硫酸鎂用于椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛的研究進展

魏 斐，席宏杰

硫酸鎂用于椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛的研究進展

魏 斐，席宏杰*

硫酸鎂作為天然的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑以及鈣通道阻滯劑，在圍手術(shù)期麻醉鎮(zhèn)痛方面起著重要作用。本文就硫酸鎂用于椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛的研究進展作簡要綜述。

硫酸鎂；椎管內(nèi)麻醉；術(shù)后鎮(zhèn)痛

0 引言

硫酸鎂作為鈣離子通道阻滯劑和NMDA受體拮抗劑，可阻斷離子受體的中央管抑制鈣離子內(nèi)流，并抑制神經(jīng)元去極化，使得硫酸鎂在麻醉鎮(zhèn)痛領域備受關注。但相關研究多集中于靜脈使用，椎管內(nèi)應用硫酸鎂的報道較少，并沒有被臨床大規(guī)模應用。硫酸鎂作為一種椎管內(nèi)麻醉輔助藥物，具有較高的治療指數(shù)和成本效益[1]。研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)應用硫酸鎂，可以延長麻醉鎮(zhèn)痛時間，減少阿片類藥物用量，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，同時抑制術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生[2]。本文對椎管內(nèi)應用硫酸鎂的研究進展做總結(jié)分析，現(xiàn)綜述如下。

1 硫酸鎂的鎮(zhèn)痛機制

機體傷害性刺激可引起脊髓背角興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸、天門冬氨酸、P物質(zhì)等)釋放，并作用于相應受體，如：NMDA受體、非NMDA受體等。NMDA受體屬于離子型受體，該受體的離子通道對鈣離子具有高通透性。NMDA受體的激活引起鈣離子內(nèi)流，致使脊髓背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性升高，形成中樞敏感化，表現(xiàn)為損傷后疼痛閾值降低和對撤退反射過度敏感，是造成術(shù)后疼痛的重要原因。NMDA受體拮抗劑能預防中樞敏感化的啟動和維持。理論上，硫酸鎂作為NMDA受體拮抗劑和生理性鈣通道拮抗劑，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體的興奮，抑制鈣離子內(nèi)流，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的敏感性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[3-4]。其次，硫酸鎂也可作用于外周的NMDA受體和鈣離子通道，使效應感受器敏感度降低，消除外周敏感化[5]。另外，硫酸鎂可以促進血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，保護缺血再灌注引起的血管內(nèi)皮功能不全，從而減輕疼痛。但也有研究者認為，硫酸鎂可抑制兒茶酚胺的釋放，減少神經(jīng)張力從而達到鎮(zhèn)痛效應[6]。

雖然有研究表明，疼痛的嚴重程度與血清鎂離子濃度呈反比關系，且相關實驗也證明了靜脈應用硫酸鎂具有明確的鎮(zhèn)痛效果，但近期有研究指出，硫酸鎂產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的受體位于脊髓中，即使大劑量靜脈應用硫酸鎂，也無法透過血腦屏障而提高腦脊液濃度產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應[7]。

2 鞘內(nèi)注射硫酸鎂用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛

賀德路[8]在一項64例接受腹式全子宮切除術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂(100 mg)聯(lián)合芬太尼用于鞘內(nèi)注射時，可以延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛的要求，而不增加不良反應。Malleeswaran等[9]對行剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦應用鞘內(nèi)聯(lián)合注射50 mg (0.1 mL)硫酸鎂和25 μg芬太尼時，患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物雙氯芬酸的消耗量(平均147.5 mg)明顯少于單獨應用25 μg芬太尼的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛所需量(平均182.5 mg)。Khalili等[10]研究表明，腰麻下行下肢骨科手術(shù)患者鞘內(nèi)注射5%硫酸鎂和布比卡因，可以延長術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的需求量。Pascual等[11]的Meta分析中，統(tǒng)計了12個研究共817例患者，分別鞘內(nèi)給予硫酸鎂50～100 mg。結(jié)果顯示，與對照組相比，應用硫酸鎂使得術(shù)后首次鎮(zhèn)痛需要的時間延長了35 min，而感覺和最大運動阻滯起效時間延緩了2.4 min。同時，兩組術(shù)后運動恢復時間、并發(fā)癥(瘙癢、惡心、嘔吐、低血壓和尿潴留等)發(fā)生率無明顯差異。但是，鞘內(nèi)注射硫酸鎂存在弊端，會延遲感覺和運動阻滯開始時間，具體機制目前還不清楚，考慮可能與不同的pH值和溶液中所含Mg2+的濃度有關，需要進一步的研究來尋找合適的答案[12]。

3 硬膜外注射硫酸鎂用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛

Jiehao等[7]的研究結(jié)果表明，硬膜外同時注射硫酸鎂500 mg和嗎啡1.5 mg，能明顯降低剖宮產(chǎn)手術(shù)患者術(shù)后疼痛評分，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物雙氯芬酸的用量(對照組25 mg和實驗組12.5 mg)，同時降低寒戰(zhàn)發(fā)生率，提高患者的滿意度，而不增加不良反應。相關的Meta分析也證實了硫酸鎂可以降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生[2]。Mohammad等[13]將布比卡因和硫酸鎂聯(lián)合用于硬膜外鎮(zhèn)痛，以緩解開胸手術(shù)后疼痛的刺激，與單用布比卡因相比，硫酸鎂術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量和應用次數(shù)及術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率。雖然可樂定的鎮(zhèn)痛效果似乎更佳，但硫酸鎂可以避免可樂定造成的患者術(shù)后鎮(zhèn)靜過度不良作用的產(chǎn)生。董小秋等[14]對60例行開腹全子宮切除的患者實施硬膜外麻醉時發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂復合嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可以改善麻醉質(zhì)量，延長鎮(zhèn)痛時間，具有積極的臨床意義。一些動物實驗也證明了硫酸鎂可以加強阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但Anne等[15]的動物實驗研究顯示，硫酸鎂并不能提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果，與先前研究相矛盾。造成這種差異的原因可能是Anne在實驗中使用的是電子疼痛刺激儀，后者可激活機械刺激感受器，興奮Aα和C神經(jīng)纖維，不引起炎癥和中樞神經(jīng)敏感化。硫酸鎂發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應主要是通過拮抗NMDA受體起作用，而NMDA受體的活化與中樞神經(jīng)敏感化密不可分。Takano等[16]的實驗也表明了這一觀點，在急性疼痛模型中，硫酸鎂并未表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛效應，相反，在可引起炎癥和中樞敏感化的福爾馬林實驗中卻得到了證實。

4 鎂離子濃度的檢測

Mercieri等[17]以35例接受髖關節(jié)置換手術(shù)的患者為研究對象，將其分為2組：一組靜脈給予50 mg/kg硫酸鎂，繼之以15 mg/(kg·h)的速度滴定6 h；另一組給予相同容積的生理鹽水作為對照組。6 h后患者行椎管內(nèi)麻醉，分別記錄麻醉前和麻醉后不同時間點血漿和腦脊液中鎂離子濃度的變化。結(jié)果顯示，脊髓麻醉減少腦脊液中約10%的鎂離子濃度，而即使血漿鎂離子濃度比基礎值提高80%以上，腦脊液鎂離子濃度依舊無改變。經(jīng)外周靜脈輸注硫酸鎂對椎管內(nèi)麻醉不太可能影響中樞NMDA受體活性。這也從側(cè)面驗證了硫酸鎂用于椎管內(nèi)麻醉鎮(zhèn)痛的合理性。

關于椎管內(nèi)麻醉如何影響腦脊液中鎂離子的濃度尚不明確，可能是麻醉藥物作用于脊髓神經(jīng)元，以濃度依賴性的方式增加細胞內(nèi)的鈉離子濃度。而增高的鈉離子通過Na+-Mg2+交換，使鎂離子反向轉(zhuǎn)運，導致腦脊液中鎂離子濃度降低。

5 椎管內(nèi)應用硫酸鎂的最適劑量

鞘內(nèi)和硬膜外注射鎂的最適劑量尚未報道。早期臨床試驗中，鞘內(nèi)硫酸鎂給予50 mg (依據(jù)：在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，188 μg鞘內(nèi)硫酸鎂注射可以加強嗎啡鎮(zhèn)痛效果，再通過人體和動物體重及腦脊液容量的相對差異可計算得出[18])。目前，大部分試驗所應用的劑量多限于50～100 mg之間，不再區(qū)分是鞘內(nèi)還是硬膜外使用，同時對于劑量選擇的理由也不再給出[19]。只有一個試驗選擇了大劑量(500 mg)硫酸鎂作為硬膜外輔助鎮(zhèn)痛。而在Jabalamel等[20]的研究中，實驗人員分別比較了50、75、100 mg硫酸鎂復合布比卡因鞘內(nèi)注射對圍術(shù)期血流動力學、術(shù)后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥的影響，發(fā)現(xiàn)75 mg硫酸鎂鞘內(nèi)注射就可以達到另人滿意的效果，而100 mg硫酸鎂卻伴隨著并發(fā)癥(低血壓、惡心、嘔吐)發(fā)生率的增加。Binesh等[21]的研究結(jié)果同樣也支持最大劑量75 mg硫酸鎂鞘內(nèi)注射，再大劑量可能會引起呼吸抑制。考慮到鞘內(nèi)和硬膜外麻醉藥及阿片類藥物藥代動力學的差異，相同劑量和濃度的硫酸鎂在鞘內(nèi)和硬膜外不可能產(chǎn)生相同的效果。所以，關于硫酸鎂最適劑量問題的研究還有待進一步的探討。

6 椎管內(nèi)應用硫酸鎂的安全性和不良反應的研究

硫酸鎂椎管內(nèi)給藥的安全性已經(jīng)在臨床研究中得到了肯定，未發(fā)現(xiàn)有任何神經(jīng)不良作用[22]。Gilani等[23]報道，1例患者誤將硫酸鎂700 mg注入鞘內(nèi)，起始患者出現(xiàn)肌肉松弛，觀察8～10 h后肌肉力量逐漸恢復，長期隨訪患者并未出現(xiàn)任何頭痛、背痛、神經(jīng)損傷等神經(jīng)毒性反應。Goodman等通過硬膜外導管將9 g硫酸鎂注入硬膜外間隙，也未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。隨后，Lee等[24]對剖宮產(chǎn)患者鞘內(nèi)注射硫酸鎂的安全性進行了研究，結(jié)果表明，硫酸鎂不會引起產(chǎn)婦不良事件增加。在Albrecht等[19]的Meta分析中，統(tǒng)計了自2002年以來椎管內(nèi)應用硫酸鎂作為圍術(shù)期輔助鎮(zhèn)痛的18項研究實驗。與安慰劑組比較，實驗組術(shù)后首次需要鎮(zhèn)痛的時間分別延長了11.1%(鞘內(nèi)注射)和72.2%(硬膜外注射)；其中4項試驗共140例患者進行了神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥監(jiān)測，只有1例患者出現(xiàn)了持續(xù)4 d的頭痛并發(fā)癥。

盡管臨床試驗結(jié)果較滿意，但椎管內(nèi)應用硫酸鎂的安全性仍然缺乏明顯的證據(jù)支持。相反，一些動物實驗結(jié)果顯示，椎管內(nèi)應用硫酸鎂存在劑量依賴性風險。在兔實驗中，椎管內(nèi)分別應用0.3、1、2、3 mg/kg的硫酸鎂，但在2～3 mg/kg的范圍內(nèi)，出現(xiàn)了運動功能障礙和感覺功能障礙，并且持續(xù)了整個實驗過程[25]。同時，在應用劑量大于1 mg/kg組中，22%的實驗動物出現(xiàn)了神經(jīng)元損傷的直接組織學證據(jù)。但沒有后續(xù)的觀察以確定這種損傷所帶來的長期結(jié)果。在小鼠實驗中，研究者通過檢測神經(jīng)毒性的組織學跡象以確定硫酸鎂帶來的神經(jīng)損傷，結(jié)果表明，硫酸鎂與脊髓灰質(zhì)中的神經(jīng)節(jié)細胞空泡變性有劑量相關效應。臨床劑量的硫酸鎂用于人體是否同樣會引起病理相關的神經(jīng)毒性損傷及與劑量是否呈相關性并沒有相關報道，臨床神經(jīng)毒性的評價內(nèi)容、具體標準也沒有詳細列出，這些都限制了硫酸鎂在臨床中的進一步應用，也是未來研究的方向之一。

在目前已有的研究資料中，無論是在出院時還是之后1個月的隨訪過程中，椎管內(nèi)應用硫酸鎂并沒有引起患者出現(xiàn)臨床神經(jīng)毒性癥狀。患者在手術(shù)中或手術(shù)后也沒有表現(xiàn)出全身中毒癥狀，如低血壓、心律不齊、嗜睡、復視、言語不清或虛弱等不良反應。而術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢的癥狀偶有發(fā)生，但是與空白對照組相比，并沒有明顯差異，也可能與所使用的硫酸鎂劑量較小有關[26]。

硫酸鎂主要經(jīng)腎臟排泄，故慎用于腎功不全的患者。椎管內(nèi)應用硫酸鎂時，應密切觀察患者神智和尿量，防止中樞性抑制。

7 結(jié)語

綜上所述，硫酸鎂因其安全、有效和經(jīng)濟性，在圍術(shù)期麻醉鎮(zhèn)痛方面具有廣泛的應用前景。但硫酸鎂用于椎管內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛所需的最適劑量，硫酸鎂的藥理性質(zhì)與圍術(shù)期患者病理生理的聯(lián)系及硫酸鎂鎮(zhèn)痛強度是否呈劑量相關等問題均需要更多前瞻性研究探討。

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Research progress of magnesium sulfate use in spinal anesthesia analgesia

WEI Fei,XI Hong-jie*

(The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

Magnesium sulfate, as a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists as well as calcium channel blockers,plays an important role in the perioperative anesthesia analgesia.In this paper,the research progress of magnesium sulfate used in spinal anesthesia analgesia is briefly reviewed.

Magnesium sulfate;Spinal anesthesia;Postoperative analgesia

2016-06-27

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)學院，哈爾濱 150086

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702028