]，增加術后感染機會。Ben-Eliyahu等[13]也在實驗中驗證過低溫對免疫功能的影響。其將兔子分為兩組，一組低溫，另一組常溫，同時注入腫瘤細胞，發(fā)現與常溫組相比，低溫組腫瘤數量增長了250%。此外，腫瘤轉移率也是常溫組的4倍。并且相關的臨床試驗也驗證了這一點，徐華靜等[14]在研究中發(fā)現在淺低溫下行體外循環(huán)心臟不停跳心內直視手術，術后各時間點CD3+、CD4+、IgG、IgA、IgM明顯高于常規(guī)低溫組，減少了對免疫功能的抑制。Horst等[15]在動物實驗中發(fā)現誘導低溫使全身炎癥反應時間延長，而減弱低溫在早期對器官和免疫功能具有保護作用。

低溫抑制機體免疫功能的原因尚不清楚，有人認為低溫通過抑制中性粒細胞和巨噬細胞的功能，抑制了細胞因子的釋放和炎癥反應而直接抑制了機體的免疫功能[16-17]。相關的動物實驗證實[18-19]，低溫能顯著抑制急性肺損傷大鼠肺部中性粒細胞的黏附、激活與聚集，使肺泡灌洗液中中性粒細胞數量減少。也有人認為低溫會抑制T細胞功能，導致術后白介素-1β(IL-1β)和IL-2生成減少，同時損傷T細胞介導的抗體生成及抑制IL-10生成[20]。寒冷導致的機體應激反應的增高，皮質激素的大量釋放也可能是相關原因[13]。

術中體溫的下降會對機體的免疫功能產生抑制效果。因此，術中要進行有效的體溫監(jiān)測，預防體溫下降，以利于患者術后恢復。

3 輸血

同種異體輸血使大量體外抗原進入體內，這些抗原的存在，會造成免疫功能下降，表現為免疫抑制，反應無能和克隆消除[21]。

Danan等[22]對行微血管游離組織術的頭頸部癌癥患者進行回顧性分析，發(fā)現輸入3 U以上的紅細胞患者總生存率和無復發(fā)生存率低于輸入0～2 U紅細胞的患者，且隨著輸血量的增多，傷口感染率也在增加。一些實驗數據表明同種異體輸血導致機體免疫功能下降可能是由獻血者血液中的白細胞引起的。Guo等[23]研究發(fā)現圍手術期同種異體輸血可明顯減少惡性腫瘤患者T細胞亞群和NK細胞數量，刺激細胞因子分泌減少，增加抑制細胞因子分泌，從而導致Th1/Th2不平衡，血漿免疫球蛋白的含量暫時降低。自體輸血幾乎沒有影響，甚至可以在腫瘤患者中引起術后免疫功能的一些改善。

輸血可導致免疫抑制，尤其對腫瘤患者而言，圍術期輸血可能會引起術后腫瘤復發(fā)率增加。因此，要減少不必要的輸血或輸入去白細胞的成分血。必要時可使用自體血代替異體輸血，是今后的發(fā)展方向之一[24]。

4 劇痛

目前大部分的觀點都認為劇痛對NK細胞的活性有著抑制作用。其機制可能是手術部位的刺激信號作用于中樞神經系統(tǒng)，引起HPA軸興奮和自主神經興奮性增強，導致兒茶酚胺和皮質醇激素等的釋放，這些激素與相應的細胞表面受體結合，促進抗炎因子的生成，而過多的抗炎因子會抑制機體的細胞免疫功能[25]。所以，不單單是術中，包括良好的術后鎮(zhèn)痛，都對免疫系統(tǒng)功能的保護至關重要。

也有個別報道認為，劇痛能提高患者的免疫力。Sharif等[26]將BALB/c小鼠分為兩組：一組進行熱刺激，另一組作為對照。研究發(fā)現熱刺激小鼠第一天后NK細胞的活性和淋巴細胞的增殖能力提高，而其產生的細胞因子如干擾素(INF-γ)和IL-10無明顯變化，因此其認為一些疼痛壓力可以提高宿主的免疫應答能力，增加對病原體的抵抗力。這種差異的產生可能與疾病的種類有關，也可能與種屬和性別有關，還需進一步探究。

5 焦慮

焦慮可以抑制免疫系統(tǒng)的功能，為腫瘤的生長創(chuàng)造良好的外在條件。針對束縛應激試驗的小鼠研究發(fā)現，其血液免疫學指標下降，接種B16黑色素瘤后，短時間內便發(fā)生了擴散和轉移[27]。其他研究人員對Swiss小鼠進行噪音刺激，發(fā)現小鼠NK細胞活性下降，隨后接種MADB106腫瘤細胞，結果顯示噪音刺激組小鼠存活期低于對照組[28]。腫瘤患者焦慮和抑郁等負面情緒會抑制NK細胞和淋巴細胞的活性，與B、T細胞總數，CD4+淋巴細胞呈負相關[29-30]。

焦慮和壓力等負性情緒對腫瘤患者的影響主要通過作為應激原長期刺激機體產生一種非特異性的應激反應，通過神經-內分泌-免疫軸的作用，促進ACTH及皮質醇分泌，后者作用于免疫細胞表面不同的腎上腺素能受體，選擇性抑制免疫反應，使淋巴細胞數目減少，導致機體免疫監(jiān)視功能缺陷，免疫功能下降[31]，癌癥術后的這種免疫反應可以使用術前心理干預進行調節(jié)[32-33]，而且術前心理康復和社交干預可以改善癌癥患者術后的生活質量[34-35]。

6 麻醉方法和藥物

6.1 麻醉方法

目前，已有很多實驗在研究不同的麻醉方法對腫瘤切除患者免疫功能及長期生存率的影響。吸入麻醉以時間依賴的形式抑制腫瘤細胞的增殖，并導致其隨后的凋亡。但同時，吸入麻醉也對NK細胞的細胞毒性和相關細胞因子的釋放有著負性作用[36]。

區(qū)域麻醉，如硬膜外麻醉等，可以減少術后腫瘤復發(fā)率，與全身麻醉相比有著更好的長期療效。Lin等[37]通過研究卵巢漿液性細胞腺癌患者全麻和硬膜外術后平均生存率的對比，證實了以上觀點。

硬膜外麻醉可以減輕外科手術應激反應，避免腫瘤患者免疫功能進一步受損。機制可能有如下三方面[38]：(1)硬膜外麻醉抑制皮質醇分泌，可減輕對細胞免疫影響；(2)椎管內麻醉和鎮(zhèn)痛，減少了阿片類藥物的用量；(3)全身麻醉復合硬膜外麻醉，減少了全麻藥用量，減輕了對免疫功能的抑制。

6.2 麻醉藥物

吸入麻醉藥物對免疫功能有著明顯的抑制作用，它們可以抑制NK細胞的功能。研究發(fā)現異氟烷和氟烷可以抑制IFN介導的小鼠NK細胞的細胞毒作用。此外還發(fā)現氟烷、異氟烷和七氟烷調節(jié)腫瘤細胞生長與作用的時間有關。其機制可能是通過抑制轉錄因子NF-κB的激活來調節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6的產生[39]。

靜脈麻醉藥物中，研究人員將丙泊酚對前列腺癌細胞處理后，發(fā)現丙泊酚可通過作用于低氧誘導因子-1α(HIF-1α)途徑，抑制腫瘤細胞的生長遷移及細胞骨架的重塑，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的[40]。而Margarit等[41]認為丙泊酚和異氟醚麻醉對結直腸癌手術后24 h期間IL-6和IL-10血漿濃度的影響沒有差異。

阿片類藥物同時抑制細胞免疫和體液免疫。其中又以嗎啡為代表。在體外試驗中，嗎啡抑制巨噬細胞的吞噬作用和活性，抑制相關細胞因子的表達。嗎啡還可以抑制NK細胞的活性，其機制可能是通過中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮作用的[42]。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是近幾年研究的熱點。NSAIDs藥物通過抑制環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素的合成[43]。而相關的研究表明術后免疫功能的抑制和前列腺素及兒茶酚胺的過多釋放有著密切關系[44]。大量的臨床試驗也表明圍手術期使用NSAIDs類藥物可以有效改善手術后患者免疫功能抑制的狀態(tài)，提高腫瘤患者的無病生存率和總生存率[45]，且超前應用效果更明顯。

7 小結與展望

圍術期眾多因素對免疫功能有著深遠影響。對于腫瘤患者來說，免疫抑制使得術后腫瘤轉移復發(fā)的風險相對增加。盡量選擇微創(chuàng)手術，完善的術后鎮(zhèn)痛，減少自體輸血，聯合使用椎管內麻醉，減少進一步暴露于阿片類藥物和七氟醚等可以保護圍手術期免疫功能，但仍需要大量研究來驗證。對于臨床醫(yī)生來說，在多個層次上完善圍術期管理，減輕手術應激等對腫瘤患者免疫功能的抑制，進一步改善患者長期預后，是今后工作的長遠目標。

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(收稿：2016-07-06)

Factors of immunolosical function in patients with cancer surgery

LIHenan，ZHANGRuiqin

The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150086，China

Surgery，hypothermia，blood transfusion，pain，anxiety，the choice of anesthesia drugs and anesthetic techniques can affect the patient′s immunolosical function.Especially for cancer patients，inhibition of the perioperative immunolosical function can make the residual tumor cell metastasis and recurrence，affecting long-term prognosis and reducing quality of life.Therefore，clinicians need to evaluate and improve immunolosical function in cancer patients by several aspects.

Tumor；Perioperative；Immune function

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院(哈爾濱 150086)

李禾南，女，(1990-)，碩士研究生，從事臨床麻醉的研究。

張瑞芹，E-mail：923142772@qq.com

R730.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.018