瓜蔞-薤白藥對(duì)治療心血管及肺部疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李晶晶，黃芳，尹強(qiáng)，韓林濤，汪瓊

(1湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢430065；2人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司)

瓜蔞-薤白藥對(duì)治療心血管及肺部疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李晶晶1，黃芳，尹強(qiáng)2，韓林濤1，汪瓊1

(1湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢430065；2人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司)

瓜蔞-薤白是中醫(yī)治療心血管疾病及肺部疾病的經(jīng)典藥對(duì)，瓜蔞-薤白藥對(duì)通過(guò)抑制氧自由基介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、減輕心肌細(xì)胞凋亡、維持梗死心臟的結(jié)構(gòu)與功能完整性以治療心肌缺血；通過(guò)有效清除氧自由基、下調(diào)心肌自噬基因而抑制心肌細(xì)胞凋亡以治療缺血再灌注損傷；通過(guò)下調(diào)纖維連接蛋白/整合素β1表達(dá)、抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成以抗心肌纖維化；抑制血小板聚集、改善血液流變性；可明顯改善高密度脂蛋白構(gòu)成，防治高脂血癥；保護(hù)血管內(nèi)皮功能及增加巨噬細(xì)胞脂質(zhì)吞噬作用以改善動(dòng)脈粥樣硬化。該藥對(duì)還能糾正抗氧化物酶失衡，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)以治療缺氧性肺動(dòng)脈高壓；提高肺組織及血清超氧化物歧化酶的活力，抑制肺組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1以減輕肺纖維化。

心血管疾病；肺部疾??；瓜蔞；薤白

瓜蔞-薤白是中醫(yī)治療心血管疾病的經(jīng)典藥對(duì)，首見(jiàn)于《金匱要略》中的胸痹心痛短氣病脈證治篇。治療心血管疾病的名方瓜蔞薤白半夏湯、瓜蔞薤白白酒湯、枳實(shí)薤白桂枝湯等，均為該要對(duì)臨床應(yīng)用的典范，至今仍指導(dǎo)心血管疾病的臨床治療。瓜蔞味甘、微苦，性寒。長(zhǎng)于清熱滌痰，寬胸散結(jié)?！巴ㄐ仉踔匀?《本草正義》)，“導(dǎo)痰濁下行，故結(jié)胸胸痹，非此不治”(《本草思辨錄》)。薤白辛散溫通，入肺經(jīng)而走胸中，“最能通胸中之陽(yáng)”(《本草思辨錄》)，散陰寒之凝滯，為治心血管疾病之要藥。二者為伍，滌上焦之痰濁，散陰寒之凝結(jié)，寬胸中之痹塞，使痼寒痰滯得解，胸陽(yáng)得振而平。為治胸陽(yáng)不振，寒痰濕濁凝滯于胸中之胸痹心痛的最佳組合，在臨床上廣泛用于冠心病、心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心功能不全、心肌炎等的治療，尤其對(duì)冠心病、心絞痛有顯著療效?，F(xiàn)代藥理研究表明，瓜蔞能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，提高耐缺氧能力。薤白可改善心肌缺氧缺血及缺血再灌注心肌損傷，并可調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化及抑制血小板聚集等[1～3]?，F(xiàn)對(duì)瓜蔞-薤白藥對(duì)治療心血管及肺部疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，以期為中藥配伍理論的深入探討提供參考。

1 瓜蔞-薤白藥對(duì)治療心臟疾病的作用機(jī)制

1.1 心肌缺血 心肌缺血時(shí)心肌細(xì)胞受損，對(duì)機(jī)體的氧化與抗氧化平衡起重要作用的酶類(lèi)則會(huì)隨之發(fā)生變化。如血清超氧化物歧化酶(SOD)是心肌天然存在的氧自由基清除劑，是重要的抗氧化酶，SOD水平降低，導(dǎo)致氧自由基堆積，氧自由基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基自由基，因此SOD活性高低可反映氧自由基清除能力的大小。丙二醛(MDA)是細(xì)胞內(nèi)最重要的脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物，MDA在血漿中的水平能反映心肌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化程度及氧自由基活性。乳酸脫氫酶(LDH)存在于多種組織中，當(dāng)心肌受損時(shí)被釋放入血，水平升高。肌酸激酶(CK)是臨床較為常用的心肌損傷標(biāo)志物之一。研究發(fā)現(xiàn)，與心肌缺血模型大鼠相比，單用瓜蔞、薤白及瓜蔞-薤白藥對(duì)，缺血0、15、30 min，心電圖S-T段均較低，LDH、CK活性及MDA水平降低，SOD活性升高，且瓜蔞-薤白藥對(duì)以上指標(biāo)變化更明顯[4]。可見(jiàn)單用瓜蔞、薤白及瓜蔞-薤白藥對(duì)均有縮小心肌梗死范圍、保護(hù)心肌的作用，但瓜蔞-薤白藥對(duì)作用更強(qiáng)。有研究以異丙腎上腺素(ISO)制備急性心肌缺血大鼠模型，并給予不同劑量瓜蔞薤白滴丸，結(jié)果顯示，均能同時(shí)改善模型大鼠血漿SOD、MDA及CK水平，且均能改善模型大鼠心肌組織病理學(xué)改變[5]。瓜蔞薤白半夏湯加減均可抑制ISO所致大鼠急性心肌缺血心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，降低血清磷酸肌酸激酶(CK-MB)水平和心電圖ST段位移，起到類(lèi)似于Ca2+拮抗劑的心肌保護(hù)作用[6]。瓜蔞-薤白藥對(duì)ISO致慢性心肌缺血損傷亦有保護(hù)作用，其機(jī)制可能通過(guò)清除氧自由基、減輕氧化反應(yīng)而抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的三個(gè)主要信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、C-Jun氨基端激酶和磷酸化p38蛋白的表達(dá)，以減輕心肌缺血損傷[7]。此外，心肌缺血損傷過(guò)程中發(fā)生了大量心肌細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡基因Bcl-2、Bax、p53基因和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Casepase-3)皆與心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。Bcl-2主要通過(guò)阻止細(xì)胞色素C從線(xiàn)粒體釋放到胞質(zhì)，抑制Casepase-3激活，繼而抑制細(xì)胞凋亡；Bax是第一個(gè)被分離的Bcl-2同源基因，與Bcl-2功能相反，Bax蛋白與Bcl-2蛋白形成異二聚體而抑制Bcl-2的抗凋亡作用。因此Bcl-2與Bax的比值決定了細(xì)胞受誘導(dǎo)刺激后是凋亡還是存活，比值增大意味細(xì)胞凋亡進(jìn)程顯著延緩，反之細(xì)胞凋亡進(jìn)程則加速。p53則是抑癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還可通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族和B基因表達(dá)影響細(xì)胞凋亡。半胱天冬酶家族與凋亡關(guān)系密切，電位差的多數(shù)形態(tài)變化是細(xì)胞中半胱天冬酶特異性活化結(jié)果，是引起細(xì)胞凋亡的直接效應(yīng)物，特異性水解底物蛋白以致染色體凝聚，最終引起細(xì)胞凋亡。凋亡效應(yīng)因子在多種細(xì)胞凋亡時(shí)活化，作為效應(yīng)在Caspase凋亡結(jié)果轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。Casepase-3主要通過(guò)兩條途徑激活，繼而使其他逐級(jí)激活，引發(fā)半胱天冬酶的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而引起細(xì)胞凋亡。加味瓜蔞薤白湯治療心肌缺血的作用機(jī)制與抑制p53、Casepase-3表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[8]。瓜蔞薤白湯由瓜蔞、薤白和適量白酒組成，研究顯示其正丁醇萃取部位可顯著抑制ISO所致乳鼠心肌細(xì)胞凋亡，并可降低凋亡調(diào)控基因Fas/Fas配基(Fas-L)的表達(dá)。Fas是一種觸發(fā)凋亡蛋白，其與Fas-L及Fas抗體可相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致表達(dá)Fas的細(xì)胞發(fā)生凋亡。瓜蔞薤白湯對(duì)ISO誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞凋亡有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制可能是下調(diào)Fas/Fas-L表達(dá)以保護(hù)受損的心肌細(xì)胞[9]。Wnt信號(hào)通路分布于心臟，可調(diào)節(jié)心臟的發(fā)育與生長(zhǎng)。Wnt中β-鏈蛋白(β-catenin) 對(duì)心肌梗死區(qū)細(xì)胞黏附，亦即對(duì)梗死心臟維持心室壁的完整性起重要作用；β-catenin亦可防治梗死區(qū)的膨脹和擴(kuò)張，有助于心功能的維持。瓜蔞薤白半夏湯可干預(yù)β-catenin的表達(dá)，雖未看到顯著加強(qiáng)梗死后心肌細(xì)胞黏附及促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞增殖、遷移的作用，但適當(dāng)延長(zhǎng)大鼠灌服中藥的時(shí)間，或許可觀察瓜蔞-薤白藥對(duì)促進(jìn)心肌梗死后心肌修復(fù)的作用機(jī)制[10]。

1.2 缺血再灌注損傷 氧自由基介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，在心肌缺血和缺血再灌注損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此，有效清除氧自由基是保護(hù)缺血心肌和預(yù)防再灌注損傷的重要手段。瓜蔞薤白白酒湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷家兔有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制MDA生成有關(guān)[11]。瓜蔞薤白半夏湯能抑制心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，該作用可能與上調(diào)心肌Bcl-2、下調(diào)心肌Bax表達(dá)有關(guān)[12]。瓜蔞-薤白抵抗心肌缺血再灌注損傷的作用，與其降低血清LDH、CK-MB、MDA水平，升高血清SOD水平，改善血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白白酒湯還能降低心肌缺血再灌注損傷家兔的血清中一氧化氮(NO)含量，抑制血清中一氧化氮合酶(NOS)活性[13]。此外，自噬對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)、對(duì)抗外界環(huán)境變化、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)具有重要作用，自噬出現(xiàn)過(guò)表達(dá)或應(yīng)激和炎性反應(yīng)強(qiáng)烈，自噬的保護(hù)作用就會(huì)轉(zhuǎn)化為自噬性細(xì)胞死亡或凋亡。心肌缺血的本質(zhì)是血供不足以致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，因此自噬可以被缺血誘導(dǎo)，而且再灌注過(guò)程會(huì)促進(jìn)自噬體的形成。心臟再灌注階段中，氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體損傷及炎癥反應(yīng)則可使自噬過(guò)度激活，從而過(guò)度降解重要蛋白和細(xì)胞器，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生不可逆死亡。自噬基因Beclin-1是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬過(guò)程的關(guān)鍵基因，其表達(dá)水平一定程度上反映了自噬的活性。LC3是自噬標(biāo)志性蛋白，在細(xì)胞自噬過(guò)程中分為L(zhǎng)C3 Ⅰ、LC3 Ⅱ兩個(gè)亞型，應(yīng)激情況下LC3Ⅱ與LC3Ⅰ的比值可反映自噬被激活程度。研究表明瓜蔞薤白半夏湯在降低心肌缺血再灌注損傷大鼠血清CK、LDH水平同時(shí)，還能下調(diào)心肌自噬基因Beclin-1、LC3Ⅱ、促凋亡蛋白Bax表達(dá)及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平。說(shuō)明瓜蔞薤白半夏湯能通過(guò)抑制自噬而抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌[14]。

1.3 心肌纖維化 研究表明，瓜蔞薤白半夏湯能抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化，其作用機(jī)制可能與下調(diào)纖維連接蛋白/整合素β1表達(dá)，進(jìn)一步抑制該通路活化后介導(dǎo)的心肌纖維化病理反應(yīng)有關(guān)[15]。有研究構(gòu)建新生大鼠離體心肌成纖維細(xì)胞纖維化模型，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯含藥血清可改善心肌細(xì)胞纖維化程度，其作用機(jī)制可能通過(guò)抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖、DNA及膠原合成而實(shí)現(xiàn)[16]。

1.4 其他 瓜蔞薤白醇提取物和水提取物對(duì)離體豚鼠心臟均具有明顯的抗心肌缺氧、擴(kuò)冠作用，且均可抑制由腺苷二磷酸鈉(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集[17]。亦有研究表明，加味瓜蔞薤白湯可增強(qiáng)小鼠常壓耐缺氧能力，降低過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)，顯著降低全血的低切黏度、還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和硬化指數(shù)，在一定程度上改善心肌缺血，主要通過(guò)改善血液流變性、抗脂質(zhì)過(guò)氧化及其增強(qiáng)耐缺氧能力來(lái)實(shí)現(xiàn)[18]。

2 瓜蔞-薤白藥對(duì)治療血管疾病的作用機(jī)制

2.1 高脂血癥 研究表明，以膽固醇和甲基硫氧嘧啶片制作高血脂模型，瓜蔞、薤白單用及配伍用藥后血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、動(dòng)脈硬化指數(shù)降低，且二者配伍作用更強(qiáng)；高密度脂蛋白膽固醇升高不明顯，卻能顯著升高高密度脂蛋白膽固醇亞組分2(HDL-2)水平[19]。即瓜蔞、薤白單用及配伍用藥雖不能整體提高高密度脂蛋白(HDL)水平，卻能明顯改善HDL構(gòu)成，對(duì)防治高脂血癥具有重要意義。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理特征，血管內(nèi)皮分泌NO合成降低、NOS表達(dá)減少等內(nèi)皮功能紊亂，生物學(xué)作用減弱，血管舒縮功能異常，對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)增加，內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能下降。對(duì)于高脂模型所致動(dòng)脈粥樣硬化，瓜蔞薤白類(lèi)方治療后大鼠與模型大鼠相比，血漿NO、NOS水平明顯升高，ET-1水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善動(dòng)脈粥樣硬化[20]。研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯對(duì)于大鼠離體血管具有舒張作用，且此作用具有內(nèi)皮依賴(lài)性，機(jī)制主要與刺激血管內(nèi)皮釋放NO、前列環(huán)素的內(nèi)皮NO-環(huán)磷鳥(niǎo)苷途徑和環(huán)氧合酶途徑有關(guān)[21]。心血管疾病的發(fā)生不僅與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)，還涉及平滑肌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞泡沫化以及二者與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用等因素。受損的內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎癥因子，誘導(dǎo)血液中單核細(xì)胞向內(nèi)皮下趨化并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。經(jīng)特異受體介導(dǎo)的胞吞作用，巨噬細(xì)胞蓄積脂質(zhì)而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，是動(dòng)脈粥樣硬化的特征性病理之一。研究[22]表明，采用佛波酯(PMA)誘導(dǎo)人白血病單核細(xì)胞(THP-1)為巨噬細(xì)胞，經(jīng)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)處理建立動(dòng)脈粥樣硬化泡沫細(xì)胞模型，以瓜蔞薤白半夏湯含藥血清超濾成分作用于該泡沫細(xì)胞模型，可增加泡沫化，但未見(jiàn)顯著抗凋亡作用，認(rèn)為瓜蔞薤白半夏湯的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與增加巨噬細(xì)胞脂質(zhì)吞噬作用相關(guān)。

3 瓜蔞-薤白藥對(duì)治療肺部疾病的作用機(jī)制

3.1 缺氧性肺動(dòng)脈高壓 慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者，臨床表現(xiàn)為咳喘、胸悶，與瓜蔞薤白半夏湯主治心血管疾病的主癥相似。研究[23]表明，瓜蔞薤白半夏湯注射液可升高常壓缺氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠血清過(guò)氧化氫酶、全血谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平，降低LPO水平?？梢?jiàn)瓜蔞薤白半夏湯明顯糾正了抗氧化物酶失衡，降低了脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

3.2 肺纖維化 肺纖維化患者以進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，并可發(fā)生咳嗽，部分患者伴胸痛，亦與瓜蔞-薤白所治療主證相似。瓜蔞薤白湯具有維護(hù)肺泡和毛細(xì)血管基底膜結(jié)構(gòu)和功能的完整，阻止膠原合成、沉積等作用。有研究用平陽(yáng)霉素致大鼠肺纖維化，經(jīng)瓜蔞薤白湯注射液治療后大鼠肺泡炎癥及纖維化程度明顯減輕，支氣管肺泡灌洗液中層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原含量降低(P均lt;0.01)[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白湯能明顯提高肺纖維化大鼠肺組織及血清中SOD的活力，抑制肺組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，從而達(dá)到減輕肺纖維化的作用[25，26]。

目前研究只能在一定程度上探索各方藥的藥理作用機(jī)制，研究思路多較局限，靶點(diǎn)往往較單一，對(duì)于整體、系統(tǒng)地揭示不同通陽(yáng)方藥實(shí)現(xiàn)作用的途徑缺乏指導(dǎo)意義。從宏觀角度針對(duì)通陽(yáng)法及其代表方藥揭示中醫(yī)通陽(yáng)理論科學(xué)涵義的研究體系亟待建立。瓜蔞-薤白是豁痰通陽(yáng)法的代表性藥對(duì)，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行探討，可提高對(duì)豁痰通陽(yáng)法的理論認(rèn)識(shí)。張仲景以薤白、桂枝、附子、烏頭等藥物通陽(yáng)宣痹的同時(shí)，多配伍苦杏仁以宣降肺氣化水飲，或配伍栝蔞、半夏以化痰飲，或配伍茯苓、薏苡仁以健脾利水滲濕。豁痰通陽(yáng)、利水通陽(yáng)、芳香化濁通陽(yáng)等法，目前已成為臨床治療心血管疾病的重要治法之一。肺與心同居上焦，心主一身之血脈，而肺主一身之氣，心肺相合以氣促血行，而氣欲通達(dá)全身，必貫注于血脈之中，可見(jiàn)心肺兩臟相互依存。肺主宣發(fā)肅降，朝百脈以助心行血。“肺為貯痰之器”，若肺被痰阻氣滯而不能“朝百脈”，心脈受累致使血行不暢，則發(fā)為心痛。心與脾胃在解剖上相近，在生理病理上亦密切相連。脾喜燥惡濕，脾土虛弱不能制濕，則濕濁內(nèi)生；胸為清陽(yáng)之府，濁陰上阻于胸中，致胸陽(yáng)閉塞不通，血脈運(yùn)行不暢而為胸痹。脾主運(yùn)化，若脾虛不能運(yùn)化水谷，精微無(wú)法運(yùn)輸周身，亦可使心失所養(yǎng)以致心痛[27]。瓜蔞-薤白可廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的冠心病心絞痛、肺心病、阻塞性肺疾病、心律失常、高脂血癥、神經(jīng)官能癥、病毒性心肌炎、慢性胃炎等多種疾病的治療之中[28]。而目前研究涉及對(duì)心肌缺血及缺血再灌注損傷的保護(hù)作用、抑制心肌纖維化、對(duì)血液流變學(xué)的影響、改善血管內(nèi)皮功能等心血管系統(tǒng)方面，切入點(diǎn)比較分散，不集中，研究仍有一定局限性，不能闡釋藥對(duì)對(duì)心與肺、心與脾的整體影響，不能完全反映中藥治療疾病“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”的整體效應(yīng)與作用機(jī)制。亟待從系統(tǒng)角度詮釋中藥瓜蔞-薤白多靶點(diǎn)、平衡調(diào)理、標(biāo)本兼治的深入研究，為研究通陽(yáng)藥治療胸痹提供新的思路和有效解決途徑。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.035

R714.252；R563

A

1002-266X(2017)41-0106-04

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81641188)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470178)。

黃芳(E-mail：632559726@qq.com)

2017-07-12)