郭楊鵬，羅璇，王獻(xiàn)文，熊會，趙禹，張繼東

(遵義醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)與科技學(xué)院，貴州遵義563003)

尼古丁對雄性生殖系統(tǒng)功能的影響研究進(jìn)展

郭楊鵬，羅璇，王獻(xiàn)文，熊會，趙禹，張繼東

(遵義醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)與科技學(xué)院，貴州遵義563003)

尼古丁可導(dǎo)致雄性生殖系統(tǒng)生精細(xì)胞(精原細(xì)胞、精母細(xì)胞)DNA斷裂，促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞凋亡；降低精子頂體的完整性，導(dǎo)致精子出現(xiàn)形態(tài)異常，降低精子運(yùn)動能力，阻礙受精過程；降低精子數(shù)量，促進(jìn)精子凋亡，降低精子活性。尼古丁還可導(dǎo)致孕鼠的雄性胎鼠精子質(zhì)量降低、精子畸形率增加、精子運(yùn)動參數(shù)降低、精子的存活率降低，最終導(dǎo)致生育能力低下甚至不育。尼古丁可通過提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低睪酮、促卵泡激素水平，導(dǎo)致精液中精子數(shù)量減少，抑制雄性生殖系統(tǒng)的成熟。

尼古?。晃鼰?；男性；生殖系統(tǒng)

據(jù)統(tǒng)計，每年因吸煙直接導(dǎo)致死亡的人數(shù)接近600萬，吸煙已嚴(yán)重影響人類健康。吸煙導(dǎo)致的疾病發(fā)病率逐年升高。超過60%的非傳染性疾病的發(fā)病危險因素為吸煙。香煙煙霧中含有4 000余種有害成分，其中有3 000余種已得到確認(rèn)，多數(shù)成分有致癌、致突變、致畸的作用。研究[1]發(fā)現(xiàn)，吸煙可損害雄性生殖功能，但煙霧成分對雄性生殖功能的影響尚有待于深入研究。尼古丁是香煙煙霧的主要組成成分，是一種對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響的物質(zhì),可抑制腦垂體釋放促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)，擾亂機(jī)體 LH 水平,改變機(jī)體性發(fā)育情況。現(xiàn)將尼古丁對雄性生殖系統(tǒng)功能影響的研究進(jìn)展綜述如下。

1 尼古丁對生精細(xì)胞的影響

研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁可通過各種途徑導(dǎo)致生精細(xì)胞發(fā)生畸形，體積減小，甚至凋亡，同時改變支持細(xì)胞和睪丸間質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，影響精子發(fā)生，導(dǎo)致精子數(shù)量和質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致雄性生育能力低下甚至不育。

He等[2]研究證明，香煙煙霧中尼古丁可促進(jìn)大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和精子的凋亡，導(dǎo)致睪丸中支持細(xì)胞的液泡化和細(xì)胞碎片顯著增加；間質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞間隔增寬，成纖維細(xì)胞增加，且作用具有時間和濃度依賴性。正常生理狀態(tài)下，支持細(xì)胞可通過旁分泌信號導(dǎo)致大部分精子細(xì)胞凋亡，從而控制精子的數(shù)量維持在支持細(xì)胞可有效提供營養(yǎng)的范圍內(nèi)。由此推測尼古丁可導(dǎo)致該調(diào)控機(jī)制失調(diào)，導(dǎo)致非生理性細(xì)胞凋亡、生精細(xì)胞DNA斷裂，最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)生精障礙、不育。楊運(yùn)運(yùn)等[3]研究顯示吸煙組大鼠的生精上皮層次變薄、基膜破裂溶解，支持細(xì)胞間的緊密連接明顯減弱，各級生精細(xì)胞排列紊亂、數(shù)量減少，細(xì)胞間隙增大，精子細(xì)胞和精子均減少，細(xì)胞體積縮小，間質(zhì)水腫，間質(zhì)細(xì)胞減少?？梢?，尼古丁可導(dǎo)致睪丸組織微結(jié)構(gòu)與功能被破壞，精子的產(chǎn)生與細(xì)胞成熟受到抑制，最終影響生殖系統(tǒng)功能。但上述兩項(xiàng)研究中使用的香煙煙霧為混合物，且實(shí)驗(yàn)只檢測了大鼠血漿尼古丁、可替寧水平，并未考慮煙霧中其他物質(zhì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。精子的產(chǎn)生環(huán)境和質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。但是此實(shí)驗(yàn)也忽略了香煙煙霧中其它物質(zhì)的影響，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性。

2 尼古丁對精子的影響

2.1 尼古丁對精子形態(tài)、運(yùn)動能力的影響 Oyeyipo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁還能通過各種途徑損害細(xì)胞膜，降低精子頂體的完整性，從而使頂體反應(yīng)過早發(fā)生，影響其對透明帶的穿透作用，使受精受阻。但此研究使用人的精液作為研究材料，其人種、生活環(huán)境、營養(yǎng)狀況等非處理因素不能得到很好的控制，且僅納入12例研究對象。應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，在保證非處理因素一致的情況下進(jìn)行后續(xù)研究。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁處理組大鼠精子的運(yùn)動能力明顯降低，附睪內(nèi)的精子數(shù)量顯著減少，精子存活率有輕微降低，附睪的體積減小，精子出現(xiàn)形態(tài)異常。且停用尼古丁后癥狀可逆。大鼠精子數(shù)量下降可能是由于尼古丁使血清睪酮的濃度下降，導(dǎo)致減數(shù)分裂受阻而造成的，附睪體積、精子形態(tài)等變化也與血清睪酮水平下降有關(guān)[6]。

尼古丁可降低精液中重組蛋白活性，導(dǎo)致山梨糖醇轉(zhuǎn)化為果糖比例減少，降低精漿中果糖濃度，從而抑制精子獲能過程，降低精子運(yùn)動能力[7]。但Dai等[8]的研究結(jié)果相反，尼古丁可增強(qiáng)精子活動能力，使劣質(zhì)精子與優(yōu)質(zhì)精子運(yùn)動能力間的差別減小，導(dǎo)致受精過程中精子的競爭機(jī)制受到破壞，提高了劣質(zhì)精子與卵子結(jié)合幾率，使后代異常幾率增加?？赡軝C(jī)制為尼古丁作用于生精細(xì)胞Pfn1啟動子區(qū)域，使睪丸Pfn1過度表達(dá)，激發(fā)精子運(yùn)動潛能，提高精子運(yùn)動性參數(shù)。我們認(rèn)為此研究中尼古丁提高精子運(yùn)動能力可能與香煙中焦油、重金屬等其它物質(zhì)有關(guān)，但其具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 尼古丁對精子功能的影響 尼古丁還可影響孕鼠雄性后代生殖系統(tǒng)的功能[9]。攝取尼古丁的雄性大鼠會睪丸激素生成減少、繁殖力降低，攝取尼古丁的孕產(chǎn)期雌性大鼠的雄性胎鼠血漿睪酮水平降低，影響雄性胎兒生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育，其成年后精子生成量明顯低于其他健康雄性大鼠。尼古丁還可通過氧化應(yīng)激通路影響雄性胎鼠生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育。此外，懷孕雌鼠攝入尼古丁可導(dǎo)致雄性后代生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)短暫異常，但對雄性后代成熟后生殖能力的影響目前尚未有研究。 Miranda等[10]研究也證實(shí)尼古丁會影響孕鼠雄性后代生殖系統(tǒng)的功能。孕期和哺乳期暴露于尼古丁中會導(dǎo)致孕鼠后代雄性個體精子質(zhì)量降低、精子畸形率增加、精子運(yùn)動參數(shù)降低、精子的存活率降低。Aprioku等[11]研究表明大鼠接觸尼古丁會造成精子能動性、精子數(shù)和睪酮濃度降低，以上癥狀在性未成熟的大鼠中癥狀更加明顯。這些變化可能與睪丸內(nèi)的氧化應(yīng)激增加有關(guān)，并可能與實(shí)驗(yàn)個體的發(fā)育狀態(tài)有關(guān)，但這些影響是否可逆及其能否遺傳，還需進(jìn)一步研究來說明。

凋亡精子和和精漿中的可替寧(尼古丁在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物)濃度明顯升高[12]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，精子凋亡率隨可替寧濃度提高而提高。但吸煙對體外受精的精子功能的影響較小，其原因可能是體外受精使用的為挑選后的健康精子，可將吸煙造成的精子運(yùn)動能力降低、頂體反應(yīng)異常等因素對受精的影響降低。Gu等[13]研究表明，尼古丁可以誘導(dǎo)小鼠睪丸內(nèi)細(xì)胞凋亡，可能是尼古丁能使Nme2的啟動子低甲基化，導(dǎo)致Nme2高表達(dá)，從而抑制端粒酶活性，縮短端粒長度，而異常的端?？梢砸鹦∈蟛G丸的細(xì)胞凋亡。Nie 等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)尼古丁可導(dǎo)致小鼠精子發(fā)生凋亡，其機(jī)制是尼古丁可激活腫瘤壞死因子凋亡途徑，通過低甲基化過度激活trim27，上調(diào)去泛素化RIP1，促使TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。trim27也可以通過激活JNK誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

譚迎春等[15]研究證實(shí)精液中的氧化和抗氧化處于一個平衡狀態(tài)，過度氧化反應(yīng)會影響精子的數(shù)量和質(zhì)量。尼古丁是損害精子質(zhì)膜和破壞DNA完整性的潛在氧化因子，能破壞這個氧化與抗氧化平衡，誘導(dǎo)脂質(zhì)破壞和精子雙鏈DNA斷裂[16]。吸煙者的精子脂質(zhì)和DNA容易受到氧化，氧化因子濃度升高進(jìn)一步導(dǎo)致DNA雙鏈分解和細(xì)胞凋亡，降低精子數(shù)量和質(zhì)量。

尼古丁可導(dǎo)致雄性精液量、精子數(shù)量、精子活性等多方面發(fā)生變化。但近年研究多集中在精子凋亡的分子水平研究上，而運(yùn)動能力降低、精子畸形等也可能有其基因、mRNA、蛋白質(zhì)等分子水平物質(zhì)的變化有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

3 尼古丁對雄性性腺與激素的影響

激素分泌情況變化可影響雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育、生精功能、精子功能等，導(dǎo)致雄性個體的生殖功能受損。Mosbah等[17]研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁處理組小鼠的睪酮濃度顯著降低。Andersen 等[18]通過對223名男性和250名女性的研究顯示，吸煙者血清催乳素水平明顯低于非吸煙者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Ezzatabadipour等[19]的研究表明，尼古丁及其主要代謝物可替寧，都可以抑制睪酮生成，而睪酮濃度降低可導(dǎo)致精液中精子數(shù)量減少和雄性生殖系統(tǒng)成熟延遲。尼古丁及可替寧還通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性而降低人類精子肌酸激酶活性，進(jìn)而抑制精子的運(yùn)動能力、受精能力，使雄性生殖系統(tǒng)的功能降低。

Oyeyipo等[20]通過實(shí)驗(yàn)證明，尼古丁能提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低血清睪酮、FSH水平。FSH作用于生精小管，可促進(jìn)精子形成，F(xiàn)SH的降低可能是支持細(xì)胞通過分泌抑制素，抑制垂體FSH釋放或者可能是抑制下丘腦分泌GnRH從而抑制FSH釋放，進(jìn)而影響精子發(fā)生。而高泌乳素血癥的男性通常會導(dǎo)致性欲減退、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、精液質(zhì)量異常等。高催乳素血癥可能是由于下丘腦分泌GnRH的功能受到抑制和/或通過減少LH和FSH的分泌，也可能是通過抑制睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能而最終影響到睪酮的分泌，從而損害男性性腺功能，但其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究證明。

Nesseim等[21]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)尼古丁能引起生精小管退行性變化，使其管狀結(jié)構(gòu)改變、生精細(xì)胞的厚度改變、支持細(xì)胞空泡變性、基底膜增厚等，與尼古丁的劑量和持續(xù)時間成正比，戒斷尼古丁后癥狀有所好轉(zhuǎn)，且低濃度尼古丁處理組中逆轉(zhuǎn)情況更明顯。其機(jī)制可能與LH、FSH、PRL等激素的減少有關(guān)[22]。

尼古丁可通過血-睪屏障進(jìn)入睪丸，在各個水平對睪丸、附睪、精子、激素等方面影響個體生殖功能。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁處理組的大鼠性欲、生育比例降低。說明尼古丁可明顯抑制大鼠性欲，這可能與血清睪酮濃度下降，導(dǎo)致大鼠體力、精神、耐力和活力等下降有關(guān)。另外，尼古丁處理組的成年雄性大鼠與未處理的雌性大鼠交配，尼古丁對成年雄性大鼠的負(fù)面影響依然會傳給幼崽，使幼崽重量和大小下降，且在特定的時間內(nèi)戒斷尼古丁可以使大鼠的性欲和生育比例回復(fù)正常，產(chǎn)出健康后代。

綜上所述，國內(nèi)外報道的結(jié)果大同小異，尼古丁可導(dǎo)致雄性生殖系統(tǒng)生精細(xì)胞(精原細(xì)胞、精母細(xì)胞)DNA斷裂，促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞凋亡；導(dǎo)致精子出現(xiàn)形態(tài)異常，降低精子運(yùn)動能力，阻礙受精過程；促進(jìn)精子凋亡，降低精子活性等。但近年深入到分子水平的研究多數(shù)集中在精子凋亡這一方面，而對于精子運(yùn)動能力、精子畸形、相關(guān)激素等方面發(fā)生的變化的解釋仍缺乏有效證據(jù)，有待深入研究。此外，為預(yù)防和治療尼古丁對雄性生殖危害提供理論依據(jù)，如何拮抗甚至逆轉(zhuǎn)尼古丁對雄性生殖系統(tǒng)功能的損害也有待深入研究。

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遵義醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項(xiàng)目資助項(xiàng)目(遵醫(yī)科院-2015-3107)。

張繼東(E-mail: choukeitou@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.035

R256.56

A

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2016-11-10)