黃鑫梅，張艷慧，鄭沙盟

（1.金華市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 金華 321017；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

·綜述·

孟魯斯特/氯雷他定聯(lián)合療法對變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析

黃鑫梅1，張艷慧1，鄭沙盟2

（1.金華市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 金華 321017；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

孟魯司特/氯雷他定（montelukast/loratadine，M/L）聯(lián)合療法已被廣泛用來改善變應(yīng)性鼻炎患者的臨床癥狀，但是M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥療法仍存在爭論。本文采用薈萃分析評價M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥療法，并從鼻部癥狀評分，生活質(zhì)量問卷評分，夜間癥狀評分三方面進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在改善鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯司特或氯雷他定單藥療法，但是在改善生活質(zhì)量和夜間癥狀方面，M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥治療需進(jìn)一步研究證實。

孟魯斯特；氯雷他定；變應(yīng)性鼻炎；薈萃分析

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種由過敏原引起的鼻黏膜炎癥的常見疾病[1]，可以引起患者鼻塞、流涕、瘙癢等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。目前治療AR的方案較多，臨床研究已證實，第二代抗組胺藥與白三烯受體阻斷劑可顯著改善AR患者的臨床癥狀，但仍有部分患者病情難以控制，臨床上為了更好地控制AR癥狀，常采取聯(lián)合用藥，其中孟魯斯特與氯雷他定是常用的聯(lián)合療法之一。從理論上，孟魯司特/氯雷他定（montelukast/ loratadine，M/L）聯(lián)合使用效果可能優(yōu)于單藥使用，已有較多研究評價M/L聯(lián)合療法與單藥療法的療效，但是結(jié)論仍然未達(dá)成一致。本文擬采用薈萃分析，綜合比較M/L聯(lián)合療法與單藥療法在AR患者中的療效，以期為臨床用藥策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 本文檢索了Cochrane數(shù)據(jù)庫，MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫，采用以下檢索詞：rhinitis，allergic，montelukast，loratadine，檢索截止日期為2016年9月30日，所有關(guān)于M/L聯(lián)合療法治療AR的研究均納入初步檢索范圍，并且手工檢索了納入研究的參考文獻(xiàn)以避免遺漏。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機對照研究；（2）干預(yù)方式：M/L聯(lián)合療法與單藥治療的比較；（3）結(jié)果：鼻部癥狀評分（Total nasal symptom score，TNSS），生活質(zhì)量問卷評分 （Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，RQLQ），夜間癥狀評分（Nighttime Symptom Score，NSS），如數(shù)據(jù)缺失，則聯(lián)系相關(guān)作者獲取數(shù)據(jù)，但僅成功獲取1項研究的缺失數(shù)據(jù)；（4）因中文文獻(xiàn)相關(guān)研究報道不多，且Jadad評分較低，本文未予納入。

1.2 文獻(xiàn)納入與采集 文獻(xiàn)納入、采集及核對由2名參與者獨立完成并交叉核對，如遇分歧則討論解決。采集以下數(shù)據(jù)，包括研究設(shè)計方法、發(fā)表時間、患者年齡、干預(yù)藥物劑量/時間、結(jié)果和Jadad評分。本文采用Jadad評分量表[2]，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，包括隨機化、雙盲和退出/丟失，分值為1~5分。分值越高提示研究質(zhì)量越好，1~2分提示研究質(zhì)量欠佳。本文主要終點是TNSS，包括鼻塞、流涕、瘙癢和噴嚏等4個癥狀，積分越高提示癥狀越嚴(yán)重，因各研究總分值不一致，本文采用最高分值的百分比進(jìn)行分析。次要終點為生活質(zhì)量問卷評分RQLQ和NSS，RQLQ包括7個指標(biāo)：活動、睡眠、鼻部癥狀、眼部癥狀、非鼻/非眼部癥狀、活動情況和情緒，較高的分值提示生活質(zhì)量較差；NSS由3部分組成：難以入睡、夜間覺醒以及鼻塞情況，0分表示無癥狀，3分為癥狀最嚴(yán)重。因為相關(guān)納入研究結(jié)論數(shù)據(jù)表示方式不一致，為了增加可比性，本文統(tǒng)一采用了變化值（結(jié)果值減去基線值）進(jìn)行分析。其中一項納入的研究[3]包含了2個臨床試驗。在3項研究[4-6]中，變化值的標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)結(jié)果和基線值的標(biāo)準(zhǔn)差計算得到。在其他納入研究中，變化值標(biāo)準(zhǔn)差由95%的置信區(qū)間的推斷而來。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)[7]未采用。上述所有的推算公式均來自Cochrane手冊。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本文中對于連續(xù)變量計算其加權(quán)均數(shù)差（固定效應(yīng)模型）和95%的置信區(qū)間。對于二分類變量采用Mantel-Haenszel計算比值比和95%置信區(qū)間。如果檢測到顯著異質(zhì)性（P＜0.1），則先嘗試分析異質(zhì)性的可能原因，采用分層分析或選擇隨機效應(yīng)模型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有的統(tǒng)計分析采用RevMan 5.1完成。

2 結(jié)果

初始檢索得到526篇研究，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后504篇被排除，剩余22篇。經(jīng)全文評估后，又排除12篇，包括2項非隨機對照試驗[8-9]，6項交叉試驗[10-15]（其中4項[10-11，13-14]為同一臨床研究），3項研究僅單次劑量治療[16-18]，1項研究數(shù)據(jù)不足[19]。最終10篇研究符合標(biāo)準(zhǔn)納入，其中1項納入的研究[3]包含了2個臨床試驗，表示為 Lu 2009a和Lu 2009b。所有納入研究均發(fā)表于2000～2013年；治療時間為14～50天。在方法學(xué)質(zhì)量評分方面，1項研究[6]使用隨機、單盲方法，Jadad評分為1分。其他的研究Jadad評分在3～5分，詳見表1。

表1 納入研究的臨床特征

2.1 TNSS評分 M/L組與孟魯司特組 （MD=-0.05，-0.07～-0.03，95%CI，圖1）、氯雷他定組（MD =-0.03，-0.05～-0.01，95%CI，圖2）和安慰劑（MD =-0.10，0.12～-0.08，95%CI，圖3）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 RQLQ評分 M/L組與孟魯司特組 （MD= 0.12，-0.26 0.01，95%CI，圖4）、氯雷他定組（MD =0.10，-0.23～0.02，95%CI，圖4）相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與安慰劑組相比，M/L可明顯降低 RQLQ評分（MD=-0.45，-0.59～-0.32，95%CI，圖5），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.001）。

2.3 NSS評分 M/L組與孟魯司特組（MD=0.01，-0.12～0.09，95%CI，圖6）、氯雷他定組 （MD= 0.07，-0.17～0.03，95%CI，圖6）相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 M/L聯(lián)合療法與孟魯斯特（M）TNSS比較（TNSS數(shù)值表示為最大值的百分?jǐn)?shù)）

圖2 M/L聯(lián)合療法與氯雷他定（L）TNSS比較（TNSS數(shù)值表示為最大值的百分?jǐn)?shù)）

圖3 M/L聯(lián)合療法與安慰劑（P）TNSS比較

圖4 M/L聯(lián)合療法與單藥療法（M或L）RQLQ比較

圖5 M/L聯(lián)合療法與安慰劑（P）RQLQ比較

圖6 M/L聯(lián)合療法與單藥療法（M或L）NSS比較

3 討論

AR的治療方案較多，但臨床上仍有部分患者病情難以控制，為了更好地控制AR癥狀，常采取聯(lián)合用藥方案。目前較多研究評估了聯(lián)合使用抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑對AR患者的療效，但是由于研究樣本量、方式以及干預(yù)藥物類型的不同等原因，尚未達(dá)成一致的結(jié)論。有研究指出在控制AR鼻部癥狀方面，聯(lián)合療法（M/L[15]，孟魯司特和非索非那定[21]）和單藥治療（非索非那定）之間并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，而另外2個交叉研究[3，22]指出M/L聯(lián)合療法在改善鼻癥狀方面優(yōu)于單藥治療，提示不同的藥物組合對于AR可能具有不同的效果。另外，檢索還發(fā)現(xiàn)目前已有3項綜述[23-25]通過薈萃分析比較了AR聯(lián)合療法與單藥療法，但是均將不同的抗組胺藥合并在一起，包括氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定，由于上述研究已指出不同聯(lián)合療法對AR可能具有不同效果，因此此類合并可能會加大薈萃分析的異質(zhì)性。而且在這3項綜述中，只有1項綜述[25]提示聯(lián)合療法在改善鼻部癥狀方面優(yōu)于單藥治療。

為了明確M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥治療，本文從日間鼻部癥狀、生活質(zhì)量、夜間癥狀等3方面比較兩者療效，以期為臨床用藥提供循證學(xué)依據(jù)。

本文納入的10篇研究中僅有2篇[3，22]研究表明在改善鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯斯特或氯雷他定。而本次薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論與孟魯斯特還是氯雷他定單藥治療相比，M/L聯(lián)合療法均可以明顯改善鼻部癥狀（P＜0.001），這可能與組胺和白三烯在AR發(fā)病過程中不同的作用機制相關(guān)。研究[26-27]指出，在AR炎癥反應(yīng)中，組胺異常分泌往往可以引起鼻部分泌物增多，瘙癢和噴嚏，但只有在較高濃度時才會引起鼻塞，而白三烯分泌增多可刺激杯狀細(xì)胞分泌粘液，減弱纖毛清除功能，從而引起鼻塞等癥狀。因此，理論上M/L聯(lián)合療法在改善鼻部癥狀方面可能具有協(xié)同效應(yīng)，與本次薈萃分析結(jié)果相符。而近期發(fā)表的一篇綜述[28]提示在改善日間鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法可能優(yōu)于孟魯斯特，但與氯雷他定相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，該結(jié)論可能與該綜述納入研究數(shù)目較少有關(guān)。

本文納入的研究中，3篇[3，22，29]進(jìn)行了M/L聯(lián)合療法和單藥治療在改善AR患者生活質(zhì)量上的比較，其中Lu[3]2009a指出，相比于孟魯司特或氯雷他定單藥治療，可更好地改善生活質(zhì)量。本文發(fā)現(xiàn)，M/ L聯(lián)合療法與孟魯斯特或者氯雷他定相比，均可明顯降低RQLQ評分，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（圖4）。但是，圖4提示，如將兩組單藥療法合并，M/L聯(lián)合療法與單藥療法的整體效應(yīng)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能由于RQLQ評分中不僅包括鼻部癥狀，也包括了眼部癥狀、非鼻/非眼部癥狀、活動和睡眠等，M/L聯(lián)合療法可以明顯改善鼻部癥狀，在RQLQ其他方面作用可能與單藥療法無差異。但考慮在兩組合并研究的過程中重復(fù)使用了相同數(shù)據(jù)，可能存在嚴(yán)重偏倚，故該結(jié)論需進(jìn)一步研究證實。

在改善夜間癥狀方面，僅2篇[22，29]研究納入了本次分析，提示M/L聯(lián)合療法與孟魯斯特或氯雷他定方面無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，另有3篇[6，30-31]研究比較了M/L聯(lián)合療法與抗組胺療法對夜間癥狀的療效，但均提示無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，Lu[3]2009指出在改善復(fù)合癥狀 （包括白天鼻部癥狀、夜間癥狀）方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯斯特，與一項綜述[28]結(jié)論相同。本文認(rèn)為，NSS包括難以入睡、夜間覺醒以及鼻塞三方面，而孟魯斯特與氯雷他定并無明顯中樞鎮(zhèn)靜作用，根據(jù)本次薈萃分析及相關(guān)研究，M/L聯(lián)合療法在改善夜間癥狀方面并不優(yōu)于單藥治療；但因復(fù)合癥狀中包括了日間鼻部癥狀，而Lu 2009樣本量也相對較大，故Lu 2009及上述綜述得出了相反結(jié)論。因此，根據(jù)現(xiàn)階段研究尚不能表明M/L聯(lián)合療法在改善夜間癥狀方面優(yōu)于單藥治療。具體有待于大樣本證實。

在不良反應(yīng)方面，已有相關(guān)研究指出孟魯斯特或氯雷他定治療均可能引起頭痛、口干等不良反應(yīng)，但均無統(tǒng)計學(xué)差異，與Prenner等[32]報道結(jié)論相符。本文3篇研究[3，22，29]記錄了不良反應(yīng)，包括頭痛、口干、疲勞等，但其中大部分為輕度或自限性，由于數(shù)據(jù)不足本文未對此進(jìn)行分析。

由于納入研究的報道數(shù)據(jù)多樣化，本文也存在一些局限性。首先，在評估生活質(zhì)量問卷和夜間癥狀方面，只有2篇[22，29]研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，雖結(jié)論提示無統(tǒng)計學(xué)差異，但仍需進(jìn)一步研究證實。其次，由于不同藥物組合對改善AR癥狀效果不一，為了減少異質(zhì)性，本文只納入了M/L聯(lián)合療法，另外不同的組合被排除在外，對這些不同藥物組合（比如孟魯斯特和左西替利嗪，孟魯司特和非索非那定）尚需進(jìn)一步的研究以明確療效。

總之，M/L聯(lián)合療法較之單藥療法可改善AR患者的鼻部癥狀，但對于生活質(zhì)量及夜間癥狀的改善，目前尚認(rèn)為M/L聯(lián)合療法與單藥療法無明顯差異，還需大樣本臨床試驗證實。

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