一例他克莫司引起血糖升高的用藥分析

張曉熒，方圣博，張金平，苗秋麗

一例他克莫司引起血糖升高的用藥分析

張曉熒，方圣博，張金平，苗秋麗*

在臨床工作中藥師發(fā)現(xiàn)患者因膜性腎病使用他克莫司，引起繼發(fā)性糖尿病1例，通過(guò)查閱文獻(xiàn)對(duì)于患者此次出現(xiàn)血糖升高的機(jī)制和治療策略展開討論，指導(dǎo)患者正確使用降糖藥物，患者目前血糖控制良好。臨床工作中應(yīng)重視他克莫司誘發(fā)的繼發(fā)性糖尿病，正確認(rèn)識(shí)并合理使用降糖藥物。

他克莫司；血糖升高；用藥分析

0 引言

特發(fā)性膜性腎病是導(dǎo)致腎病綜合征的常見病因，其特征表現(xiàn)為大量蛋白尿，較突出的并發(fā)癥為血栓、栓塞等。糖皮質(zhì)激素是治療膜性腎病的一線藥物，但大量研究表明，膜性腎病單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，對(duì)于誘導(dǎo)緩解和保護(hù)腎功能方面均無(wú)明顯效果，故目前以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主要治療方向。常用的免疫抑制劑主要包括他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等[1]。本例患者為膜性腎病，選用他克莫司+糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)血糖升高，臨床藥師參與患者的整個(gè)治療過(guò)程，就其血糖升高的原因和機(jī)制進(jìn)行分析。

1 病史摘要

患者，男，28歲，體重65 kg，2016年3月14日因“全身水腫，蛋白尿復(fù)發(fā)”入院?；颊咭蚰I病綜合征于半年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腎內(nèi)科就診，當(dāng)時(shí)未進(jìn)行腎穿刺活檢術(shù)，患者一直規(guī)律口服潑尼松60 mg，1次/d；金水寶膠囊3片,3次/d進(jìn)行治療，治療期間間斷性出現(xiàn)雙下肢水腫。5 d前患者再次出現(xiàn)雙下肢水腫，隨后全身出現(xiàn)水腫，同時(shí)伴咳嗽、咳黃痰，門診查尿常規(guī)：尿蛋白+++，雙肺呼吸音粗。為求進(jìn)一步診治入院。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病病史及乙肝傳染病病史及食物藥物過(guò)敏史。入院診斷：腎病綜合征，雙肺肺炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者為青年男性，診斷為社區(qū)獲得性肺炎，抗感染治療后行腎穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果提示符合膜性腎病，更改治療方案為醋酸潑尼松片30 mg，1次/d+他克莫司膠囊1 mg，2次/d。服藥20 d后，患者自覺(jué)經(jīng)常口渴和多尿，4月15日查空腹血糖10.81 mmol/L。4月17日在絕對(duì)飲食控制的基礎(chǔ)上，再次復(fù)查空腹血糖12.1 mmol/L。新增診斷：繼發(fā)性糖尿病。

患者因特發(fā)性膜性腎病聯(lián)用潑尼松及他克莫司近1個(gè)月后，血糖明顯升高?；颊呒韧鶡o(wú)糖尿病病史，由入院時(shí)空腹血糖4.88 mmol/L變?yōu)?2.1 mmol/L(排除飲食影響)?？紤]此次患者血糖升高因服用的藥物所致。

經(jīng)分析，藥師認(rèn)為此次導(dǎo)致血糖升高的藥物主要為他克莫司膠囊，建議醫(yī)生更改治療方案為潑尼松(30 mg/d)+嗎替麥考酚酯(1 g/d)。醫(yī)生考慮先給予口服瑞格列奈片，0.5 mg，3次/d，觀察血糖情況。3 d后患者復(fù)查，空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2 h血糖8.1 mmol/L，考慮治療有效，暫時(shí)維持該治療方案。

3 分析與討論

3.1 患者血糖升高的原因 該患者治療期間所用藥物中可以導(dǎo)致血糖升高的為醋酸潑尼松片和他克莫司膠囊。該患者使用的糖皮質(zhì)激素是目前多數(shù)認(rèn)為導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病的主要因素之一。研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素與移植后糖尿病的發(fā)病呈劑量依賴性，潑尼松每增加0.01 mg/(kg·d)，發(fā)生移植后糖尿病的危險(xiǎn)就增加5%[2]。糖皮質(zhì)激素引起血糖升高的機(jī)制為其可減少胰島素受體的數(shù)目和親和力，減少外周組織對(duì)糖的攝取，增加胰島素抵抗。此外，糖皮質(zhì)激素還能增強(qiáng)糖元異生，減少胰島素的合成與分泌[2]。一般來(lái)說(shuō)，老年人、肥胖者、有糖尿病家族史或糖調(diào)節(jié)異常者受影響較大，這可能由于胰島功能下降或存在胰島素抵抗[3]。

有文獻(xiàn)報(bào)道,潑尼松劑量<7 mg/d對(duì)糖耐量影響較小,在使用劑量>30 mg/d時(shí)對(duì)血糖影響較大[3]。對(duì)于本例患者，基礎(chǔ)血糖正常，無(wú)糖尿病遺傳病史，青年，目前使用糖皮質(zhì)激素為30 mg，1次/d，在使用他克莫司前已經(jīng)應(yīng)用潑尼松60 mg，1次/d半年有余，當(dāng)時(shí)血糖未見異常，合用他克莫司后，激素劑量減少為原劑量的一半，卻出現(xiàn)了血糖升高。故考慮為激素所致的血糖異?？赡苄孕?，或僅有協(xié)同作用。

他克莫司所致代謝紊亂，可出現(xiàn)高血糖(29%～47%)、高鉀血癥(10%～46%)、低鉀血癥(11%～29%)、低鎂血癥(15%～48%)、高脂血癥、酸中毒、堿中毒、低鈉血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低磷血癥及低蛋白血癥等[3]。研究表明，高齡、黑色人種、糖尿病家族史、肥胖、免疫抑制劑是移植后糖尿病發(fā)病的高危因素[4]，其中免疫抑制劑環(huán)孢素和他克莫司均可導(dǎo)致胰島素分泌減少，且他克莫司較環(huán)孢素更易發(fā)生糖尿病的不良反應(yīng)[3-4]。

研究表明，在糖皮質(zhì)激素劑量固定在<0.75 mg/(kg·d)時(shí)，他克莫司使用劑量<0.12 mg/d的1 197例患者中，發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)校正后為1.28(CI為1.10～1.48；P=0.001 2)；他克莫司使用劑量為0.12～0.23 mg/d的966例患者中，發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)校正后為1.44(CI為1.24～1.68；P<0.000 1)；他克莫司使用劑量>0.23 mg/d的273例患者中，發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)校正后為1.81(CI為1.42～2.32；P<0.000 1)[5]；可以看出他克莫司使用劑量與發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。同時(shí)，在潑尼松使用劑量>0.75 mg/kg時(shí)，使用同等劑量他克莫司的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。而對(duì)于環(huán)孢素聯(lián)合他克莫司的患者，糖皮質(zhì)激素的劑量增加與發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。因此，在糖皮質(zhì)激素劑量較高時(shí)，對(duì)于聯(lián)合使用他克莫司的患者會(huì)起到協(xié)同作用。從該患者血糖異常的發(fā)病時(shí)間和用藥時(shí)間綜合分析，該患者此次出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病為他克莫司所致?；颊吣壳皯?yīng)用的糖皮質(zhì)激素為0.5 mg/(kg·d)，與他克莫司聯(lián)合治療不會(huì)顯著增加患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明,免疫抑制劑他克莫司引發(fā)繼發(fā)性糖尿病的發(fā)生率雖高，但多為可逆性，且多數(shù)與劑量相關(guān)[6-7]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不確切，可能存在以下幾個(gè)方面：影響B(tài)細(xì)胞存活和復(fù)制；影響胰島素分泌，體內(nèi)與體外研究顯示，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑損傷胰島素的分泌功能，呈劑量依賴；影響外周組織的胰島素利用[7]。calpain-10基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致接受實(shí)體器官移植患者使用FK506后發(fā)生PTDM易感性不同的原因之一[8]。研究表明,SNP-63等位基因輕度增加PTDM發(fā)生率(P=0.056)，SNP-63雜合性基因型顯著增加PTDM發(fā)生率(OR=2.45,P=0.023)[9]。

3.2 他克莫司導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病的處理 有報(bào)道,常見免疫抑制劑對(duì)患者血糖影響的強(qiáng)度依次為：他克莫司>環(huán)孢素>嗎替麥考酚酯[3]。他克莫司導(dǎo)致血糖升高往往是由血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致。當(dāng)他克莫司引起血糖紊亂，如果排除由血藥濃度過(guò)高所致時(shí)，可以使用嗎替麥考酚酯或環(huán)孢素來(lái)替代他克莫司。

他克莫司引起糖尿病的病理生理學(xué)機(jī)制更傾向于引起胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷，因此，F(xiàn)K506引起繼發(fā)性糖尿病的降糖治療基本類似于2型糖尿病的治療策略。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)僅推薦移植后糖尿病的患者使用胰島素治療[10]。但是每天2～3次的胰島素注射給患者帶來(lái)了諸多不便，目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)口服降糖藥治療移植后糖尿病的臨床觀察較少，已應(yīng)用的藥物包括：二甲雙胍、羅格列酮、瑞格列奈[11]。二甲雙胍在肝腎功能不全、心臟衰竭的患者中使用，易發(fā)生乳酸酸中毒；磺脲類易發(fā)生低血糖，尤其對(duì)于肝腎功能不全的患者，也不推薦使用。噻唑烷二酮類藥物存在加重心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，也不作為首選。因此，對(duì)于腎功能不全的此類因他克莫司導(dǎo)致的糖尿病患者選擇瑞格列奈是比較合適的。瑞格列奈是苯甲酸類衍生物，餐時(shí)服用可以模擬生理性胰島素分泌特點(diǎn)，刺激胰島素一相分泌，有效降低餐后血糖[11]，且作用時(shí)間短，出現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其適用于腎功能不全的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈雖然和他克莫司均經(jīng)細(xì)胞P450 3A4代謝，但由于瑞格列奈還經(jīng)CYP2C8代謝，臨床應(yīng)用中未見使用他克莫司聯(lián)合瑞格列奈的患者的他克莫司血藥濃度受影響[12]。

本例患者不是移植患者，腎功能尚可，年紀(jì)輕，正常體重，既往無(wú)糖尿病病史，且發(fā)現(xiàn)及時(shí)，應(yīng)用口服降糖藥瑞格列奈便將血糖控制良好。后續(xù)隨著療程的增加，激素和他克莫司逐漸減量，糖尿病癥狀可能會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。出院后教育患者注意飲食控制，減少熱量的攝入，同時(shí)適度增加體育活動(dòng)，繼續(xù)觀察血糖控制情況，如血糖仍控制不佳則應(yīng)考慮以下方案：①將他克莫司更換為環(huán)孢素或者嗎替麥考酚酯；②調(diào)整降糖方案，必要時(shí)聯(lián)合胰島素進(jìn)行強(qiáng)化降糖方案。

4 總結(jié)與建議

通過(guò)對(duì)上述病例的分析可見，患者的繼發(fā)性糖尿病是由他克莫司引起的可能性較大，屬于藥源性的繼發(fā)性糖尿病。在日常工作中，臨床藥師應(yīng)當(dāng)對(duì)于使用他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑患者的血糖給予特殊關(guān)注。首先，在制定藥物治療方案前，排除糖尿病和糖耐量異常的情況；其次，在患者服用此類藥物期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖水平，定期監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥谷濃度，將他克莫司血藥谷濃度控制在5～8 μg/L，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。當(dāng)服用他克莫司的患者發(fā)生高血糖不良反應(yīng)時(shí)，藥師應(yīng)當(dāng)提醒醫(yī)師及時(shí)給予關(guān)注和處理，完善他克莫司血藥濃度以及相關(guān)胰島功能的檢查，選擇適合患者的降糖方案。

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·綜述·

One case analysis of diabetes induced by tacrolimus

ZHANG Xiao-ying,FANG Sheng-bo,ZHANG Jin-ping,MIAO Qiu-li*

(Department of Pharmacy,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

To summary the key points of pharmaceutical care for posttransplant diabetes mellitus who received tacrolimus,because of membranous nephropathy.Literatures concerning PTDM published in domestic and international journals were reviewed.The patients were instructed to use drugs correctly.The patient′s blood glucose were improved compared with that at the beginning of diagnosis and the dosage of insulin was decreased obviously.PTDM induced by tacrolimus should be paid attention to.Clinical pharmacist could help patients to know PTDM,instruct the patients to monitor serum glucose regularly and use drugs correctly to prevent the hypoglycemia.

Tacrolimus;Hyperglycemia;Drug use analysis

2016-05-27

吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702025