姜建偉，王春雷，周佳佳，章紅燕

·綜述·

芍藥抗腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用概況

姜建偉，王春雷，周佳佳，章紅燕

本文概述了近十年來芍藥的抗腫瘤作用機(jī)制研究及相關(guān)臨床應(yīng)用情況。芍藥的抗腫瘤機(jī)制有改善機(jī)體的免疫功能、引發(fā)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成等。在臨床應(yīng)用上，芍藥可與其他中藥組成復(fù)方，提升腫瘤患者正氣，對(duì)腫瘤治療過程中引起的并發(fā)癥或者不良反應(yīng)等進(jìn)行治療，還可與化療藥物聯(lián)用，起到增效減毒的作用。芍藥在抗腫瘤方面有著廣闊的應(yīng)用前景，后期可以進(jìn)行芍藥或者其有效成分的臨床試驗(yàn),使其成為新的抗腫瘤制劑。

抗腫瘤；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用；芍藥

0 引言

芍藥的用藥歷史悠久，根據(jù)其產(chǎn)地、加工炮制方法的不同，可分為赤芍和白芍。赤芍(RadixPaeoniaeRubra)為野生芍藥(PaeonialactifloraPall.)或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch)的干燥根，其味苦，微寒，歸肝經(jīng)。具有清熱涼血、散瘀止痛、活血化瘀等功效；白芍(RadixPaeoniaeAlba)是芍藥栽培品去皮水煮后的干燥根，其味苦、酸，微寒，歸肝脾經(jīng)，具有平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗等功效?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用中，芍藥常作為治療肝臟疾病的重要中藥，我院制劑-芍藥軟肝合劑有清熱解毒、行氣健脾的功效,臨床上用于肝炎、肝癌、肝硬化的輔助治療,特別是對(duì)原發(fā)性肝癌及化療性肝損傷有較好的療效[1]?，F(xiàn)有的研究指出，芍藥含有苷類、黃酮及其苷類、三萜類、甾類、沒食子酸、醇類等各類化學(xué)成分，具有保護(hù)肝臟、抗腫瘤、抗血栓、抗氧化、抗內(nèi)毒素等藥理作用[2]。筆者就近年來芍藥抗腫瘤作用機(jī)制的研究及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究提供一定的參考。

1 抗腫瘤作用機(jī)制

1.1 阻滯細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞凋亡抑制比細(xì)胞過度增殖所起的作用更為重要[3]。Lin等[4]研究了芍藥提取物對(duì)小鼠膀胱癌的治療作用，發(fā)現(xiàn)其提取物可以將細(xì)胞阻滯于G1期，同時(shí)對(duì)其他細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒性作用。Zhang等[5]研究表明，芍藥苷能明顯誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡，其機(jī)制是通過下調(diào)抗凋亡基因bcl-2和上調(diào)促凋亡基因bax和caspase-3表達(dá)。林春玲等[6]研究了芍藥苷對(duì)黑色素瘤A-375細(xì)胞凋亡的影響，提示芍藥苷誘導(dǎo)黑色素瘤A-375細(xì)胞凋亡，可能是通過NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮作用。Wang等[7]研究芍藥苷對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞作用中，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以抑制該細(xì)胞增殖，并且促進(jìn)其凋亡，機(jī)制可能與抑制MMP-2表達(dá)、上調(diào)miR-29b有關(guān)。張亞武等[8]研究芍藥苷對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用，結(jié)果顯示，隨著給藥濃度的增加，芍藥苷能逐漸降低HepG2肝癌細(xì)胞活力，在48 h抑制率最高；并能提高Caspase 3活性，抑制細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65磷酸化，IκBα磷酸化，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Yang等[9]在芍藥苷對(duì)人胰腺癌細(xì)胞凋亡作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可通過抑制MMP-9及ERK信號(hào)通路促進(jìn)人胰腺癌細(xì)胞的凋亡。Nie等[10]研究芍藥苷對(duì)體外培養(yǎng)的人膠質(zhì)瘤細(xì)胞促凋亡作用中，觀察到芍藥苷對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的促凋亡作用，其機(jī)制與下調(diào)HIAP、Bcl-2、cyclin D1和Survivin的表達(dá)相關(guān)。

1.2 抗侵襲轉(zhuǎn)移作用 腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程是一個(gè)多步驟、序貫的復(fù)雜過程，包括原發(fā)腫瘤的血管化，脫離原發(fā)瘤，對(duì)基底膜和其他細(xì)胞外基質(zhì)的水解破壞，進(jìn)入脈管及隨血液/淋巴液運(yùn)行至靶器官停泊，穿出脈管進(jìn)入組織，繼續(xù)生長形成轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤轉(zhuǎn)移過程涉及多種基因或基因產(chǎn)物，調(diào)節(jié)侵襲轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著極為重要的作用[11]。

Zhang等[12]在研究芍藥苷抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖及侵襲作用中發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可通過抑制NOTCH-1信號(hào)通路來發(fā)揮其抗增殖及侵襲作用。在芍藥苷抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的研究中，Wu等[13]研究表明，芍藥苷能降低Lewis肺癌細(xì)胞移植瘤的轉(zhuǎn)移，減少體內(nèi)皮下移植腫瘤M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，提示芍藥苷可部分通過抑制巨噬細(xì)胞的激活來降低Lewis肺癌細(xì)胞移植瘤的轉(zhuǎn)移。Tian等[14]研究也表明，芍藥苷可以抑制肺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移。Lu等[15]研究表明，芍藥苷對(duì)HepG2和BEL-7402細(xì)胞株的生長均有抑制作用，并顯著降低侵襲、轉(zhuǎn)移及肝癌細(xì)胞系黏附。此外，芍藥苷可降低MMP-9和ERK在HepG2和BEL-7402細(xì)胞的表達(dá)，增加E-cad在這兩個(gè)細(xì)胞系中的表達(dá)。

1.3 增強(qiáng)免疫功能 西方醫(yī)學(xué)認(rèn)為，免疫功能的下降與癌癥的發(fā)生與發(fā)展有著密切的關(guān)系，機(jī)體免疫細(xì)胞不能識(shí)別和清除突變細(xì)胞，突變細(xì)胞不斷增殖，形成腫瘤。這與中醫(yī)的傳統(tǒng)理論認(rèn)知是一致的，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)人體的正氣，正氣虛導(dǎo)致疾病的發(fā)生，也包括腫瘤的產(chǎn)生。而腫瘤的發(fā)生又進(jìn)一步抑制了機(jī)體的免疫功能，使病情進(jìn)一步發(fā)展，影響正氣的恢復(fù)。孫燕等[16]研究表明，芍藥軟肝合劑對(duì)H22荷瘤小鼠的胸腺、脾臟有保護(hù)作用，能提高荷瘤小鼠機(jī)體免疫功能。細(xì)胞免疫在體內(nèi)抗腫瘤免疫的發(fā)生過程中起重要作用，而細(xì)胞因子作為細(xì)胞免疫的主導(dǎo)，參與疾病的發(fā)展過程，主要的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、干擾素(INF)-γ等。Sun等[17]研究芍藥苷對(duì)肝癌小鼠細(xì)胞凋亡及免疫微環(huán)境的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，芍藥苷是通過刺激其免疫微環(huán)境中IL-2、TNF-α的分泌而導(dǎo)致肝癌小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡。IFN-γ作為一種重要的免疫效應(yīng)因子，在機(jī)體抗感染、抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為抑制腫瘤的生長[18]。

1.4 抑制腫瘤血管新生 新生血管的生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中不可缺少的生物過程,是腫瘤細(xì)胞獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的主要途徑。阻斷腫瘤新生血管的形成，可以抑制腫瘤的生產(chǎn)，最終使腫瘤細(xì)胞“餓死”。Cryan等[19]研究表明，芍藥鞣質(zhì)成分-1,2,3,4,6-O-五沒食子酰葡萄糖可通過抑制CMG2蛋白來抑制血管新生。徐海燕等[20]觀察芍藥軟肝方對(duì)小鼠H22肝癌腫瘤組織TGF-β1RⅡ、NF-κB、VEGF基因表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，芍藥軟肝方能上調(diào)小鼠H22肝癌組織TGF-β1RⅡ表達(dá)水平，下調(diào)荷瘤小鼠腫瘤組織NF-κB、VEGF表達(dá)，從而抑制腫瘤組織新生血管生成。孫燕等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，芍藥軟肝合劑可減少小鼠肝癌移植瘤VEGF及PCNA的表達(dá),從而在一定程度上抑制肝癌新生血管生成和腫瘤細(xì)胞活性,抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移,且中等劑量組0.4 mL/d效果最為明顯。

2 臨床應(yīng)用

在防治腫瘤的過程中引起的并發(fā)癥或不良反應(yīng)的應(yīng)用中，芍藥常與其他中藥配合組成完整的方劑進(jìn)行使用，較少有單獨(dú)使用。章淑紅等[21-22]用含有芍藥的桂枝茯苓丸加減，治療氣滯血瘀，或因痰濕內(nèi)阻等因素導(dǎo)致血瘀不行，氣機(jī)被阻而積結(jié)成癥的子宮肌瘤和卵巢囊腫。宋國平[23]用加味芍藥甘草湯治療上消化道腫瘤患者頑固性呃逆，方中以芍藥、甘草為君藥，取得顯著的療效。林荔欽等[24]利用芍藥甘草對(duì)藥酸甘化陰及甘苦化合的藥性，來達(dá)到斂陰養(yǎng)血、緩急止痛、補(bǔ)益肺脾、佐金平木、夔理陰陽的功效，臨床中用于癌性疼痛；放化療過程中引起的不思飲食，惡心嘔吐，腹脹腹痛等脾胃不合癥候；化療藥引起的手足麻木不仁臨床表現(xiàn)；以及咳，痰少而黏，或痰中帶血，咳聲低弱，氣短喘促，神倦乏力，口干，舌干紅，少苔或無苔，脈細(xì)弱的“氣陰兩虛”證的治療，并取得了很好的療效。王奇等[1]使用芍藥軟肝合劑對(duì)113例中晚期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)芍藥軟肝合劑能顯著提高Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間，改善其生活質(zhì)量。

同時(shí)，芍藥還可與西藥聯(lián)合使用，其效果往往比單用西藥的效果好，并且可以減輕不良反應(yīng)，起到增效減毒的作用。宋超等[25]研究了芍藥苷聯(lián)合嗎啡對(duì)中晚期癌痛患者中嗎啡消耗量及相關(guān)不良反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)芍藥苷與嗎啡聯(lián)用，可顯著減少嗎啡用量，并且對(duì)于嗎啡的便秘、尿潴留、嗜睡不良反應(yīng)也有減輕作用。張君等[26]在患者放化療期間同時(shí)應(yīng)用桂枝芍藥湯，觀察患者生活質(zhì)量變化及骨髓抑制情況，發(fā)現(xiàn)觀察組生活質(zhì)量下降率為11.11%，對(duì)照組為26.67%；觀察組骨髓抑制發(fā)生率為46.67%，對(duì)照組為82.22%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示桂枝芍藥湯能夠防治腫瘤患者放化療所致的骨髓抑制不良反應(yīng)，并且改善其引起的患者生活質(zhì)量下降。程淑紅等[27]在加味芍藥湯治療腫瘤化療所致腹瀉的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，加味芍藥湯治療惡性腫瘤化療所致的寒熱錯(cuò)雜型腹瀉有較好的療效。

3 小結(jié)

芍藥有效成分及其組成的中藥復(fù)方不管在細(xì)胞水平還是動(dòng)物水平，對(duì)許多腫瘤都有很好的抑制作用，其機(jī)制除了能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力抑制腫瘤細(xì)胞，還可在體內(nèi)外引起細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管、減毒增效等。同時(shí)，芍藥及以芍藥為主組成的中藥復(fù)方，在臨床中有著非常悠久的歷史，不但可以直接用于治療各類腫瘤或者減少腫瘤治療過程中引起的不良反應(yīng)，如：肝臟損傷、食欲減退、手腳麻木等，還可與化療藥物聯(lián)合使用。芍藥在治療腫瘤方面有著廣闊的應(yīng)用前景，但是在臨床治療中仍屬于輔助用藥。目前存在的不足：芍藥及其有效成分、以芍藥為主的復(fù)方的抗腫瘤機(jī)制尚未明確，需要深入研究，這在一定程度上阻礙了其在臨床中的使用。但隨著其抗腫瘤機(jī)制的逐漸明確，臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，我們可以將芍藥及其復(fù)方開發(fā)成臨床效果顯著、不良反應(yīng)少，甚至通過改造其劑型成為靶向藥物的新型抗腫瘤藥物。

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General situation of antitumor mechanism and clinical application of Paeonia lactiflora

JIANG Jian-wei,WANG Chun-lei,ZHOU Jia-jia,ZHANG Hong-yan

(Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China)

The paper summarizes the anti-tumor mechanism and related clinical application of Paeonia lactiflora in the recent 10 years.The anti-tumor mechanism of Paeonia lactiflora is to improve the body′s immune function and tumor cell cycle arrest,induce tumor cell apoptosis and inhibit tumor angiogenesis and so on.In clinical application,peony can improve the health of tumor patients,cure the complications or adverse reactions caused by tumor therapy.It also has the effect of synergistic attenuation when combined with the chemotherapy drug.Peony has broad application prospects in anti-tumor,and may conduct clinical trials of peony or its effective ingredients,which may makes it a new antineoplastic agent in the future.

Antitumor;Mechanism;Clinical application;Paeonia lactiflora

2016-10-24

浙江省腫瘤醫(yī)院，杭州 310022

浙江省中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(2016ZB020)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705027