熊思會(huì) 萬 莎 譚 溧 盧小路 石夢(mèng)瑩 劉 麗 徐海波

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,成都,611137)

中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀

熊思會(huì) 萬 莎 譚 溧 盧小路 石夢(mèng)瑩 劉 麗 徐海波

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,成都,611137)

腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、多藥耐藥的主要原因,靶向于腫瘤干細(xì)胞是治療腫瘤的一種新途徑。目前,腫瘤干細(xì)胞的靶向治療尚處于探索階段,還沒有成熟的可以用于調(diào)控腫瘤干細(xì)胞功能的方法。中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要手段之一,具有一定的療效,而實(shí)驗(yàn)研究也表明中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞存在一定的影響。因此,本文將對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控不同腫瘤干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀作一綜述。

中醫(yī)藥;調(diào)控;腫瘤干細(xì)胞

惡性腫瘤是當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一。目前對(duì)于腫瘤的治療手段主要有手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等,盡管臨床治療手段有所提高和可用藥物有所增加,但是腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及多藥耐藥性仍然是其難以治愈的主要原因。中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要手段之一,具有多靶點(diǎn)調(diào)控、整體調(diào)節(jié)、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。自腫瘤干細(xì)胞理論提出以來,腫瘤干細(xì)胞便成為當(dāng)下腫瘤治療研究的熱點(diǎn),且已在多種實(shí)體瘤中分離并得到。

1 腫瘤干細(xì)胞概念

腫瘤的起源最早追溯于一百多年前,有病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與胚胎組織在增殖分化方面有相似之處,提出腫瘤可能起源于組織干細(xì)胞[1]。1977年,Hamburge等[2]通過對(duì)來自肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)只有極少數(shù)的腫瘤細(xì)胞能夠形成克隆,首次提出了腫瘤干細(xì)胞假說,該假說認(rèn)為腫瘤細(xì)胞中只有小部分腫瘤干細(xì)胞具有無限增殖和形成腫瘤的能力。1997年,Bonnet和Dick[3]在人急性髓性白血病(Human Acute Myeloid Leukemia,AML)中成功分離出表型為CD34+和CD38-細(xì)胞并將其移植于NOD/SCID小鼠體內(nèi),重新形成急性髓性白血病。從而首次證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞的存在。2001年Reya等[4]第一次明確提出了腫瘤干細(xì)胞概念,認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中的一小部分具有自我更新、多向分化潛能可以形成新腫瘤的細(xì)胞,而其余的大多數(shù)細(xì)胞經(jīng)過短暫的分化,最終死亡。2006年美國癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research,AACR)將腫瘤干細(xì)胞定義為:腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中具有自我更新能力并能產(chǎn)生腫瘤異質(zhì)性的細(xì)胞[5]。目前,較為一致的認(rèn)識(shí)是腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞亞群。該類細(xì)胞具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能,是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的根源[6]。

2 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化與智慧的結(jié)晶,具有整體性、多組分、多靶點(diǎn)、減毒增效等特點(diǎn)。近年來,中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的作用已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。而實(shí)踐也證明中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤的治療具有一定的療效作用[7]。從中醫(yī)藥的角度出發(fā),結(jié)合分子生物學(xué)、基因蛋白組學(xué)、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,靶向腫瘤干細(xì)胞[8]。這對(duì)于腫瘤的臨床治療具有十分重要的意義。

2.1 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞 膠質(zhì)瘤放射治療失敗的主要原因是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)輻射的抵抗。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[9],白藜蘆醇可以激活膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自噬活性,增加其輻射敏感性,抑制增殖,促進(jìn)凋亡。也有學(xué)者提出膠質(zhì)瘤干細(xì)胞保持干性需要Nanog,而白藜蘆醇可以通過激活P53基因來抑制Nanog的表達(dá),從而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化[10]。Kim等[11]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大黃素能顯著抑制GSCs的干性信號(hào)包括Notch-1,β-聯(lián)蛋白途徑和STAT3,從而有效的阻斷GSCs的自我更新。除此之外,大黃素還能抑制EGFR的表達(dá),誘導(dǎo)凋亡,抑制侵襲以及增加輻射敏感性。劉靜等[12]發(fā)現(xiàn)中藥紫草中的紫草素能夠明顯抑制GSCs的干性維持,而其中的機(jī)制可能與PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。劉建民等[13]研究了活血化瘀方對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞侵襲相關(guān)基因表達(dá)的影響,研究證實(shí)了桃紅四物湯,血府逐瘀湯,抵當(dāng)湯均有控制GSCs侵襲性擴(kuò)散。其中學(xué)府逐瘀湯能促進(jìn)TIMP1的表達(dá),抑制VEGFR及CXCR4的表達(dá),說明活血化瘀藥有抗腫瘤的作用,但在治療腦腫瘤的過程中,需要慎重選擇。

2.2 白血病干細(xì)胞 白血病干細(xì)胞是白血病產(chǎn)生耐藥性的主要因素之一也是在化療和放療后白血病復(fù)發(fā)的根源。近年來研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖作用于CD34+CD38-LSCs后,衰老相關(guān)蛋白p16,Rb的表達(dá)水平增高,細(xì)胞周期調(diào)控蛋白CDK4,Cyclin E表達(dá)水平降低,說明當(dāng)歸多糖對(duì)白血病干細(xì)胞的抑制作用是通過誘導(dǎo)其衰老實(shí)現(xiàn)的[14]。劉奎等[15]研究發(fā)現(xiàn)由黃芪、白花蛇舌草等15味中藥組成的復(fù)方可干預(yù)白血病干細(xì)胞的生長狀態(tài),這可能是通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB活性實(shí)現(xiàn)的。也有研究[16]表明此復(fù)方可能是通過下調(diào)FIt3和N-ras基因的表達(dá),使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑失控,抑制AML細(xì)胞的惡性增殖來實(shí)現(xiàn)的。李慧等[17]體外研究發(fā)現(xiàn)二氫丹參酮I和丹參酮I可誘導(dǎo)NB4白血病干細(xì)胞凋亡,而隱丹參酮與丹參酮IIA則不能誘導(dǎo)LSCs凋亡,這說明了丹參酮類化合物誘導(dǎo)LSCs凋亡能力與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。

2.3 胃癌干細(xì)胞 中醫(yī)認(rèn)為,痰是人體氣血津液代謝失常的一種病理產(chǎn)物,具有“易聚性”“易行性”等特點(diǎn)。顏兵等[18]認(rèn)為胃癌干細(xì)胞在本質(zhì)上和中醫(yī)“痰”有著較大的聯(lián)系。從不同的角度,既可以視其為中醫(yī)”有形之痰“,也可視其為”無形之痰“。胃癌干細(xì)胞的易復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移也表現(xiàn)出其”易聚性“和”易行性“。顏兵[19]等還發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)湯能劑量依賴性減弱腫瘤血管的生成而抑制胃癌干細(xì)胞的增殖,這可能是通過下調(diào)Notch-1和Hes1基因而實(shí)現(xiàn)的。也有學(xué)者研究健脾養(yǎng)胃方對(duì)CD44+胃癌干細(xì)胞耐藥性的影響。研究表明,健脾養(yǎng)胃方可下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白MDR1、MRP1、ABCG2 mRNA基因的表達(dá),且呈濃度依賴性[20]。還有劉云霞[21]等研究的益氣補(bǔ)腎方能夠通過下調(diào)胃癌CSC表面標(biāo)志物CD24、CD44、EpCAM的表達(dá),誘導(dǎo)胃癌CSC良性分化,降低瘤體內(nèi)CSC比例,從而發(fā)揮抗胃癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移的作用。

2.4 肺癌干細(xì)胞 中醫(yī)理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是由于機(jī)體的正氣虧虛、陰陽失衡、毒邪凝聚所導(dǎo)致。王爽等[22]研究具有益氣養(yǎng)精,解毒散結(jié)之功的肺巖寧方對(duì)肺癌干細(xì)胞Wnt信號(hào)通路的影響,研究表明中藥肺巖寧方聯(lián)合化療具有一定的誘導(dǎo)肺癌干細(xì)胞凋亡的作用。肖樺等[23]研究西黃丸可經(jīng)由抑制β-catenin的表達(dá),阻止肺癌干細(xì)胞Wnt信號(hào)通路激活,從而抑制肺癌干細(xì)胞增殖為肺癌細(xì)胞。也有學(xué)者研究了三氧化二砷可以抑制肺癌干細(xì)胞的增殖,降低其集落形成能力,其機(jī)制可能是通過降低Gli1和其下游基因例如N-myc、GAS1的表達(dá),從而抑制肺癌干細(xì)胞[24]。冷超等[25]研究發(fā)現(xiàn)中藥黃酮類化合物白楊素可以通過下調(diào)CK2α的表達(dá)來抑制Notch1信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而抑制腫瘤干細(xì)胞球的形成。

2.5 肝癌干細(xì)胞 肝癌是全世界病死率最高的癌癥之一[26],CD133、CD90等是體外鑒定和分離肝癌干細(xì)胞的主要標(biāo)志分子。胡海霞等[27]通過體外實(shí)驗(yàn)研究了由白花蛇舌草、夏枯草、山慈姑、苦參等配伍組成的中藥復(fù)方解毒消癥飲。研究發(fā)現(xiàn),解毒消癥飲體外可呈劑量依賴性的抑制肝癌細(xì)胞的增殖及抑制肝癌干細(xì)胞標(biāo)記分子CD90和CD133的基因及蛋白水平的表達(dá)。也就是說該復(fù)方可能通過減少肝癌干細(xì)胞的比例從而達(dá)到抑制肝癌干細(xì)胞自我更新和多向分化的潛能。腫瘤的惡性程度不僅決定于增殖能力,也與其侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。王涌等[28]經(jīng)MTT、Western blot、RT-PCR檢測法研究了苦參堿對(duì)肝癌干細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響,結(jié)果表明一定濃度的苦參堿可明顯抑制肝癌干細(xì)胞的體外增殖,并抑制其侵襲轉(zhuǎn)移能力。也有研究發(fā)現(xiàn)中草藥鴉膽子的含水提取物能夠抑制肝癌細(xì)胞的增長和促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的凋亡[29]。另有研究也表明樺木酸對(duì)人肝癌HepG2腫瘤干細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用,其機(jī)制可能是通過影響腫瘤干細(xì)胞周期及誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用[30]。

2.6 結(jié)直腸癌干細(xì)胞 結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),在西方國家其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均第3位[31],在我國隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變,結(jié)直腸癌的發(fā)病率也顯著增加。中藥半枝蓮具有清熱解毒、活血祛瘀、消腫止痛、抗癌等功效,研究表明[32],半枝蓮可以抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞自我更新,其機(jī)制在于抑制Hedgehog信號(hào)通路的活性,具體表現(xiàn)在下調(diào)結(jié)腸癌干細(xì)胞標(biāo)記物基因CD133和Lgr5 mRNA水平,降低結(jié)腸癌干細(xì)胞中Hedgehog信號(hào)通路基因Ptch1和Gli mRNA轉(zhuǎn)錄。也有研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草乙醇提取物對(duì)大腸腫瘤干細(xì)胞的增殖具有一定的抑制作用,能顯著劑量依賴性的降低Lgr5、β-catenin c-Myc、PCNA和survivin的mRNA水平[33]。楊君等[34]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能劑量依賴性地抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞的增殖,這與阻滯細(xì)胞于G0/G1期,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外,白藜蘆醇還可以增強(qiáng)結(jié)直腸癌干細(xì)胞中MICA/B的表達(dá),增強(qiáng)其免疫原性。

2.7 腎癌干細(xì)胞 腎癌又稱為腎細(xì)胞癌,是成人泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤。中醫(yī)認(rèn)為,腎癌病位在腎,與脾胃、肝相關(guān)。腎元虧虛是發(fā)生腎癌的主要原因,肝臟腎三臟功能失調(diào)是重要病機(jī)[35]。臨床治療上常根據(jù)患者所處情況及階段運(yùn)用溫脾補(bǔ)腎法、滋腎柔肝法、軟堅(jiān)散結(jié)法、抗癌解毒法等。黃建峰等[36]人研究了益氣解毒方對(duì)ACHN腎癌干細(xì)胞增殖及凋亡的影響。益氣解毒方是以莪術(shù)、龍葵、白芍、白術(shù)為藥物基礎(chǔ)的組方,具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、益氣健脾、清熱解毒、活血化瘀、消腫散結(jié)之功。該研究通過“益氣解毒方”制備的藥物血清體外干預(yù)ACHN腎癌干細(xì)胞的生長,證實(shí)了“益氣解毒方”能夠降低ACHN腎癌干細(xì)胞的增殖率、提高凋亡率、上調(diào)P53蛋白的表達(dá)。馮敏等[37]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)中藥丹參中的隱丹參酮能夠抑制腎癌干細(xì)胞生長,促進(jìn)腎癌干細(xì)胞凋亡,并呈濃度依賴性。其可能是通過抑制腎癌干細(xì)胞Ki67和Bcl-2表達(dá),促進(jìn)p-Caspase-3表達(dá)來發(fā)揮抑制增殖促進(jìn)凋亡的效應(yīng)。

2.8 卵巢癌干細(xì)胞 卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,大部分患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已屬晚期,而只有小部分的卵巢癌患者在早期被診斷出來。張青研究了中藥胡椒有效成分——5,7-二甲氧基黃銅(DMF)具有濃度依賴性抑制卵巢癌干細(xì)胞高侵襲、高轉(zhuǎn)移的能力。其機(jī)制可能與下調(diào)腫瘤干細(xì)胞信號(hào)分子Snail蛋白表達(dá)相關(guān)[38]。王文靜等[39]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)熊果酸聯(lián)合順鉑使用時(shí),可以抑制卵巢癌干細(xì)胞荷瘤裸鼠的腫瘤生長,且能明顯提高腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性,逆轉(zhuǎn)卵巢癌干細(xì)胞的耐藥性。這可能是通過下調(diào)耐藥基因ABCG2,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性而實(shí)現(xiàn)的。劉慧萍[40]等提出中醫(yī)在臨床上治療卵巢癌以扶正固本、祛毒攻邪為主,提高機(jī)體的免疫功能。隨著對(duì)卵巢癌干細(xì)胞生物學(xué)行為的深入研究,用免疫方法靶向卵巢癌干細(xì)胞可能成為一種重要手段。

2.9 乳腺癌干細(xì)胞 乳腺癌是常見的癌癥之一,付鈺潔[41]等通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白黎蘆醇通過誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞自噬,抑制wnt/β-catenin信號(hào)通路減少β-catenin和cyclinD1的表達(dá)來抑制乳腺癌干細(xì)胞的增殖。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)中藥苦參中的氧化苦參堿可以特異性地、劑量依賴地在體外抑制MCF-7乳腺癌干細(xì)胞的增殖,降低其自我更新能力,并能下調(diào)與腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行為密切相關(guān)的Wnt通路的活性[42]。Mukherjee[43]等研究了姜黃素對(duì)于乳腺癌干細(xì)胞遷移性的影響。E-cadherin E-鈣黏附素具有發(fā)揮細(xì)胞黏附功能,β-catenin的激活會(huì)阻礙E-cadherin的表達(dá)。而乳腺癌干細(xì)胞正是通過激活β-catenin從而抑制了E-cadherin的表達(dá),進(jìn)而來增強(qiáng)其遷移能力。研究發(fā)現(xiàn),姜黃素是通過阻礙β-catenin/slug途徑的活化從而恢復(fù)E-cadherin的表達(dá),進(jìn)而影響乳腺癌干細(xì)胞的遷移能力。金宇等[44]通過實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)扶正消瘤方能夠誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7干細(xì)胞凋亡。

2.10 前列腺癌干細(xì)胞 前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤之一,中藥復(fù)方在治療腫瘤方面具有整體調(diào)理、減毒增效等特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析[45],治療前列腺癌的中藥復(fù)方用藥集中于補(bǔ)虛、清熱、活血化瘀類,其中黃芪、甘草、茯苓、白花蛇舌草、熟地黃是臨床治療前列腺癌有效中藥復(fù)方的主要藥物。近年來有學(xué)者研究了前列消癥湯對(duì)前列腺癌PC-3干細(xì)胞增殖及表面標(biāo)記的影響。該研究結(jié)果顯示,前列消癥湯能抑制前列腺癌PC-3干細(xì)胞的遷移能力,并隨著濃度的增加,其抑制遷移能力也隨之增加。其次前列消癥湯還能抑制前列腺癌PC-3干細(xì)胞表面標(biāo)記CD133和CD44的表達(dá)[46]。

3 討論

腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及多藥耐藥性是腫瘤治療失敗的主要原因,而腫瘤干細(xì)胞與此密切相關(guān)。因此,靶向腫瘤干細(xì)胞是提高腫瘤治療成功率的有效策略。中醫(yī)藥在腫瘤治療方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),也取得了一定的進(jìn)展。但目前對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的研究仍處于探索階段，在腫瘤治療中還存在一些問題。中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞的物質(zhì)基礎(chǔ)研究還不夠深入,抗腫瘤作用機(jī)制尚不清楚,也缺乏客觀規(guī)范的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此,腫瘤干細(xì)胞理論和實(shí)踐已取得初步成功,為腫瘤的治療提供了新途徑。中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控具有很大的潛能,應(yīng)該把握時(shí)機(jī),爭取在這一新的領(lǐng)域取得重大突破。

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StudyProgressonRegulatingCancerStemCellswithTraditionalChineseMedicine

Xiong Sihui, Wan Sha, Tan Li, Lu Xiaolu, Shi Mengying, Liu Li, Xu Haibo

(StateKeyLaboratoryforResearchandDevelopmentofChineseMateriaMedica,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu611137,China)

Cancer stem cells are the main cause for tumor recurrence, metastasis and multi-drug resistance.Targeting on cancer stem cells is a new way to treat cancer. However, target therapy of cancer stem cells is still in the bud now. Traditional Chinese medicine (TCM) is an important method in treating tumor in China, also proved to be effective. In the mean time, research showed that TCM has a certain effect on cancer stem cells. This paper is written to summarize the research in this field.

Traditional Chinese medicine; Regulation; Cancer stem cells

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81573813;81173598);四川省科技廳“中藥藥理四川省青年基金科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)”(2014TD0007)

熊思會(huì)(1992.12—)，女,碩士,主要研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail：x_s_h_1206@163.com

徐海波(1973.05—),男,博士,教授,研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:xuhb@hotmail.com

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.064

(2016-08-23收稿 責(zé)任編輯：王明)