劉丹 王佳賀

銀杏葉提取物防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

劉丹 王佳賀

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種嚴(yán)重危害老年人健康和生活質(zhì)量的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以進(jìn)行性的學(xué)習(xí)、記憶功能減退和認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)。隨著人口老齡化,AD的發(fā)病率不斷上升。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示, 我國AD的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān),55歲以上AD的發(fā)病率為4.2%,65歲以上為7.2%,80歲以上達(dá)30%[1]。

目前臨床上對于AD的治療主要以抗氧化劑、擬膽堿劑以及神經(jīng)營養(yǎng)因子為主[2],治療效果并不理想。

銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extract, EGb)是從銀杏科植物(Ginkgo biloba L)銀杏的葉中提取的具有獨特藥理活性的混合物,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥保健領(lǐng)域。國際上將德國Schwabe專利工藝生產(chǎn)的EGb761確定為標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物[3]。EGb在臨床上主要用于早期AD、脈管性耳鳴、血管性癡呆以及外周性跛行等疾病的治療[4]。研究發(fā)現(xiàn),EGb對提高動物或人的認(rèn)知和記憶功能,改善腦部血液循環(huán),促進(jìn)腦部損傷后的功能恢復(fù)以及促進(jìn)腦代謝效果顯著[5-7],對防治AD效果較為理想。本文將對EGb在防治AD的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGb的主要活性成分

EGb含有多種活性成分,主要包括:(1)黃酮類,約占EGb的22%～27%,通過增強過氧化氫酶(catalase, CAT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性,清除氧自由基,減輕對神經(jīng)細(xì)胞線粒體的損害。同時,黃酮類化合物還可降低β-淀粉樣蛋白(β-amybid, Aβ)誘導(dǎo)一氧化氮的細(xì)胞毒性[8],對于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、提高注意力和短時記憶等認(rèn)知功能具有明顯效果。(2)萜內(nèi)酯類,結(jié)構(gòu)較復(fù)雜,其中主要成分包括銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯,銀杏內(nèi)酯約占EGb的2.8%～3.4%,具有較強的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用,白果內(nèi)酯約占EGb的2.6%～3.2%,主要作用為促進(jìn)神經(jīng)生長,防止腦細(xì)胞線粒體因氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞功能改變,抑制腦和脊髓的神經(jīng)脫髓鞘,從而起到營養(yǎng)神經(jīng)和保護(hù)神經(jīng)的作用[9]。(3)有機(jī)酸類,約占EGb的5%～10%,EGb中的某些有機(jī)酸成分為興奮性氨基酸拮抗劑,可減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷和腦部缺血,比如喹啉酸等。(4)長鏈醇及微量元素等。此外,黃酮醇苷和銀杏內(nèi)酯還具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用。

2 EGb在防治AD中的作用

2.1 抗氧化作用 腦組織由易于氧化的脂質(zhì)構(gòu)成,抗氧化能力弱,氧代謝率高,因而極易出現(xiàn)氧化損傷,引起神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞。同時,氧自由基還可導(dǎo)致線粒體膜和線粒體DNA損傷,是造成AD的重要原因之一。EGb具有抗氧化作用,其活性成分能有效清除氧自由基,抑制脂質(zhì)過氧化物生成,防止細(xì)胞老化[10],其作用機(jī)制是通過增加bcl-2的表達(dá),抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡和抗氧化來實現(xiàn)的[11]。此外,EGb的活性成分銀杏黃酮苷和銀杏苦內(nèi)酯是氧自由基的捕捉劑和清除劑[12],對于清除氧自由基,抗脂質(zhì)過氧化,增強SOD活性具有重要作用。其抗氧化作用一方面通過阻滯中性粒細(xì)胞血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)受體來減少氧自由基的生成,另一方面通過線粒體編碼的環(huán)氧化酶(COX-Ⅲ)的表達(dá)和肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)從而減少氧自由基的形成和超氧陰離子的釋放來實現(xiàn)。

2.2 神經(jīng)保護(hù)作用 EGb可通過減弱Aβ的神經(jīng)毒性、抑制一氧化氮產(chǎn)生和蛋白激酶活性、防止神經(jīng)細(xì)胞線粒體受損等途徑抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]。研究表明,AD的發(fā)生與淀粉樣前體蛋白代謝失調(diào)引起的細(xì)胞外老年斑形成有關(guān),其主要成分Aβ不僅可產(chǎn)生自由基,而且還能引起神經(jīng)元變性,從而損傷神經(jīng)細(xì)胞。EGb中的活性成分銀杏苦內(nèi)酯B可通過其金屬螯合作用阻止β-淀粉樣蛋白的原纖維形成,從而阻止Aβ在腦內(nèi)沉積,降低其神經(jīng)毒性[14-15]。此外,EGb還可通過上調(diào)熱休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)的表達(dá),激活A(yù)kt信號通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS),減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑細(xì)胞凋亡,從而抑制Aβ的神經(jīng)毒性[16-19]。王暖等[20]對AD大鼠注射不同劑量的EGb,通過對其學(xué)習(xí)和記憶功能、海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況以及蛋白酶-3(Caspase-3)檢測,發(fā)現(xiàn)EGb可減少AD大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,抑制Caspase-3的活性,從而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。

2.3 保護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能 最新研究發(fā)現(xiàn)Aβ亦可沉積于腦微血管壁,引起血管內(nèi)皮損傷,血腦屏障功能障礙,導(dǎo)致腦內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物堆積,從而加速AD患者病情進(jìn)展[21]。EGb可通過抑制內(nèi)源性活性氧(reactive oxygen specie, ROS)的生成、抑制細(xì)胞凋亡、改善細(xì)胞活力、抑制晚期糖化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycationend-products, RAGE)表達(dá)等途徑來抑制Aβ誘導(dǎo)的血腦屏障損傷[22-23]。

2.4 保護(hù)腦組織,改善腦功能 EGb通過調(diào)節(jié)急性腦梗死患者血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),使其維持在較高水平,從而促進(jìn)缺血半影區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加血氧供應(yīng),減少缺血性損傷[24]。腦缺血時興奮性氨基酸在細(xì)胞外液中的濃度明顯升高,尤其以谷氨酸升高最明顯,可引起神經(jīng)元水腫及遲發(fā)性神經(jīng)元變形壞死。張仲苗等[25]研究顯示 EGb能顯著降低腦缺血小鼠腦組織中谷氨酸的含量,從而起到保護(hù)腦組織的作用。此外,EGb保護(hù)腦組織的作用機(jī)制還包括減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng),保護(hù)內(nèi)源性SOD活性,改善腦組織功能[26]。

2.5 改善認(rèn)知功能 研究顯示,AD患者認(rèn)知功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)代謝功能紊亂有關(guān),AD患者海馬和新皮質(zhì)乙酰膽堿(Ach)、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平均顯著減少[27]。 EGb一方面通過抑制膽堿能神經(jīng)元壞死,促進(jìn)海馬神經(jīng)元Ach的合成,增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,加速神經(jīng)沖動傳導(dǎo),易化突觸傳遞,另一方面通過增加腦血流量,提高代謝率來改善認(rèn)知功能和提高益智作用[28]。Heinen-Kammerer 等[29]通過Morris水迷宮及放射免疫法對AD大鼠模型進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn) EGb可增加AD大鼠Ach的釋放,顯著改善其空間學(xué)習(xí)能力,長期使用 EGb還可改善老年大鼠的記憶功能。Luo[30]通過臨床試驗證實EGb可顯著改善AD患者由于神經(jīng)遞質(zhì)缺失和Aβ沉積引起的認(rèn)知功能障礙。

3 臨床應(yīng)用試驗

早期即有臨床試驗報道EGb對AD治療有效。有研究表明,EGb可改善AD患者的認(rèn)知功能,尤其以學(xué)習(xí)能力和短期記憶能力最為明顯[31]。近年來,國內(nèi)外多項嚴(yán)格的雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗亦證明EGb對AD治療有效[32-34]。王琴[35]通過對220例AD患者隨機(jī)分組,分別給予EGb和安慰劑,通過MMSE評分和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描核素顯像檢測各腦區(qū)放射性比值比,通過治療前后的對比發(fā)現(xiàn),EGb可提高AD患者的記憶力,并改善局部腦組織血流量。目前EGb作為治療AD的臨床用藥,已獲得德國聯(lián)邦政府衛(wèi)生部門(BGA)的批準(zhǔn)[36]。

4 展望

EGb通過抗氧化、防止細(xì)胞老化、抗細(xì)胞凋亡以及抗淀粉樣蛋白等方面的綜合作用,改善AD患者的學(xué)習(xí)、記憶功能和認(rèn)知功能,對改善AD患者的臨床癥狀,防止病情進(jìn)展,提高AD患者的生活質(zhì)量具有重要意義。然而其作用機(jī)制尚未完全明確,目前大多數(shù)研究僅限于體外研究,對EGb在AD中的作用機(jī)制研究仍需要更深入的研究和探索,使EGb更科學(xué)地應(yīng)用于AD的臨床治療。

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2017-04-05)