田 萍，鄭 玲

惡性黑色素瘤的基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀

田 萍1，鄭 玲2

惡性黑色素瘤是一種很難有效治療的侵襲性惡性腫瘤，其對(duì)放化療的敏感性很低。對(duì)于手術(shù)后或者已經(jīng)失去手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，基因靶向治療及生物免疫治療可以鞏固治療，延長患者生存期或者改善患者生存質(zhì)量。基因靶向治療具有一定特異性與靶向性，能切斷突變基因誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。生物免疫治療通過增強(qiáng)或者誘導(dǎo)患者自身的免疫應(yīng)答來對(duì)抗、抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞。本文就目前基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

惡性黑色素瘤；基因靶向治療；生物免疫治療；研究現(xiàn)狀

0 引言

黑色素瘤起源于黑色素細(xì)胞，在皮膚癌癥相關(guān)死亡中所占比例最高。每年大約有75 000病例確診，其中15%無法切除。黑色素瘤患者的5年存活率不到15%。對(duì)于惡性腫瘤的治療，通常有手術(shù)治療、放療、化療和生物治療四大模式，黑色素瘤是皮膚侵襲性惡性腫瘤，對(duì)放化療不敏感，對(duì)于手術(shù)后或已經(jīng)失去手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，基因靶向治療及生物免疫治療可以鞏固治療，延長患者的生存期或改善患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)就目前基因靶向治療及生物免疫治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 基因靶向治療

1.1 單克隆抗體 經(jīng)過多年研究，用單克隆抗體阻滯免疫關(guān)鍵點(diǎn)的免疫受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)已經(jīng)成為晚期黑色素瘤的有效治療方式。伊匹木單抗(Ipilimumab)是第一類經(jīng)證實(shí)可以提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤總體生存率的藥物，它是一種綁定在CTLA-4的單克隆抗體，阻礙信號(hào)傳導(dǎo)給T淋巴細(xì)胞，從而促使T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[1]。但Philips等[2]的對(duì)照研究表明，伊匹木單抗能在晚期黑色素瘤治療中產(chǎn)生持久效應(yīng)，但伴隨顯著的免疫不良反應(yīng)。Altman等[3]報(bào)道了1例伊匹木單抗引起患者雙側(cè)面癱。

呂莎等[4]研究靶向神經(jīng)菌毛素1(NRP1)單克隆抗體(NRP1mAb)發(fā)現(xiàn)，NRP1mAb對(duì)黑色素瘤細(xì)胞B16F10增殖和轉(zhuǎn)移有抑制作用，可以誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡，主要原理可能是通過抑制膜上NRP1與相關(guān)細(xì)胞因子結(jié)合，從而減少其介導(dǎo)的PI3K/Akt和MEK/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化來抑制細(xì)胞增殖和遷移，并通過bcl-2/bax/Caspase 3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

1.2 伊馬替尼(KIT抑制劑) C-KIT是一種受體酪氨酸激酶，黑素瘤患者的C-KIT基因突變、過度表達(dá)，激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。中國惡性黑色素瘤患者C-KIT基因突變率較其他國家高。李麗等[5]檢測262例我國原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本C-KIT基因擴(kuò)增分析結(jié)果顯示，21例患者腫瘤組織中C-KIT基因存在明顯擴(kuò)增。伊馬替尼是針對(duì)KIT基因變異的藥物。中國黑色素瘤診治指南(2011版)[6]指出，經(jīng)伊馬替尼治療的KIT變異黑色素瘤患者1年生存率達(dá)到51.0%，中位總生存期(OS)達(dá)到14個(gè)月，且獲得部分緩解(PR)或病情穩(wěn)定(SD)患者的OS為15個(gè)月，故2011版中國黑色素瘤診治指南將伊馬替尼作為KIT基因變異的黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。陳含笑等[7]研究表明，伊馬替尼能結(jié)合酪氨酸酶受體位點(diǎn)，抑制C-KIT酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而有效治療黑色素瘤，與瑞士甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))對(duì)比，證明了國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼(格尼可)的有效性與安全性。國產(chǎn)基因靶向藥物價(jià)格較進(jìn)口藥物低，能夠減輕患者及其家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但是國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼(格尼可)的長期有效性及安全性還需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

1.3 威羅菲尼(BRAF-V600E抑制劑) BRAF屬于RAF激酶類，BRAF基因在惡性黑色素瘤中突變率較高，BRAF激酶活化后使MAPK及MEK-ERK等信號(hào)通路持續(xù)激活，從而導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞過度增殖，甚至發(fā)生黑色素瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移。中國黑色素瘤診治指南(2011版)中檢測我國468例原發(fā)黑色素瘤標(biāo)本，BRAF突變率為25.9%，BRAF-V600E是最常見的突變位點(diǎn)(87.3%)。威羅菲尼(Vemurafenib)是近年研制的BRAF-V600E抑制劑，臨床試驗(yàn)證實(shí)，威羅菲尼對(duì)BRAFV600E變異黑色素瘤患者的有效率約為60%～80%。另外，BRIM-3試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，威羅菲尼組的客觀有效率(48.4%)遠(yuǎn)高于單藥達(dá)卡巴嗪(DTIC)化療組(5.5%)，其無進(jìn)展生存期和總生存期均高于達(dá)卡巴嗪組[8]。Delgado-Goni等[9]研究表明，在BRAF突變的人黑色素瘤細(xì)胞中，威羅菲尼能激活線粒體代謝和抑制超極化丙酮酸乳酸交換。這種抑制BRAF驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤相關(guān)的分子和代謝途徑的方法，或許能為聯(lián)合靶向治療帶來新的思路。但威羅菲尼對(duì)黑色素瘤的治療存在局限性，適用于BRAF基因突變患者，且隨著用藥時(shí)間的延長，耐藥率也逐漸增高。

1.4 CXC趨化因子受體(CXCR)基因 Scala等[10]研究表明，人類黑色素瘤轉(zhuǎn)移組織表達(dá)功能性CXCR4，并與黑色素瘤的預(yù)后相關(guān)。吳包金[11]利用RNA干擾技術(shù)、CXCR4-shRNA高效轉(zhuǎn)染產(chǎn)生特異性的基因沉默效應(yīng)，使CXCR4基因的表達(dá)下調(diào)，使黑色素瘤細(xì)胞的增殖和生長活性受到抑制。Singh等[12]通過RNA轉(zhuǎn)染技術(shù)阻斷人黑色素瘤細(xì)胞中CXCR1和CXCR2的功能，并且抑制了黑色素細(xì)胞的存活、增殖、侵襲和遷移能力。這些研究均提示CXCR基因表達(dá)的抑制為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的分子靶向基因治療的可能創(chuàng)造條件。

1.5 轉(zhuǎn)錄因子中的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)3 轉(zhuǎn)錄因子中的信號(hào)傳導(dǎo)與STAT家族在基因表達(dá)控制細(xì)胞分化、細(xì)胞存活、細(xì)胞增殖、藥物抵抗以及血管生成等方面起著關(guān)鍵作用。在許多類型的腫瘤中已經(jīng)觀察到STAT3活性增強(qiáng)。Fofaria等[13]研究表明，STAT3在黑色素瘤細(xì)胞凋亡抑制和細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲中起重要作用,雌激素受體蛋白是STAT3的調(diào)控因子，其參與調(diào)控M14黑色素瘤細(xì)胞中STAT3相關(guān)靶基因的表達(dá)[14]。

此外，MMP-9和MMP-2蛋白表達(dá)在黑色素瘤的發(fā)展和侵襲中起重要作用。而STAT3參與調(diào)控MMP-9和MMP-2蛋白的表達(dá)。MMP是一類蛋白水解酶，可促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。Wu等[15]研究表明，在皮膚黑色素瘤組織中，持久活化的STAT3、MMP-9、MMP-2蛋白表達(dá)顯著高于色素痣，從而證明STAT3 mRNA和pSTAT3蛋白表達(dá)與黑色素瘤的侵襲深度、厚度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈明顯正相關(guān)。

1.6 抗血管生成治療 黑色素瘤是一種高度血管生成的腫瘤類型，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在黑色素瘤中高表達(dá)，因此，血管生成抑制劑將成為很有潛力的黑色素瘤治療手段。抗血管生成治療著重在VEGF-VEGF受體，其中貝伐單抗(Bevacizumab，又稱阿瓦斯汀)是一種選擇性結(jié)合到VEGF受體的單克隆抗體，可以阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤生長。Hainswort等[16-17]研究表明，貝伐單抗聯(lián)合依維莫司治療黑色素瘤有明顯的療效，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效且耐受性好。

Cui等[18]研究表明，血管內(nèi)皮抑素(Endostar)聯(lián)合氮烯咪胺(Dacarbazine)比單用氮烯咪胺能更有效地提高黑色素瘤患者的生存期(PFS)和OS，且不會(huì)增加其不良反應(yīng)。Xiao等[19]研究表明，在小鼠黑色素瘤模型中，血管內(nèi)皮抑素可以抑制腫瘤生長，伴隨著微血管密度和血漿纖維細(xì)胞因子(b-FGF)的減少，且在血管內(nèi)皮細(xì)胞治療中，血管內(nèi)皮抑素能減少其繁殖、細(xì)胞移行和劑量依靠方式中的細(xì)胞構(gòu)造。

2 生物免疫治療

2.1 樹突狀細(xì)胞(DC) 多項(xiàng)研究表明，DC疫苗能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，起到消除黑色素瘤的作用。Ridolfi等[20]研究27例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受DC疫苗+自體腫瘤溶菌產(chǎn)物+鑰孔戚血藍(lán)素+低劑量IL-2治療，結(jié)果總應(yīng)答率為37%，臨床效益為55.5%。Oshita等[21]基于DC疫苗的免疫治療2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予DC疫苗治療的黑色素瘤患者的總生存期顯著延長，表明縮氨酸混合的DC疫苗是治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤安全有效的方法。Bol等[22]應(yīng)用DC疫苗治療14例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者，結(jié)果4例(29%)產(chǎn)生治療特異免疫應(yīng)答，接種DC疫苗的患者中位生存期延長到19.2個(gè)月，且無相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。與其他相似的前瞻性研究相比，DC疫苗可能與轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者的平均總生存期延長相關(guān)。

2.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮了重要作用，大量研究證明，IL-2、IL-12、干擾素(IFN)-α等細(xì)胞因子在治療黑色素瘤方面療效顯著。

2.2.1 IL-2 自1992年人重組IL-2產(chǎn)生并批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌治療取得顯著療效后，IL-2成為抗腫瘤研究的關(guān)注熱點(diǎn)。目前，研究者發(fā)現(xiàn)了許多IL-2聯(lián)合其他免疫抗原起到聯(lián)合或者協(xié)同治療作用的策略。例如，縮氨酸疫苗激活T細(xì)胞聯(lián)合IL-2能夠達(dá)到協(xié)同治療。一個(gè)納入31例患者的研究進(jìn)行了高劑量IL-2之后縮氨酸疫苗治療，產(chǎn)生客觀臨床效應(yīng)13例(42%)。為了進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論，一項(xiàng)3期隨機(jī)多通道對(duì)照單用IL-2研究結(jié)果顯示，IL-2聯(lián)合疫苗組獲得顯著的臨床應(yīng)答(16% vs. 6%)，無進(jìn)展生存率更高，且有望提高總生存期[23]。美國癌癥研究所(NCI)關(guān)于IL-2聯(lián)合伊匹單抗的研究顯示，此治療策略比單用IL-2或者伊匹單抗的完全應(yīng)答率高，84個(gè)月持續(xù)治療后的評(píng)估顯示，有17%完全緩解[24]。

IL-12也是重要的細(xì)胞因子，聯(lián)合IL-2或IFN-α治療黑色素瘤有顯著效果。Gollob等[25]將28例患有黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的患者納入研究，用低劑量IL-2聯(lián)合人重組IL-12。在黑色素瘤患者中，IL-2和IL-12明顯誘導(dǎo)INF-γ和INF-γ誘導(dǎo)產(chǎn)物蛋白-10的產(chǎn)生，從而使自然殺傷細(xì)胞3倍擴(kuò)增，形成了主要的臨床應(yīng)答和兩種病理應(yīng)答。在與干擾素聯(lián)合治療時(shí)，Lesinski等[26]預(yù)先用IL-2治療黑色素瘤小鼠，再給予IFN-α，結(jié)果顯示,IL-2加強(qiáng)了IFN-α誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且能夠擴(kuò)大其抗腫瘤效應(yīng),延長患黑色素瘤小鼠的生存期。

2.2.2 IFN-α 1996年干擾素被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，目前，其已成為一種常用的黑色素瘤輔助治療手段。IFN-α是一種免疫調(diào)節(jié)因子,能在臨床前期促進(jìn)腫瘤細(xì)胞退化。Muggiano等[27]用聚乙二醇修飾的干擾素-α-2b治療黑色素瘤的療效顯示，26例患者接受治療后有24例(92%)產(chǎn)生應(yīng)答，其中14例患者達(dá)到無瘤生存。Vihinen等[28]發(fā)現(xiàn)了基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)對(duì)干擾素輔助治療的影響，結(jié)果顯示,血清中高水平的MMP-8有利于IFN-α-2b對(duì)黑色素瘤的治療效果。然而，IFN-α輔助治療的不良反應(yīng)嚴(yán)重。Bottomley等[29]研究了黑色素瘤患者經(jīng)干擾素治療后的健康生存質(zhì)量(HRQOL)，共納入1 256例3期黑色素瘤患者，治療3.8年后，無復(fù)發(fā)生存率降低18%，這是對(duì)全球健康生存質(zhì)量的負(fù)面影響。Reuter等[30]的對(duì)照研究也顯示，低劑量IFN-α治療也存在不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量。

2.3 PD-1/PDL-1 程序性凋亡分子1(Programmed cell death 1，PD-1)通常在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)，屬于CD28-27家族中的一員，而PDL-1是其主要配體之一。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面的PD-1或PDL-1呈高表達(dá)狀態(tài)，PD-1/PDL-1信號(hào)通路激活能夠形成腫瘤微環(huán)境，使腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞衰竭，失去或者減弱抗腫瘤功能，使腫瘤細(xì)胞逃過免疫檢測獲得轉(zhuǎn)移和逃逸[31]。而抗PD-1/PDL-1抗體能夠阻斷其信號(hào)通路傳遞，恢復(fù)免疫細(xì)胞的免疫監(jiān)視及抗腫瘤功能。尼魯姆(Nivolumab，BMS-936558，MDX-1106)與派諾拉姆(MK-3475)是目前使用較多的抗PD-1單克隆抗體，尤其對(duì)于伊匹木單抗及威羅非尼長期治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤治療顯著，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低[32-33]。MPDL3280A是PDL-1類單克隆抗體，臨床試驗(yàn)顯示其療效雖不及PD-1，但其不良反應(yīng)低，安全性較高,在進(jìn)展的黑色素瘤細(xì)胞表面，PDL-1的表達(dá)更活躍[34]。

2.4 CTL表位多肽 精準(zhǔn)醫(yī)療是目前腫瘤治療的趨勢，黑色素瘤也已轉(zhuǎn)向個(gè)體化免疫治療。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)是在腫瘤特異性抗原刺激下產(chǎn)生的，篩選出具有腫瘤特異性抗原的CTL表位肽制成腫瘤相關(guān)抗原疫苗，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞內(nèi)MCHⅠ類分子呈遞激活特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而達(dá)到有效抗腫瘤作用。黑色素瘤相關(guān)抗原家族是表位多肽疫苗的主要研究方向，例如黑色素瘤抗原A3(MAGE-A3)疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，延長了晚期黑色素瘤患者的1年總生存率[35]。而Wang等[36]研究表明，MAGE-A1與黑色素瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這或許會(huì)成為非常有潛力的藥物作用靶點(diǎn)。

3 結(jié)語

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療研究的深入，特異性基因靶向治療及免疫治療能抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者殺死腫瘤細(xì)胞，惡性黑色素瘤的基因免疫治療在許多方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但腫瘤細(xì)胞具有變異、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移以及存在免疫抑制及腫瘤逃逸等特性，長期使用特異性靶向藥物的耐藥發(fā)生率較高，這也是導(dǎo)致腫瘤難治的原因之一。國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼是我國研發(fā)的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠型靶向藥物，能夠減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但長期療效、不良反應(yīng)及耐藥率還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。目前仍需要在治療效應(yīng)、特異性和靶向性方面深入研究，同時(shí)也要減輕基因靶向治療及特異性免疫治療所帶來的不良反應(yīng)。

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Research status of gene targeting therapy and biological immunotherapy for malignant melanoma

TIAN Ping1,ZHENG Ling2

(1.Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China;2.Affiliated Hospital of Chengdu University,Chengdu 610000,China)

Malignant melanoma is a kind of invasive malignant tumor which is hard to cure effectively and it is not sensitive to chemoradiotherapy.For those patients who have been treated or lost the timing of surgery,gene targeting therapy or biological immunotherapy is a way to consolidate treatment,prolong survival time and improve quality of life.Gene targeting therapy,which is specific and targeted,can cut off signal transduction induced by gene mutation and inhibit tumor cell hyperplasia.Biological immunotherapy can fight against,inhibit and kill cancer cell by enhancing or inducing the response of the immune system.This paper summarizes the research status of gene targeting therapy and biological immunotherapy.

Malignant melanoma;Gene targeting therapy;Biological immunotherapy;Research status

2016-09-27

1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610000

10.14053/j.cnki.ppcr.201705028