李菁媛 李乃靜

人參皂苷治療阿爾茨海默病的藥理作用及機制研究進展

李菁媛 李乃靜

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種與年齡相關的、以漸進性認知功能障礙為臨床特點的慢性中樞神經退行性疾病,是癡呆中最常見的類型。目前,臨床上仍沒有有效的藥物和臨床途徑可治愈AD。人參皂苷作為人參的活性成分,對神經系統(tǒng)具有營養(yǎng)和保護作用,可以用于AD等神經退行性疾病的治療,改善患者與年齡相關的認知功能障礙,并增強學習記憶能力等。本文就人參皂苷對AD的治療作用及其機制的研究進展作一綜述。

1 AD概述

AD是一種起病隱匿的神經系統(tǒng)退行性疾病,其主要臨床表現(xiàn)為漸進性記憶減退、認知功能障礙以及其他神經精神癥狀和行為障礙,患者最終喪失工作能力和獨立生活的能力[1]。AD的特征性病理改變包括老年斑(senile plaque,SP)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle,NFT),常伴有神經元的丟失;其中SP由β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積而來,而NFT是由tau蛋白過度磷酸化而形成[2]。目前,有許多關于AD發(fā)病機制的假說,如Aβ級聯(lián)學說、tau蛋白異常磷酸化學說、中樞膽堿能損傷學說、自由基與氧化應激學說、炎癥與免疫機制學說等[3-4]。

2 人參皂苷治療AD的作用機制

人參皂苷是五加科植物人參的主要藥理活性成分,因具有廣泛的藥理作用而用于多種疾病的治療,包括AD[5]。有報道顯示,人參皂苷對多個實驗性AD動物模型的學習和記憶能力均具有顯著的積極影響[6]。人參皂苷改善認知功能的機制涉及多個分子靶點,針對AD復雜的發(fā)病機制進行防治。

2.1 調節(jié)中樞神經遞質 學習、記憶與認知功能與中樞神經遞質密切相關。對于AD患者,其腦組織中存在明顯的神經遞質含量的異常,而目前治療AD的一線藥物以調節(jié)中樞神經遞質的含量為主,改善患者的認知功能[7]。Kim等[8]以小鼠神經瘤母細胞(Neuro-2a, N2a)為AD細胞模型,發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re和Rd能顯著增強膽堿乙酰轉移酶和囊泡乙酰膽堿轉運蛋白的表達,進而增加ACh的生成,發(fā)揮抵抗AD的癥狀和進展的作用。在離體條件下,人參皂苷Rg3通過與大鼠海馬神經元NMDA受體的甘氨酸結合位點的競爭性相互作用,抑制NMDA誘導的毒性作用,從而減少神經元死亡[9]。

2.2 干擾Aβ的生成和沉積 淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的異常加工導致的Aβ聚集是AD的主要病理特征[10]。APP可以通過β-分泌酶和γ-分泌酶的順序切割產生Aβ,或通過Aβ結構域內的α-分泌酶切割以釋放分泌型APPα(sAPPα)并阻止Aβ生成[11]。Chen等[12]通過體外細胞實驗表明,人參皂苷Rg1能促進核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)的活化及核移位,增加NF-κB與β-分泌酶基因的啟動子區(qū)域DNA相應位點的結合,抑制β-分泌酶的轉錄和翻譯,從而減少Aβ的產生。另外,Yan等[13]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd可以增加α-分泌酶和sAPPα的表達,同時降低β-分泌酶和Aβ的表達。

2.3 抑制tau蛋白的過度磷酸化 AD患者的腦組織在顯微鏡下可觀察到神經元內的NFT,該物質是一種致密的絲狀結構,且具有高度不溶性,其主要成分為過度磷酸化的tau蛋白[14]。tau蛋白的病理形式可以損害神經元功能,還是Aβ毒性的重要介質,所以tau蛋白是AD發(fā)病機制中的中心參與者[15]。Zhao等[16]將小鼠腹腔注射氯化鋁建立AD模型,經人參皂苷Rb1處理后明顯改善AD小鼠的學習和記憶能力,并通過平衡糖原合成酶激酶3β和蛋白磷酸酶2A的表達,減少病理性tau蛋白磷酸化。還有研究用人參皂苷Rg1對Wista大鼠腦切片進行預孵育2 h,再將腦切片用岡田酸處理3 h,誘導tau蛋白超磷酸化,結果顯示Rg1可明顯降低磷酸化tau蛋白和胱天蛋白酶-3(caspase-3)的表達,減少NFT的形成,從而發(fā)揮抗AD的作用[17]。

2.4 抗炎癥反應 腦組織炎癥反應是AD的病理標志,炎癥反應由促炎細胞因子介導,與活化的小膠質細胞有關。神經元受到SP和NFT的刺激發(fā)生慢性炎癥反應,誘導膠質細胞中促炎細胞因子的表達,活化的小膠質細胞釋放炎癥介質,炎癥介質可以導致神經元功能障礙和細胞死亡,另外還會增強APP的淀粉樣蛋白代謝途徑以誘導Aβ的產生[18]。在腦室內注射Aβ1-42誘導的AD小鼠模型中,人參皂苷Rb1通過環(huán)氧合酶-2和誘導型一氧化氮合酶的表達,有效地減少神經炎癥并改善認知功能[19]。另外,研究表明人參皂苷Rg1、Re、Rd和Rg5等均可以通過抑制腦內小膠質細胞的活性,調節(jié)神經炎癥反應[20-22]。

2.5 抗氧化應激 活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生是對Aβ異常堆積的早期細胞應答,其反過來引起線粒體酶的損傷,觸發(fā)葡萄糖代謝的損害,緊接著造成細胞內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的損失和線粒體膜電位的崩潰,這個惡性循環(huán)將最終導致細胞凋亡[23]。在人參皂苷Rg1對D-半乳糖誘導老化小鼠模型的保護作用的研究中,發(fā)現(xiàn)Rg1可以抑制ROS和丙二醛的生成,恢復總抗氧化劑、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性[24]。另外,Aβ1-42可以造成原代皮層神經元的線粒體功能損傷,人參皂苷Rg1對這種損傷具有保護作用,其機制包括增加線粒體膜電位及ATP水平、增加細胞色素c氧化酶(線粒體呼吸功能的關鍵酶)的活性、減少細胞色素c的釋放等[25]。而在離體的大鼠腦線粒體中,人參皂苷Rg3處理后能明顯抑制ROS的產生,改善線粒體能量代謝,提高ATP水平和呼吸控制率[26]。

2.6 抑制細胞凋亡 caspases的活化是細胞凋亡途徑的關鍵,并且參與APP裂解為Aβ、tau蛋白聚集產生NFT等AD的病理過程[27]。采用人參皂苷Rb1及Re預處理細胞12 h后,將細胞暴露于Aβ25-35中繼續(xù)處理48 h后檢測細胞存活率,發(fā)現(xiàn)Rb1及Re均可對Aβ25-35誘導的細胞損傷發(fā)揮保護作用,且呈一定的劑量相關性[28]。在原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經元細胞實驗中,人參皂苷Rg1可以增加細胞活力,減少LDH釋放,并通過抑制caspase 3的活性,上調凋亡相關蛋白Bcl-2/Bax的比例,逆轉由Aβ25-35誘導的細胞凋亡[29]。Liu等[30]研究了人參皂苷Rd對Aβ25-35誘導的海馬神經元損傷的保護作用,結果表明Rd顯著增強Bcl-2 mRNA的表達,減弱Bax mRNA和Cyt c mRNA的表達,還下調了裂解的caspase-3的蛋白質水平。

2.7 雌激素樣作用 流行病學研究顯示,絕經后婦女相對于同年齡段男性更易患AD,說明內源性雌激素具有一定的抗AD作用[31]。人參皂苷被稱為潛在的植物雌激素,其糖苷配基部分在結構上與雌激素類似,因此人參皂苷可以表現(xiàn)出雌激素樣活性[32]。Shi等[33]用切除卵巢的大鼠來模擬絕經后女性的變化,人參皂苷Rg1給藥8周后,不僅逆轉了卵巢切除術誘導的大鼠海馬中Aβ含量增加,并上調了sAPPα水平。而體外細胞實驗表明,Rg1促進雌激素受體(estrogen receptor, ER)在Ser118殘基的磷酸化以激活ER信號,增強α-分泌酶活性,促進APP的非Aβ途徑,而抑制內源性ER活性可以消除Rg1觸發(fā)的上述改變。另外,研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1和雌二醇均能升高AD小鼠額葉皮質和紋狀體內的5-羥色胺水平,且通過克羅米酚(雌激素受體拮抗劑)的預處理可以阻斷Rb1和雌二醇的有益作用[34]。這些結果表明人參皂苷依賴雌激素受體發(fā)揮其雌激素樣作用。

3 小結與展望

綜上所述,人參皂苷能明顯改善AD患者的中樞神經系統(tǒng)癥狀,促進學習能力和認知功能的提高。人參皂苷治療AD的機制主要包括通過調節(jié)中樞神經遞質、干擾β-淀粉蛋白的形成和沉積、抑制tau蛋白的過度磷酸化來干預AD的疾病發(fā)展過程,通過抗炎癥反應、抗氧化應激和抑制細胞凋亡等發(fā)揮對神經細胞的保護作用,另外對神經細胞還具有營養(yǎng)作用和雌激素樣作用。隨著科學技術的進步,系統(tǒng)生物學的研究逐漸深入,近年來針對疾病的研究熱點由基因組學、轉錄組學、蛋白質組學轉向代謝組學,因此對于人參皂苷對AD相關代謝物的作用及其機制將會得到進一步的研究。

[1] Brookmeyera R, Kawasb CH, Abdallah N, et al. Impact of interventions to reduce Alzheimer’s disease pathology on the prevalence of dementia in the oldest-old [J]. Alzheimers Dement, 2016, 12(3):225-232.

[2] Faivre E, H?lscher C. Neuroprotective effects of D-Ala(2)GIP on Alzheimer’s disease biomarkers in an APP/PS1 mouse model [J]. Alzheimers Res Ther, 2013, 5(2):20.

[3] 賈建平, 劉江紅. 阿爾茨海默病發(fā)病機制及治療進展[J]. 中國現(xiàn)代神經病雜志, 2010, 10(1):43-48.

[4] Wan W, Chen H, Li Y. The potential mechanisms of Aβ-receptor for advanced glycation end-products interaction disrupting tight junctions of the blood-brain barrier in Alzheimer’s disease [J]. Int J Neurosci, 2014, 124(2):75-81.

[5] 何道同, 王兵, 陳珺明. 人參皂苷藥理作用研究進展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報, 2012, 14(7):118-121.

[6] Ong WY, Farooqui T, Koh HL, et al. Protective effects of ginseng on neurological disorders[J]. Front Aging Neurosci, 2015, 7:129.

[7] Winslow BT, Onysko MK, Stob CM, et al. Treatment of Alzheimer disease [J]. Am Fam Physician, 2011, 83(12):1403-12.

[8] Kim MS, Yu JM, Kim HJ, et al. Ginsenoside Re and Rd enhance the expression of cholinergic markers and neuronal differentiation in Neuro-2a cells [J]. Biol Pharm Bull, 2014, 37(5):826-833.

[9] Kim S, Kim T, Ahn K, et al. Ginsenoside Rg3 antagonizes NMDA receptors through a glycine modulatory site in rat cultured hippocampal neurons [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 323(2):416-424.

[10]MacLeod R, Hillert EK, Cameron RT, et al. The role and therapeutic targeting of α-, β-and γ-secretase in Alzheimer’s disease [J]. Future Sci OA, 2015, 1(3):1-16.

[11]Zhang YW, Thompson R, Zhang H, et al. APP processing in Alzheimer’s disease [J]. Mol Brain, 2011, 4:3.

[12]Chen LM, Lin N, Zhang J, et al. Mechanism of ginsenoside Rg1 regulating the activity of β secretase in N2a/APP695 cells [J]. Natl Med J China. 2012, 92(5):330-335.

[13]Yan X, Hu G, Yan W, et al. Ginsenoside Rd promotes non-amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein processing by regulating phosphorylation of estrogen receptor alpha [J]. Life Sci, 2017, 168:16-23.

[14]Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis [J]. JAMA Neurol, 2014, 71(4):505-508.

[15]Pritchard SM, Dolan PJ, Vitkus A, et al. The toxicity of tau in Alzheimer disease: turnover, targets and potential therapeutics [J]. J Cell Mol Med, 2011, 15(8):1621-1635.

[16]Zhao HH, Di J, Liu WS, et al. Involvement of GSK3 and PP2A in ginsenoside Rb1’s attenuation of aluminum-induced tau hyperphosphorylation [J]. Behav Brain Res, 2013, 241:228-234.

[17]李璽,張欣,袁海峰,等. 人參皂苷Rg1對AD模型大鼠腦片P-Tau,caspase-3表達的影響[J].中國中藥雜志，2010，35(3)：369-372.

[18]Heneka MT, Golenbock DT, Latz E. Innate immunity in Alzheimer’s disease [J]. Nat Immunol, 2015, 16(3):229-236.

[19]Wang Y, Liu J, Zhang Z, et al. Anti-neuroinflammation effect of ginsenoside Rbl in a rat model of Alzheimer disease [J]. Neurosci Lett, 2011, 487(1):70-72.

[20]Yu S, Zhou X, Li F, et al. Microbial transformation of ginsenoside Rb1, Re and Rg1 and its contribution to the improved anti-inflammatory activity of ginseng [J]. Sci Rep, 2017, 7(1):138.

[21]Liu J, Yan X, Li L, et al. Ginsenoside Rd improves learning and memory ability in app transgenic mice [J]. J Mol Neurosci, 2015, 57(4):522-528.

[22]Chu S, Gu J, Feng L, et al. Ginsenoside Rg5 improves cognitive dysfunction and beta-amyloid deposition in STZ-induced memory impaired rats via attenuating neuroinflammatory responses [J]. Int Immunopharmacol, 2014, 19(2):317-326.

[23]Yan MH, Wang X, Zhu X. Mitochondrial defects and oxidative stress in Alzheimer disease and Parkinson disease [J]. Free Radic Biol Med, 2013, 62:90-101.

[24]Li J, Cai D, Yao X, et al. Protective effect of ginsenoside Rg1 on hematopoietic stem/progenitor cells through attenuating oxidative stress and the Wnt/β-catenin signalingpathway in a mouse model of d-Galactose-induced Aging [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(6):849.

[25]Huang T, Fang F, Chen L, et al. Ginsenoside Rg1 attenuates oligomeric Aβ(1-42)-induced mitochondrial dysfunction [J]. Curr Alzheimer Res, 2012, 9(3):388-395.

[26]Tian J, Zhang S, Li G, et al. 20(S)-ginsenoside Rg3, a neuroprotective agent, inhibits mitochondrial permeability transition pores in rat brain [J]. Phytother Res, 2009, 23(4):486-491.

[27]吳文寶, 孔慶宏, 闞祥緒,等. 凋亡通路及caspases在阿爾茨海默病中作為治療靶點的研究[J]. 中國藥理學通報, 2015(11):1496-1501.

[28]賈立云, 潘曉華, 劉晶,等. 人參皂苷Rb1、Re對Aβ25-35誘導SK-N-SH細胞損傷的保護作用[J]. 山東大學學報醫(yī)學版, 2011, 49(4):33-37.

[29]Gong L, Li SL, Li H, et al. Ginsenoside Rg1 protects primary cultured rat hippocampal neurons from cell apoptosis induced by β-amyloid protein [J]. Pharm Biol, 2011, 49(5):501-507.

[30]Liu JF, Yan XD, Qi LS, et al. Ginsenoside Rd attenuates Aβ25-35-induced oxidative stress and apoptosis in primary cultured hippocampal neurons [J]. Chem Biol Interact, 2015, 239:12-18.

[31]Blanc F, Poisbeau P, Sellal F, et al. Alzheimer disease, memory and estrogen [J]. Rev Neurol (Paris), 2010, 166(4):377-388.

[32]Lee JH, Jiang Y, Han DH, et al. Targeting estrogen receptors for the treatment of Alzheimer’s disease [J]. Mol Neurobiol, 2014, 49(1):39-49.

[33]Shi C, Zheng DD, Fang L, et al. Ginsenoside Rg1 promotes nonamyloidgenic cleavage of APP via estrogen receptor signaling to MAPK/ERK and PI3K/Akt [J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1820(4):453-460.

[34]Hao K, Gong P, Sun SQ, et al. Beneficial estrogen-like effects of ginsenoside Rb1, an active component of Panax ginseng, on neural 5-HT disposition and behavioral tasks in ovariectomized mice [J]. Eur J Pharmacol, 2011, 659(1):15-25.

110004遼寧省沈陽市,中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院干診科

李乃靜,Email:lnjlw2003@163.com

R 749.16

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.07.003

2017-04-05)