蔣 昆，張大慶

PCSK9抑制劑在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床研究進(jìn)展

蔣 昆，張大慶*

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)現(xiàn)已成為危害人類(lèi)健康的主要疾病之一。降低膽固醇治療尤其是低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C),是ASCVD防治的基石，目前指南推薦控制LDL-C水平首選他汀類(lèi)藥物。但在臨床實(shí)踐中，經(jīng)過(guò)他汀治療的ASCVD患者仍存在較高剩留風(fēng)險(xiǎn)，另仍有部分患者不能耐受他汀類(lèi)藥物或在他汀類(lèi)藥物最大耐受劑量的情況下血脂仍不能達(dá)標(biāo)。人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)與LDL-C代謝密切相關(guān)，近年來(lái)大量基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)PCSK9抑制劑能夠顯著降低血LDL-C水平,且耐受性和安全性良好。目前國(guó)外已批準(zhǔn)PCSK9抑制劑用于臨床。本文將系統(tǒng)綜述有關(guān)PCSK9基因與血脂代謝的關(guān)系、PCSK9抑制劑的研發(fā)過(guò)程，總結(jié)其在基礎(chǔ)和臨床研究的最新進(jìn)展。

ASCVD；低密度脂蛋白-膽固醇；PCSK9；PCSK9抑制劑

0 引言

2013年ACC和AHA聯(lián)合頒布《成人降膽固醇治療降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》[1]指出,動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)包括急性冠脈綜合征、穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血管重建、動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作和外周動(dòng)脈疾病或外周血管重建。ASCVD是由多重危險(xiǎn)因素所致的全身動(dòng)脈的慢性進(jìn)行性疾病。其中性別、年齡、吸煙、高血壓、血脂異常、血糖升高和家族史均是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。遺傳學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均證實(shí)高血膽固醇水平是ASCVD的核心致病性危險(xiǎn)因素。2016中國(guó)血脂指南指出降低血膽固醇(尤其LDL-C)水平,可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險(xiǎn),目前臨床上用于降低血膽固醇水平的藥物首選他汀類(lèi)[2]。但仍有部分患者不能耐受他汀類(lèi)藥物,存在他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)、肝酶升高、血糖升高等不良反應(yīng)或在最大耐受劑量的情況下，血脂仍不能達(dá)標(biāo)，致殘存較高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，研發(fā)更安全有效的新型降膽固醇藥物對(duì)于ASCVD的防治具有重要意義。近年來(lái)，以人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)為代表的新的降脂靶點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注,在研的PCSK9抑制劑研究也取得了較大的進(jìn)展。在過(guò)去的一年里,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(huì)(CHMP)相繼批準(zhǔn)了Evolocumab、Alirocumab上市,適應(yīng)證為家族性高膽固醇血癥的治療,或他汀不能有效降低LDL-C的ASCVD高危人群。本文對(duì)PCSK9抑制劑的基因與血脂代謝的關(guān)系、研發(fā)過(guò)程及臨床研究的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 PCSK9基因與心血管疾病的關(guān)系

1.1 PCSK9基因遺傳學(xué)研究 PCSK9屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族中的一員,其編碼的蛋白質(zhì)最初被稱(chēng)為神經(jīng)細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化酶-1(NARC-1),主要由信號(hào)序列(1～30氨基酸)、前結(jié)構(gòu)域(氨基酸31～152)、催化結(jié)構(gòu)域(氨基酸153～425)和羧基末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸426～694)組成,可在肝臟、小腸、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá),主要由肝臟分泌[5-6]。2003年,Abifadel等[7]發(fā)現(xiàn)，PCSK9基因與常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥的發(fā)生相關(guān),并觀察到2例NARC-1功能獲得性突變患者的血膽固醇水平明顯升高，且與其早發(fā)心血管疾病死亡相關(guān),這是繼低密度脂蛋白-受體(LDL-R)和載脂蛋白B(ApoB)以外,第3個(gè)與常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因變異,該研究發(fā)表在Nature Genetics上,NARC-1從此更名為PCSK9。人類(lèi)PCSK9基因位于1號(hào)染色體短臂上(1p32.3),PCSK9調(diào)節(jié)LDL-C水平按PCSK9突變形式分為兩類(lèi),一類(lèi)是功能獲得型突變:即PCSK9突變后降解LDL-R的功能增強(qiáng),血液LDL清除功能減弱致血中膽固醇水平升高,主要突變形式有S127R、D129G、F216L、R218S、D374Y、N425S、R496W、H 553R 和E670G;另一種為功能缺失型突變,主要突變形式有R46L、△R97、G106R、Y142X、L253F、A443T、Q554E和C679X,突變后可削弱或滅活PCSK9表達(dá)，從而增強(qiáng)LDL-R清除循環(huán)中LDL-C的能力,降低血LDL-C水平[8]。臨床研究顯示,與缺乏這種突變的患者相比,PCSK9功能缺失型突變可使LDL-C水平降低15%～28%,缺血性心臟疾病的發(fā)生率降低47%～88%[9]。因此,阻斷PCSK9參與LDL-R降解已成為降膽固醇治療的新靶點(diǎn)。

1.2 PCSK9與膽固醇的代謝關(guān)系 循環(huán)中LDL顆粒需要通過(guò)肝細(xì)胞表面的LDL-R攝取進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)被清除。LDL顆粒與肝細(xì)胞表面的LDL-R結(jié)合形成復(fù)合物,以胞飲的形式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后LDL-R與LDL顆粒解離,吞入細(xì)胞內(nèi)的LDL顆粒被降解成膽固醇，在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存或經(jīng)其他途徑代謝,而LDL-R重返肝細(xì)胞表面參與攝取LDL顆粒的再次循環(huán)。通過(guò)上述途徑，肝細(xì)胞不斷經(jīng)LDL-R從循環(huán)中攝取LDL顆粒進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)代謝,從而降低循環(huán)中LDL-C水平。因此,肝臟LDL-R的表達(dá)是LDL顆粒代謝的關(guān)鍵,而LDL-R在肝細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄后受PCSK9影響,PCSK9表達(dá)增加可與LDL-R受體不可逆性結(jié)合,在細(xì)胞溶酶體內(nèi)介導(dǎo)LDL-R 降解,從而降低肝臟細(xì)胞通過(guò)LDL-R清除LDL,導(dǎo)致循環(huán)中LDL-C水平升高[10-11]。以上提示抑制PCSK9的表達(dá)是增強(qiáng)循環(huán)LDL顆粒代謝的重要關(guān)鍵點(diǎn),因此，PCKS9抑制劑的研發(fā)應(yīng)運(yùn)而生。

2 PCSK9抑制劑的基礎(chǔ)研究和臨床研發(fā)情況

目前有3種類(lèi)型的PCSK9抑制劑處于研發(fā)和臨床研究的不同階段,包括PCSK9單克隆抗體、小分子干擾RNA和反義寡核苷酸(表1)。

表1 PCSK9抑制劑分類(lèi)及臨床研究試驗(yàn)階段

2.1 單克隆抗體 目前多家公司在研的PCSK9抑制劑以單克隆抗體為主,PCSK9單克隆抗體機(jī)制是與PCSK9競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDL-R,從而阻止PCSK9與LDL受體結(jié)合,增加肝臟LDL-R的表達(dá)，降低循環(huán)中LDL-C的水平。目前部分單克隆抗體已被批準(zhǔn)上市。

2.2 小分子干擾RNA 小分子干擾RNA(siRNA)是通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合PCSK9的mRNA，從而使PCSK9 mRNA沉默、降低PCSK9的表達(dá)。Fitzgerald等[12]利用siRNA寡核苷酸ALN-PCS02，觀察到其可劑量依賴(lài)性地降低PCSK9水平,在ALN-PCS試驗(yàn)最大劑量0.400 mg/kg時(shí),顯示PCSK9水平降低約70%,循環(huán)中LDL-C平均水平約下降40%,并且無(wú)主要不良反應(yīng)。目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

2.3 反義寡核苷酸 反義寡核苷酸是通過(guò)特異性結(jié)合PCSK9靶基因來(lái)抑制其mRNA轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致PCSK9合成分泌受阻,從而增加肝臟LDL-R的表達(dá)來(lái)降低LDL-C的水平。目前大多數(shù)反義核苷酸類(lèi)PCSK9抑制劑仍處于臨床前期研究階段。

3 PCSK9抑制劑大型臨床研究評(píng)價(jià)

目前各大國(guó)際藥物研發(fā)公司開(kāi)發(fā)的PCSK9抑制劑以單克隆抗體為主,現(xiàn)已將有關(guān)PCSK9抑制劑從Ⅰ期臨床研究深入開(kāi)展，并完成了多個(gè)Ⅲ期臨床研究。無(wú)論是與安慰劑相比，還是在他汀基礎(chǔ)上,在健康人群、家族性高膽固醇血癥、ASCVD的中高危人群,大部分的PCKS9抑制劑取得卓越的降低LDL-C效果,同時(shí)還可改善其他血脂指標(biāo),包括HDL-C、Lp(a)等,且安全性良好，可進(jìn)一步減少心血管事件[13]。但亦有公司停止有關(guān)PCSK9抑制劑的研發(fā),使我們開(kāi)始審慎對(duì)待降脂領(lǐng)域的這一新藥。下面將介紹有關(guān)PCSK9抑制劑單克隆抗體的臨床研究。

3.1 Evolocumab Evolocumab(AMG-145)是美國(guó)安進(jìn)(Amgen)公司研發(fā)的人源單克隆抗體,目前已完成Ⅲ期臨床研究。Ⅰ期臨床研究在56例健康志愿者和56例接受他汀治療的患者中進(jìn)行。在健康志愿者中,與安慰劑相比,Evolocumab組的LDL-C水平下降約60%。在已接受他汀治療的患者中,與安慰劑患者相比,Evolocumab組的LDL-C水平下降約81%。顯示了Evolocumab可較好地降低血LDL-C水平,且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生[14-15]。接下來(lái)的Ⅱ期Mendel臨床研究,納入LDL-C水平在100～190 mg/L未接受他汀類(lèi)治療患者,并且三酰甘油(TG)水平<400 mg/L、Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤10%,隨機(jī)分組后給予Evolocumab、依折麥布和安慰劑治療,結(jié)果顯示，Evolocumab較其余兩組可有效降低LDL-C水平,且沒(méi)有死亡或嚴(yán)重的治療相關(guān)的不良事件發(fā)生[16]。Ⅱ期Laplace臨床研究納入正在接受他汀類(lèi)治療的高膽固醇血癥患者,研究將隨機(jī)分組患者分別給予不同劑量Evolocumab和安慰劑每2周1次皮下注射或不同劑量Evolocumab和安慰劑每4周皮下注射,觀察12周,結(jié)果每2周不同劑量給藥患者LDL-C水平下降41.8%～66.1%(P<0.001),4周不同給藥劑量患者LDL-C水平下降41.8%～50.3%(P<0.001)[17],摸索了不同劑量及不同給藥方式下Evolocumab降低LDL-C水平的情況。另外一個(gè)Ⅱ期臨床研究即Gauss研究,研究納入因不良反應(yīng)不能耐受至少2種他汀類(lèi)藥物的患者,顯示應(yīng)用Evolocumab也可有效降低LDL-C水平,這為臨床上不耐受他汀類(lèi)藥物的高血脂人群提供了一種有效的治療方案,此外，該研究還顯示，Evolocumab在一定程度上可增加HDL水平[18]。由于Evolocumab在不同人群中取得良好的臨床效果,在接下來(lái)的系列Ⅲ期研究中,如Laplace-2、Mendel-2及Gauss-2,證實(shí)他汀治療或未經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療的高脂血癥患者中,不同劑量及給藥方式下Evolocumab均較依折麥布顯著降低LDL-C水平。此外，Evolocumab還具有降低ApoB、TG及Lp(a)水平和增加HDL水平的能力[19-21]。另外，在納入人群為雜合子的家族性高膽固醇血癥的RUTHERFORD和RUTHERFORD-2研究,以及研究人群為純合家族性高血脂癥Tesla Part B的研究,證實(shí)應(yīng)用Evolocumab后，可顯著降低遺傳性高膽固醇血癥患者的LDL-C水平,為家族性高膽固醇血癥患者治療提供了更加切實(shí)有效的治療方法。2015年ACC年會(huì)揭曉了關(guān)于Evolocumab的OSLER長(zhǎng)期隨訪對(duì)臨床終點(diǎn)事件影響的結(jié)果,包括OSLER-1和OSLER-2兩項(xiàng)臨床研究,該研究共納入?yún)⒓覧volocumab之前12項(xiàng)試驗(yàn)中至少1項(xiàng)的共4 465例患者,按照2∶1的比例隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合Evolocumab或單純標(biāo)準(zhǔn)治療。聯(lián)合應(yīng)用Evolocumab組患者OSLER-1,140 mg,每2周1次,持續(xù)56周;OSLER-2,420 mg,每月1次,持續(xù)48周。平均隨訪11.1個(gè)月,評(píng)估血脂水平、藥物安全性以及主要心血管事件(包括死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血流重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心衰)。結(jié)果顯示,聯(lián)合Evolocumab組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比,Evolocumab組可使受試者LDL-C水平進(jìn)一步降低61%,從120 mg/dL降至48 mg/dL(P<0.001)。聯(lián)合Evolocumab組患者不良事件發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組呈現(xiàn)下降趨勢(shì)(64.8% vs. 69.2%),但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中不良事件導(dǎo)致2.4%的患者無(wú)法繼續(xù)使用Evolocumab。神經(jīng)認(rèn)知事件發(fā)生率不足1%,且研究者發(fā)現(xiàn)該類(lèi)事件在Evolocumab組更普遍,但神經(jīng)認(rèn)知事件風(fēng)險(xiǎn)不受治療中LDL-C水平的影響[22]。OSLER研究顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用PCSK9抑制劑Evolocumab，能夠顯著降低患者的LDL-C水平,且不增加不良事件,為臨床推廣應(yīng)用PCSK9單克隆抑制劑Evolocumab提供了有力的證據(jù)。此外，一項(xiàng)評(píng)估Evolocumab的心血管事件預(yù)后的FOURIER研究目前正在進(jìn)行中。

3.2 Alirocumab (SAR236553/REGN727) 是由賽諾菲及Regeneron制藥公司合作研發(fā)的人源性PCSK9的單克隆抗體,目前也已完成Ⅲ期臨床研究。Ⅰ期臨床試驗(yàn)在健康志愿者和家族性或非家族性高膽固醇血癥患者中進(jìn)行。在給予不同劑量的Alirocumab后，可使患者LDL-C水平顯著下降[23]，證實(shí)了Alirocumab可有效降低患者膽固醇水平,為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究納入LDL-C水平>100 mg/L的患者,隨機(jī)分組，分別給予Alirocumab、阿托伐他汀及安慰劑，比較LDL-水平下降程度,在目標(biāo)值LDL-C<70 mg/L時(shí),Alirocumab組約90%的患者達(dá)標(biāo),而應(yīng)用阿托伐他汀及安慰劑組的LDL-C水平下降至70 mg/L以下僅為17%,證實(shí)Alirocumab較他汀類(lèi)藥物可顯著提高高膽固醇血癥患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率[24]。Ⅲ期ODYSSEY LONG TERM臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估Alirocumab對(duì)心血管事件的安全性和有效性。該研究共納入2 341例正在接受他汀最大耐受劑量其LDL水平仍≥70 mg/dL的心血管事件高?；颊?伴或不伴其他降脂治療,按照2∶1的比例隨機(jī)分配到Alirocumab(150 mg)組或安慰劑組,每2周皮下注射Alirocumab或給予安慰劑,共持續(xù)78周。結(jié)果顯示,24周時(shí),與安慰劑組相比，Alirocumab組的LDL-C水平降低了62%(P<0.001),在第78周時(shí),LDL-C水平與24周下降水平持平。而Alirocumab組與安慰劑組相比,不良反應(yīng)注射部位反應(yīng)(5.9% vs. 4.2%)、肌痛(5.4% vs. 2.9%)、神經(jīng)認(rèn)知事件(1.2% vs. 0.5%)和眼部事件(2.9% vs. 1.9%)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，Alirocumab組主要不良心血管事件(冠心病致死、非致死性心梗、致命或非致命性卒中及需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者)發(fā)生率低于安慰劑組(1.7% vs. 3.3%;HR 0.52;95%CI0.31～0.90;P=0.02)。證實(shí)在他汀最大耐受劑量的基礎(chǔ)上給予Alirocumab治療不僅可有效降低LDL-C水平,也可減少主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25],為臨床推廣Alirocumab用于降低膽固醇治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

3.3 Bococizumab Bococizumab是由輝瑞公司研發(fā)的人源性PCSK9的單克隆抗體。其中SPIRE試驗(yàn)包括Bococizumab的6個(gè)相關(guān)血脂下降研究和2個(gè)關(guān)于心血管事件遠(yuǎn)期療效及安全性研究。6個(gè)相關(guān)血脂下降研究包括3個(gè)(SPIRE-HR,SPIRE-LDL,SPIRE-LL)，旨在評(píng)估基礎(chǔ)他汀類(lèi)藥物治療的高危人群應(yīng)用Bococizumab心血管事件的發(fā)生、1個(gè)評(píng)估家族性高膽固醇血癥(FH)應(yīng)用Bococizumab的療效(SPIRE-FH)、1個(gè)不耐受他汀類(lèi)藥物的人群應(yīng)用Bococizumab(SI)研究和1個(gè)評(píng)估自動(dòng)機(jī)械裝置注射Bococizumab(AI)研究。2個(gè)評(píng)估Bococizumab其有效性及安全性的試驗(yàn)分別為SPIRE-1和SPIRE-2[26]。目前,有關(guān)Bococizumab全球開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中6個(gè)降脂研究全部完成,結(jié)果表明，Bococizumab降脂療效隨時(shí)間推移而衰減,不能維持長(zhǎng)期的降低LDL-C水平的療效,不能為ASCVD患者提供明確的臨床獲益,因此,2016年11初,輝瑞公司宣布全面停止Bococizumab研發(fā)。這提醒我們應(yīng)更理性、長(zhǎng)遠(yuǎn)地看待PCSK9抑制劑的臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)

PCSK9抑制劑作為一種新型降低膽固醇藥物,經(jīng)過(guò)10余年的基礎(chǔ)和臨床研究,證實(shí)在降低LDL-C水平方面具有顯著療效。目前國(guó)內(nèi)尚處于臨床試驗(yàn)階段,雖然國(guó)外相繼批準(zhǔn)了Alirocumab、Evolocumab上市,但Bococizumab已停止研發(fā),亦給臨床敲響了警鐘。且臨床試驗(yàn)和實(shí)踐尚不足以證明PCSK9抑制劑長(zhǎng)期使用的有效性和安全性。另外,作為針劑藥物，不像口服藥物易于患者廣泛接受,且其成本效益尚未明確,這些問(wèn)題有待大規(guī)模人群長(zhǎng)期深入研究提供可靠數(shù)據(jù)。但PCSK9抑制劑作為一種新興的可有效降低循環(huán)中膽固醇水平的藥物,為血脂管理和ASCVD高危人群防治提供了新的途徑。

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Research progress of clinical trials related to PCSK9 inhibitors in atherosclerotic cardiovascular disease

JIANG Kun,ZHANG Da-qing*

(Department of Cardiovascular Medicine,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) has become one of major diseases threatening human health.The cholesterol-lowering therapy is the cornerstone in the treatment and prevention of ASCVD.The guidelines have recommended that statins serve as the first choice to control low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) level.However,patients with ASCVD still have high residual risks after statins treatment.Moreover,some patients cannot be tolerable to statins,or even large doses of stains fail to successfully achieve the optimal level of LDL-C.Recently,a pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) has been demonstrated to be closely involved in LDL-C metabolism.A large number of basic and clinical researches have proved that PCSK9 inhibitors can significantly reduce LDL-C level with good tolerance and safety.Meanwhile,PCSK9 inhibitors have been approved to be used clinically by the FDA.We systematically summarized the relationship between PCKS9 and lipid metabolism,further analyze the development process of PCSK9 inhibitor,and elaborate its basic and clinical research progresses.

ASCVD；Low-density lipoprotein-cholesterol；PCSK9；PCSK9 inhibitors

2016-11-28

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004

國(guó)家自然科學(xué)基金(81200199)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705029

*通信作者