生物學標志物與頸動脈粥樣硬化易損斑塊關(guān)系的研究進展

李 坤(綜述)，唐震宇(審校)

(南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

生物學標志物與頸動脈粥樣硬化易損斑塊關(guān)系的研究進展

李 坤(綜述)，唐震宇(審校)

(南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

動脈粥樣硬化是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病，而頸動脈粥樣硬化(CAS)斑塊的脫落、繼發(fā)的血小板聚集及血栓形成是其重要的原因，評估其斑塊穩(wěn)定性與否對于缺血性腦卒中的治療方案的選擇及預防具有重要的意義。許多生物學標志物[如白細胞分化抗原(CD)36、同型半胱氨酸(Hcy)、血清尿酸(SUA)等]與斑塊的侵蝕、破裂及血栓形成有關(guān)，可能在一定程度上反映斑塊的進展情況及其穩(wěn)定性。文章就生物學標志物與CAS易損斑塊關(guān)系的研究進展作一綜述。

頸動脈粥樣硬化； 斑塊； 生物學標志物； 白細胞分化抗原36； 尿酸

動脈粥樣硬化是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病。有研究[1-2]表明，缺血性腦血管病約30%由頸動脈疾病引起，而頸動脈粥樣硬化(CAS)斑塊的脫落、繼發(fā)的血小板聚集及血栓形成是其重要的原因，故評估CAS斑塊穩(wěn)定性與否對于缺血性腦卒中的治療方案的選擇及預防具有重要的意義。近年來，許多生物學標志物，如白細胞分化抗原(CD)36、同型半胱氨酸(Hcy)、血清尿酸(SUA)等陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與斑塊的侵蝕、破裂及血栓形成有關(guān)[3]，可能在一定程度上反映斑塊的進展情況及其穩(wěn)定性。筆者就生物學標志物與CAS易損斑塊關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 CAS易損斑塊

易損斑塊指不穩(wěn)定、易于破裂、形成血栓的斑塊，容易導致急性心腦血管事件[4]。在病理學上對于易損斑塊的定義包括主要標準和次要標準，主要標準為狹窄>90%、存在斑塊裂隙、內(nèi)皮剝脫表面有血小板聚集、纖維帽薄、脂質(zhì)核心大、斑塊表面有充滿單核細胞和巨噬細胞的活動性炎癥病變；次要標準為斑塊呈亮黃色、斑塊內(nèi)出血、血管正性重構(gòu)、內(nèi)皮功能異常、表面鈣化結(jié)節(jié)[5]。

2 生物學標志物與CAS易損斑塊

2.1 C-反應(yīng)蛋白

C-反應(yīng)蛋白(CRP)為白細胞介素-6(IL-6)刺激肝臟生成的一種應(yīng)激產(chǎn)物，是一種重要的炎性標志物。有研究[6]表明，CRP參與炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化(AS)，并認為CRP能夠反應(yīng)斑塊不穩(wěn)定性，病變越重，斑塊越不穩(wěn)定。隨著研究的深入，高敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)逐漸被發(fā)現(xiàn)、認識，并當作在AS 斑塊發(fā)展過程中的一項重要敏感指標。有研究[7]表明，Hs-CRP 通過趨化纖維蛋白原，進而趨使巨噬細胞與血管內(nèi)皮細胞表面粘連，繼之向內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，間接地導致了AS斑塊破裂和血管收縮。另外，大量Hs-CRP 在AS 斑塊中沉積，通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，形成一個大的終端攻擊復合物，最終導致血管內(nèi)膜的損傷、易損斑塊的形成[8]。然而，CRP在診斷易損斑塊方面仍存在一些不足，CAS易損斑塊的形成可能與其有關(guān)，也可能只是作為急性顱腦損傷后激發(fā)的炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激的標記物，需要更為深入的研究。

2.2 IL-6

IL-6被發(fā)現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)、紅細胞生成及炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要的作用[9]。IL-6主要由淋巴細胞、血管平滑肌細胞及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，可通過促進CRP合成和刺激血管平滑肌細胞遷移、增生以及細胞外基質(zhì)降解酶的合成等多種途徑，參與AS的發(fā)生發(fā)展。有研究[10]顯示，血清IL-6水平與CAS斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)，可能在預測腦血管病的發(fā)生及防治中起重要的作用。Ammirati等[11]研究認為，IL-6與CAS易損斑塊相關(guān)，并能作為預測斑塊性質(zhì)的可靠指標。以上研究均表明IL-6可能成為預測CAS易損斑塊的生物學指標。

2.3 CD36

CD36是一種細胞表面蛋白的清道夫受體家族成員，存在于許多不同細胞中，如單核細胞、巨噬細胞、微血管內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、血小板等。在巨噬細胞中的CD36通過與氧化低密度脂蛋白(ox-LDL，激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)后生成)發(fā)生交互作用，最終導致AS形成，且在血小板中的CD36可促進AS炎癥反應(yīng)，并導致血栓形成及斑塊破裂[12]。嵇繼宇等[13]研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊組CD36水平較健康對照組高，并認為CD36水平可作為頸動脈易損斑塊的生物標志物。近年來，隨著對CD36在CAS易損斑塊中的作用被認知，針對這兩者之間的機制的研究也越來越多，且逐漸深入。

2.4 Hcy

Hcy是體內(nèi)通過甲硫氨酸循環(huán)生成的一種含硫氨基酸。高Hcy被發(fā)現(xiàn)是心腦血管病的重要危險因素[14]。有研究[15]表明，Hcy可促進炎癥及鈣化、血小板聚集、凝血因子和組織因子表達，誘發(fā)纖維蛋白原及凝血酶的功能紊亂，導致AS損傷及血栓生成，最終形成不穩(wěn)定斑塊。王雅瓊等[16]研究顯示，Hcy與頸動脈斑塊易損性相關(guān)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，Hcy與CAS斑塊形態(tài)、斑塊總面積具有相關(guān)性，Hcy水平越高，越易形成易損斑塊，Hcy水平升高為斑塊形態(tài)及斑塊面積的獨立危險因素，并能增加缺血性腦卒中的發(fā)病風險。我國居民高Hcy患病率較高，若能明確Hcy與易損斑塊、卒中之間的具體發(fā)病機制，對于預防腦血管事件的發(fā)生及復發(fā)具有重要的意義。

2.5 ox-LDL

近年來，有研究[18]認為，ox-LDL可使內(nèi)皮細胞對LDL的通透性增高，促進巨噬細胞和平滑肌細胞攝取ox-LDL，導致脂質(zhì)條紋的形成，并促進血栓形成及斑塊破裂，因此ox-LDL幾乎可以獨立預測AS及斑塊易損性。張芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊組的ox-LDL水平及總斑塊面積均明顯高于穩(wěn)定斑塊組，并認為急性腦梗死患者血清ox-LDL水平與頸動脈易損斑塊的形成獨立相關(guān)，提示ox-LDL水平可作為臨床初篩易損斑塊的血清學指標。侯玲玲等[20]研究表明，血清ox-LDL水平增高可導致內(nèi)膜損傷并進一步增厚，促進動脈狹窄的發(fā)生及加重，促進AS斑塊的形成與易損性。以上研究均表明ox-LDL可以用來預測CAS斑塊的易損性，但是否為CAS易損斑塊的獨立危險因素尚需進一步的臨床試驗驗證。

2.6 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(APN)是由脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有加快葡糖糖利用、增強脂肪酸氧化，增加胰島素敏感性、抗感染及抗AS等作用。有研究[21]表明，APN抗AS的病理機制主要為阻止過氧化，刺激NO生成，抑制巨噬細胞清道夫受體的產(chǎn)生并加速總膽固醇(CHOL)的逆向轉(zhuǎn)運。有研究[22]指出，APN通過抑制腫瘤壞死因子誘導的動脈內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，或誘導巨噬細胞產(chǎn)生自噬作用，從而抑制AS的形成。閔生輝等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CAS斑塊內(nèi)新生血管(提示斑塊不穩(wěn)定)密度與血漿APN濃度呈負相關(guān)，表明ANP為斑塊穩(wěn)定性的保護性因素。王智明等[24]通過研究腦梗死患者血清ANP與CAS斑塊間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)軟斑組(不穩(wěn)定斑塊組)ANP水平顯著低于穩(wěn)定斑塊組，表明ANP可能與CAS斑塊易損性存在密切關(guān)聯(lián)，但尚需更多的研究來證實兩者之間的關(guān)系。

2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種由巨噬細胞、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌的鋅、鈣等離子依賴的肽鏈內(nèi)切酶家族，MMPs的亞群包括MMP-2、MMP-3及MMP-9等，而MMP-9是目前為止MMPs家族中被研究最多的一個亞群。有研究[25]表明，MMPs主要通過介導血管中膜平滑肌細胞的遷移、增值、凋亡及細胞外基質(zhì)降解而參與AS的發(fā)生發(fā)展，并通過降解纖維帽內(nèi)膠原纖維及結(jié)蹄組織致使纖維帽變薄而形成易損斑，進而促進心腦血管事件的發(fā)生。Silvello等[26]研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊(薄纖維帽或斑塊內(nèi)出血)組MMP-9表達水平較穩(wěn)定斑塊組顯著升高，并認為MMP-9與易損斑塊形成相關(guān)。Rao等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在頸動脈狹窄的患者中有癥狀組較無癥狀組MMP-9及表皮生長因子(EGFR)表達上調(diào)，并認為如果選擇性的阻止MMP-9及EGFR的表達，則有可能起到穩(wěn)定CAS斑塊的作用。另外，MMP-8、MMP-14等陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與易損斑塊的發(fā)生發(fā)展過程[28-29]。以上研究均表明MMPs可能成為評價頸動脈斑塊易損性的生物學指標。

2.8 血清SUA

SUA為近年來研究的一個熱點。有研究[30]顯示，SUA與CAS斑塊的發(fā)生具有相關(guān)性，且SUA水平升高可能增加CAS易損斑塊形成的風險。然而，SUA與CAS易損斑塊之間的發(fā)生機制尚不十分清楚，但有研究[31-32]發(fā)現(xiàn)，SUA主要是通過以下幾種方式來影響斑塊的表型，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，導致一些腦血管事件的發(fā)生：1)SUA可刺激血管平滑肌細胞內(nèi)單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，促進CRP等炎癥因子生成，繼而激活炎癥通路并刺激血管平滑肌細胞增生；2)促進LDL氧化及脂質(zhì)過氧化，加速脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮下；3)促進血小板聚集及血栓形成；4)通過降低血管內(nèi)皮細胞內(nèi)NO形成，導致內(nèi)皮舒張功能障礙，從而加速易損斑塊形成。Li等[33]研究發(fā)現(xiàn)，40～59歲的中年人群，當UA≥4.1 mg·dL-1時，其與頸動脈易損斑塊之間存在顯著關(guān)聯(lián)，且隨著SUA水平的升高，罹患易損斑塊的危險比越高，表明SUA對CAS斑塊易損性可能具有一定的預測作用。有研究[34]指出，SUA與CAS易損斑塊具有顯著關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)均為病例對照及橫斷面研究，缺少加入干預措施(如降SUA治療)的前瞻性隊列研究，針對臨床降SUA治療是否可以獲益，日本佐賀大學正在進行的PRIZE研究[34]有望取得突破。PRIZE研究計劃納入500例高SUA血癥患者，給予降SUA治療，隨訪2年，主要終點事件為2年后頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)的變化，次要終點事件包括頸動脈斑塊面積、斑塊平均灰階中值(GSM)、相關(guān)血清學指標的變化及心腦血管事件發(fā)生率等，研究結(jié)果對于明確SUA與CAS易損斑塊間的關(guān)系、亞臨床高SUA血癥的人群是否需要降SUA治療可能具有很高的參考價值。

3 小結(jié)與展望

上述生物學標志物對于預測CAS易損斑塊具有一定的價值，但尚存在爭議。IL-6、CD36、ox-LDL、APN、MMPs等指標因在臨床工作中較少涉及，缺乏相關(guān)的動物實驗及臨床大樣本的研究，故無足夠的證據(jù)。有些指標(如CRP、Hcy、SUA等)雖在臨床較常見，相關(guān)的研究也較多，但仍不能明確其與CAS易損斑塊間的關(guān)系，甚至出現(xiàn)許多相矛盾的結(jié)果，出現(xiàn)差異的原因可能在于：1)絕大多數(shù)研究的入選人群為老年人，常合并高血壓、胰島素抵抗、代謝綜合征等易損斑塊高危因素，可能影響試驗結(jié)果；2)大部分研究為病例對照研究及橫斷面研究，缺乏基礎(chǔ)及臨床干預研究，導致兩者的因果關(guān)系難以明確。然而，近年來，部分旨在明確降Hcy、SUA等常見血清指標治療是否能延緩CAS進程、降低CAS易損斑塊及腦血管事件風險的較大規(guī)模的臨床隨機對照試驗(RCT)研究準備或正在進行，結(jié)果令人期待。如能明確Hcy、SUA等與斑塊發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系并運用于臨床，將對CAS易損斑塊及急性腦血管疾病的預防及治療起到十分重要的作用。

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(責任編輯：胡煒華)

2016-09-02

唐震宇，副教授，主任醫(yī)師，E-mail：tangzyjr@sina.com。

R543.4； R446.1

A

1009-8194(2017)02-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.02.041