許文峰，張浩，孫文文，任國慶

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

心臟驟停后低溫治療的研究進(jìn)展

許文峰，張浩，孫文文，任國慶

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

低溫治療是提高心臟驟停后患者生存率和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能的有效手段。實(shí)施低溫治療需注意適應(yīng)證、開始時(shí)機(jī)、目標(biāo)溫度、誘導(dǎo)方法、持續(xù)時(shí)間、復(fù)溫以及并發(fā)癥等諸多問題。

心臟驟停；低溫治療；心肺復(fù)蘇；腦復(fù)蘇

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國在醫(yī)院內(nèi)外發(fā)生心臟驟停的患者每年約有63萬[1]，我國每年發(fā)生心臟性猝死的患者約為54.4萬。近10余年來，美國心臟學(xué)會(huì)發(fā)布的《心肺復(fù)蘇指南》一直把低溫治療作為心臟驟停后腦復(fù)蘇的首要措施。《2015版心肺復(fù)蘇指南》提出低溫治療是指誘導(dǎo)降低體溫至32～36 ℃，并至少維持24 h[2]。有學(xué)者認(rèn)為比正常溫度低的范圍皆屬于低溫的范疇[3]。目前，心臟驟停的治療一直是急診醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)就心臟驟停低溫治療的最新進(jìn)展綜述如下。

1 低溫治療的適應(yīng)證及時(shí)機(jī)

2015年國際復(fù)蘇聯(lián)盟和美國心臟學(xué)會(huì)發(fā)布的指南都推薦，低溫治療首先適應(yīng)于心肺復(fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)但仍昏迷的快速性室性心律失常(室顫和室速)患者，但也可以用于其他心律失常(如無脈性電活動(dòng)不可除顫心律)所致心臟驟停后自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)的昏迷患者。Dumas等[4]對低溫治療文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析認(rèn)為，低溫治療盡管能夠降低不可除顫心律所致心臟驟停后患者的病死率，但是該類研究也可能存在嚴(yán)重偏移和證據(jù)不足的問題。2015年心肺復(fù)蘇指南雖然也將不可除顫心律所致心臟驟停作為低溫治療的Ⅰ類適應(yīng)證推薦，但是今后仍需對其進(jìn)行多中心大樣本隨機(jī)對照臨床研究。

《2015版心肺復(fù)蘇指南》仍未對心臟驟停后低溫治療開始的最佳時(shí)機(jī)作出推薦。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為心臟驟停后低溫治療開始越早越好，最好在ROSC之后4 h內(nèi)就應(yīng)開始低溫治療，超過8 h后低溫治療效果顯著降低，超過12 h后低溫治療將沒有效果。Mooney等[5]在研究了140例院外心臟驟?；颊呓邮艿蜏刂委熀筇崾?，低溫治療開始每延遲1 h，患者的病死率將上升20 %。Nozari等[6]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中也指出，心臟驟停后早期低溫治療比晚期使用效果更優(yōu)。但是Kim等[7]所進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究表明，對院前心臟驟停后ROSC患者早期快速降溫并未有效改善其神經(jīng)功能及提高生存率，而且快速液體降溫也會(huì)增加再次心臟驟停及肺水腫的發(fā)生率。同樣，Haugk等[8]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，到達(dá)目標(biāo)溫度34 ℃的時(shí)間中位數(shù)209 min組患者的神經(jīng)預(yù)后好于時(shí)間中位數(shù)158 min組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為快速誘導(dǎo)降溫可能不利于心臟驟停患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。值得注意的是，ROSC后很多患者需要行冠狀動(dòng)脈造影，而且許多研究也提示對低溫治療的患者早期行冠狀動(dòng)脈造影或PCI可行[9]。因此，既需要對低溫治療開始時(shí)機(jī)進(jìn)一步研究，也要對低溫治療同時(shí)行特殊治療(如PCI、CRRT)患者的安全性及有效性作出評價(jià)。

2 低溫治療目標(biāo)溫度

近10年來，低溫治療最適目標(biāo)溫度是32～34 ℃，也是我國一直在研究的亞低溫的范圍。最近多項(xiàng)大樣本多中心的研究結(jié)果顯示，36℃的低溫治療效果同樣對于神經(jīng)保護(hù)具有相似的作用。丹麥學(xué)者Frydland等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究，將院外不可除顫心律心臟驟?；颊?78例隨機(jī)分為目標(biāo)溫度管理33 ℃組和36 ℃組，分別評估兩組病死率、神經(jīng)功能及器官功能障礙情況。結(jié)果顯示33 ℃組與36 ℃組病死率或神經(jīng)功能情況沒有差異。Nielsen等[11]在一項(xiàng)國際的臨床研究中，將950例院外心源性心臟驟停的患者隨機(jī)分為目標(biāo)溫度管理33 ℃和36 ℃組。主要結(jié)局指標(biāo)為研究結(jié)束時(shí)患者病死率，次要結(jié)局指標(biāo)為治療180 d時(shí)神經(jīng)功能障礙或病死率。結(jié)果顯示兩組主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為在院外心源性心臟驟?；颊咧?，目標(biāo)溫度管理33 ℃相比36 ℃的病死率和神經(jīng)預(yù)后沒有差異。相反，Lopez-de-Sa等[12]在一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)中，將有目擊者院外心臟驟停的36例患者隨機(jī)分成兩組各18例，目標(biāo)體溫分別設(shè)定為32 ℃和34 ℃，觀察6個(gè)月后日常生活能力量表得分≥ 60的存活例數(shù)。結(jié)果顯示目標(biāo)溫度為32 ℃組為8例(61.5 %)、34 ℃組為2例(15.4%)，兩組日常生活能力量表得分≥ 60患者的存活率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究認(rèn)為目標(biāo)溫度32 ℃的低溫治療可能提高院外心臟驟?；颊叩慕Y(jié)局?！?015版心肺復(fù)蘇指南》推薦低溫治療目標(biāo)溫度為32～36 ℃。然而，人們認(rèn)為該指南推薦最適目標(biāo)溫度過于寬泛，不適合指導(dǎo)具體的個(gè)體治療。因此有研究者認(rèn)為可以根據(jù)導(dǎo)致心臟驟停的并發(fā)癥(如有近期腦外傷、存在高出血風(fēng)險(xiǎn)、近14 d有大型手術(shù)史、難治性高血壓、膿毒血癥及妊娠等可選擇目標(biāo)溫度36 ℃，其余的可選擇目標(biāo)溫度33 ℃)來決定目標(biāo)溫度的選擇[13]。

3 低溫治療誘導(dǎo)方法

關(guān)于如何最佳實(shí)施低溫誘導(dǎo)方法，至今國內(nèi)外仍沒有定論，目前國內(nèi)外對低溫誘導(dǎo)治療方法的主要觀點(diǎn)是：①表面冷卻方式與血管內(nèi)冷卻方式在誘導(dǎo)低溫的作用相似，但血管內(nèi)冷卻在維持體溫階段作用更加優(yōu)越；②表面冷卻與血管內(nèi)冷卻在接受低溫治療患者中的生存率和神經(jīng)結(jié)果上沒有明顯差異?？焖俳禍貢r(shí)可以采取多種方法聯(lián)合誘導(dǎo)降溫。假設(shè)低溫目標(biāo)溫度設(shè)為36 ℃，此時(shí)機(jī)體在心臟驟停后自主循環(huán)恢復(fù)多處于輕度低溫，應(yīng)加強(qiáng)維持機(jī)體36 ℃溫度的控制，而不是一味追求降溫。目前低溫誘導(dǎo)方法常分為體表降溫和核心降溫。

3.1 體表降溫方法 冰袋降溫法是傳統(tǒng)且常見的降溫方法。具體使用方式是將冰袋置于頭部、頸部、胸、腹股溝或大血管處。冰袋降溫法操作簡單、誘導(dǎo)降溫效果肯定，但無法控制溫度過度降低及常出現(xiàn)低于目標(biāo)溫度的情況，而且冰袋直接接觸機(jī)體會(huì)增加皮膚損傷的機(jī)會(huì)。表面冷卻系統(tǒng)是循環(huán)的冷卻液或空氣通過包裹在人體表面的毯子或墊子以達(dá)到降溫目的，冷卻毯和冷卻墊是目前常用的表面降溫設(shè)備。這些設(shè)備應(yīng)用簡便，大部分具有體溫控制系統(tǒng)，皮膚損傷和刺激罕見，但誘導(dǎo)至目標(biāo)溫度時(shí)間從2～8 h不等且寒顫發(fā)生率較高。

3.2 核心降溫方法 靜脈輸注降溫即通過靜脈快速大量輸注4 ℃的林格氏液或生理鹽水進(jìn)行降溫。一項(xiàng)臨床研究[14]認(rèn)為，靜脈輸注冷鹽水聯(lián)合冰袋能有效誘導(dǎo)和維持低溫，甚至在復(fù)溫階段能良好地控制體溫。但《2015版心肺復(fù)蘇指南》已明確不推薦院外早期靜脈快速大量液體。目前常用的血管內(nèi)冷卻系統(tǒng)是有著自動(dòng)反饋系統(tǒng)的電腦溫控。血管內(nèi)冷卻系統(tǒng)能精確地維持低溫和復(fù)溫，并能減少機(jī)體寒顫。然而其相較于表面冷卻在低溫治療效果上并沒有差異。有研究[15]報(bào)道進(jìn)行表面冷卻的患者容易出現(xiàn)高血糖，而進(jìn)行血管內(nèi)冷卻的患者容易出現(xiàn)低鎂血癥。經(jīng)食道誘導(dǎo)降溫是目前較新且具有廣泛前景的方法，其核心理論依據(jù)是食管解剖學(xué)位置極為貼近心臟和一些大血管。最近研究也認(rèn)為食管相比膀胱對于機(jī)體核心溫度變化更加敏感。Kulstad等[16]研究的新型食道熱交換器是一端連接到體外的冷卻器，一端連食管，通過冷卻器降低體溫。該研究認(rèn)為食道熱交換器可以成功且安全地誘導(dǎo)低溫。

3.3 其他 其他誘導(dǎo)低溫的方法有胸腔、腹腔灌洗，鼻、鼻胃、直腸灌洗，鼻咽氣囊導(dǎo)管冷卻。Karacan等[17]報(bào)道過利用連續(xù)腎替代治療(CRRT)冷卻方法來誘導(dǎo)和維持低溫，認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)尤其適合用于每日使用CRRT治療急性腎衰竭的ICU患者。

4 低溫治療持續(xù)時(shí)間

盡管《2015版心肺復(fù)蘇指南》推薦低溫治療維持時(shí)間至少24 h，然而目前國內(nèi)外關(guān)于低溫最適持續(xù)多久仍沒有共識(shí)。如今很多低溫治療的大型研究機(jī)構(gòu)在實(shí)驗(yàn)研究階段將低溫持續(xù)時(shí)間由之前的12 h改為24 h，說明人們逐漸認(rèn)可低溫治療的持續(xù)時(shí)間應(yīng)當(dāng)延長。低溫開始時(shí)機(jī)與低溫持續(xù)時(shí)間對于心臟驟停后治療效果是獨(dú)立的，并且低溫開始越早，低溫治療所需時(shí)間可能越短。Colbourne等[18]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中指出，如果低溫治療推遲到腦缺氧后6 h，低溫維持時(shí)間需要24 h才減輕細(xì)胞死亡和功能障礙。Che等[19]在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低溫在ROSC后8 h開始，低溫維持48 h比24 h對保護(hù)神經(jīng)的效果更好。

5 低溫治療的復(fù)溫

復(fù)溫是低溫治療的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為復(fù)溫的速度應(yīng)該緩慢地以0.25～0.5 ℃/h復(fù)溫，可能甚至更慢(< 0.25 ℃/h)，且復(fù)溫時(shí)間至少持續(xù)12 h以上[20]?！?015版心肺復(fù)蘇指南》也提到即使低溫治療的目標(biāo)溫度可以放寬32～36 ℃，但是不建議積極且快速地復(fù)溫。快速地復(fù)溫可帶來血管舒張性低血壓、低血糖、高血鉀、反跳性高熱。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，快速地復(fù)溫可能會(huì)失去低溫治療的益處和神經(jīng)保護(hù)效果。Bisschops等[21]在一項(xiàng)前瞻性臨床觀察研究中指出：低溫時(shí)機(jī)體補(bǔ)體激活被抑制，而復(fù)溫時(shí)炎癥反應(yīng)能給腦組織帶來嚴(yán)重的二次損傷，延長低溫作用時(shí)間可能會(huì)減弱炎癥反應(yīng)。Lu等[22]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將大鼠隨機(jī)分為常溫組、復(fù)溫速度為2 ℃/h、復(fù)溫速度1 ℃/h、復(fù)溫速度0.5 ℃/h。結(jié)果顯示復(fù)溫速度在0.5～1 ℃/h沒有改變低溫治療的效果，而以2 ℃/h快速復(fù)溫卻失去低溫治療的效果。丹麥學(xué)者Bouwes等[23]將128例心臟驟停后接受低溫治療的患者分為兩組，一組接受復(fù)溫速度≥ 0.5 ℃/h，另一組接受復(fù)溫速度< 0.5 ℃/h，再剔除混雜因素(年齡、初始心律)后發(fā)現(xiàn)快速復(fù)溫速度與常規(guī)復(fù)溫速度的不良結(jié)局(死亡、植物狀態(tài)或6個(gè)月后的嚴(yán)重肢體殘疾)并沒有明顯的差異。該研究提示快速復(fù)溫對患者不良結(jié)局沒有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

6 低溫治療的并發(fā)癥及處理

寒顫是低溫治療過程中常見并發(fā)癥。機(jī)體核心溫度低于正常生理范圍就會(huì)產(chǎn)生寒顫和血管收縮。寒顫不僅能降低低溫治療的效果，且增加機(jī)體耗氧量和代謝率。目前推薦快速誘導(dǎo)低溫，且聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜藥物，以避免寒顫發(fā)生。肌松藥不作為治療寒顫首選，只有在鎮(zhèn)靜藥無效時(shí)使用。低溫治療過程中患者可發(fā)生電解質(zhì)紊亂。造成電解質(zhì)紊亂的主要原因是電解質(zhì)通過腎臟向外排泄和向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增加，導(dǎo)致低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、低鈣血癥等。因此應(yīng)密切監(jiān)測各項(xiàng)電解質(zhì)指標(biāo)變化，維護(hù)內(nèi)環(huán)境平衡。 由于低溫可以抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，患者容易誘發(fā)感染且臨床癥狀不易被監(jiān)測。早期使用抗生素可以提高院外心臟驟停患者的生存率，臨床工作中對有感染風(fēng)險(xiǎn)(如有創(chuàng)插管、手術(shù)外傷等)的患者應(yīng)早期監(jiān)測早期使用抗生素。在機(jī)體處于低溫狀態(tài)下，患者可能會(huì)出現(xiàn)血容量減少、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)、低冠狀動(dòng)脈灌注、心率降低、呼吸頻率降低、心電圖PR、QT及QRS間期延長。因此應(yīng)進(jìn)行機(jī)體出入量的監(jiān)測、24 h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測、密切監(jiān)測生命體征。低溫對骨髓有抑制作用，使血小板生成減少、破壞增加和功能降低，容易發(fā)生凝血功能障礙增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。Stockmann等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)低溫目標(biāo)溫度管理和出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析指出，心臟驟停后的患者進(jìn)行低溫目標(biāo)溫度管理并沒有出現(xiàn)很高的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此在維持低溫目標(biāo)溫度時(shí)，要保持目標(biāo)溫度的穩(wěn)定并且定期監(jiān)測凝血功能。另外，也有研究認(rèn)為低溫可致腸道功能紊亂及延遲胃排空，還有學(xué)者報(bào)道心臟驟停后低溫治療患者發(fā)生5-羥色胺綜合征[25]。

目前，由于低溫對腦保護(hù)的細(xì)胞和分子學(xué)確切機(jī)制并不明確，且臨床研究缺乏充足可信的依據(jù)，因而國內(nèi)外學(xué)者未能在低溫治療的各種細(xì)節(jié)上達(dá)成共識(shí)。低溫在不可除顫心律所致心臟驟停的治療效果、低溫治療時(shí)機(jī)、目標(biāo)溫度選擇、復(fù)溫的最適速率及持續(xù)時(shí)間等問題仍需要進(jìn)一步研究。

[1] Go AS,Mozaffarian D,Roger VL,et al.Heart disease and stroke statistics-2014 update:A report from the american heart association[J].Circulation,2014,129(3):e28-e292.

[2] Callaway CW,Donnino MW,Fink EL,et al.Part 8:Post-cardiac arrest care:2015 American heart association guidelines update for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care[J].Circulation,2015,132(18 Suppl 2):S465-S482.

[3] 宿志宇,李春盛.低溫療法在心肺腦復(fù)蘇中的研究進(jìn)展[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2010,22(2):119-122.

[4] Dumas F,Grimaldi D,Zuber B ,et al.Is hypothermia after cardiac arrest effective in both shockable and nonshockable patients? insights from a large registry[J].Circulation,2011,123(8):877-886.

[5] Mooney MR,Unger BT,Boland LL,et al.Therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest:evaluation of a regional system to increase access to cooling[J].Circulation,2011,124(2):206-214.

[6] Nozari A,Safar P,Stezoski SW,et al.Critical time window for intra-arrest cooling with cold saline flush in a dog model of eardiopulmonary resuscitation[J].Circulation,2006,113(23):2690-2696.

[7] Kim F,Nichol G,Maynard C,et al.Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest:a randomized clinical trial[J].JAMA,2014,311(1):45-52.

[8] Haugk M,Testori C,Sterz F,et al.Relationship between time to target temperatureand outcome in patients treated with therapeutic hypothermia after cardiac arrest[J].Crit Care,2011,15(2):R101.

[9] Casella G,Carinci V,Cavallo P,et al.Combining therapeutic hypothermia and emergent coronary angiography in out-of-hospital cardiac arrest survivors:Optimal post-arrest care for the best patient[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2015,4(6):579-588.

[10] Frydland M,Kjaergaard J,Erlinge D,et al.Targeted temperature management of 33 ℃ and 36 ℃ in patients with out-of-hospital cardiac arrest with initial non-shockable rhythm—a TTM sub-study[J].Resuscitation,2015,89(1):142-148.

[11] Nielsen N,Wetterslev J,Cronberg T,et al.Targeted temperature management at 33°C versus 36 °C after cardia carrest[J].N Engl J Med,2013,369(23):2197-2206.

[12] Lopez-de-Sa E,Rey JR,Armada E,et al.Hypothermia in comatose survivors from out-of-hospital cardiac arrest pilot trial comparing 2 levels of target temperature[J].Circulation,2012,126(24):2826-2833.

[13] Silverman MG,Scirica BM.Cardiac arrest and therapeutic hypothermia[J].Trends Cardiovasc Med,2016,26(4):337-344.

[14] Larsson M,Wallin E,Rubertsson S.Cold saline infusion and ice packs alone are effective in inducing and maintaining therapeutic hypothermia after cardiac arrest[J].Resuscitation,2010,81(1):15-19.

[15] Tomte O,Draegni T,Mangschau A,et al.A comparison of intravascular and surface cooling techniques in comatose cardiac arrest survivors[J].Crit Care Med,2011,39(1):443-449.

[16] Kulstad E,Metzger AK,Courtney DM,et al.Induction,maintenance,and reversal of therapeutic hypothermia with an esophageal heat transfer device[J].Resuscitation,2013,84(11):1619-1624.

[17] Karacan H,Valentin A,Carl P.Mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest through continuous dialysis[J].Ugeskr laeger,2009,171(17):1396-1400.

[18] Colbourne F,Corbett D,Zhao Z,et al.Prolonged but Delayed Postischemic Hypothermia; A long-term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model[J].J Cereb Blood Flow Metab,2000,20(12):1702-1708.

[19] Che D,Li L,Kopil CM,et al.Impact of therapeutic hypothermia onset and duration on survival,neurologic function,and neurodegeneration after cardiac arrest[J].Crit Care Med,2011,39(6):1423-1430.

[20] Wu TC,Grotta JC.Hypothermia for acute ischaemic stroke[J].Lancet Neurol,2013,12(3):275-284.

[21] Bisschops L,van der Hoeven JG,Mollnes TE,et al.Seventy-two hours of mild hypothermia after cardiac arrest is associated with a lowered inflammatory response during rewarming in a prospective observational study[J].Crit Care,2014,18(5):546.

[22] Lu X,Ma L,Sun S,et al.The effects of the rate of postresuscitation rewarming following hypothermia on outcomes of cardiopulmonary resuscitation in a rat model[J].Crit Car Med,2014,42(2):e106-e113.

[23] Bouwes A,Robillard LB,Binnekade JM,et al.The influence of rewarming after therapeutic hypothermia on outcome after cardiac arrest[J].Resuscitation,2012,83(8):996-1000.

[24] Stockmann H,Krannich A,Schroeder T,et al.Therapeutic temperature management after cardiac arrest and the risk of bleeding:Systematic review and meta-analysis[J].Resuscitation,2014,85(11):1494-1503.

[25] Fugate JE,White RD,Rabinstein AA,et al.Serotonin syndrome after therapeutic hypothermia for cardiac arrest:A case series[J].Resuscitation,2014,85(6):774-777.

任國慶(E-mail:doctorgq@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.037

R541.6

A

1002-266X(2017)01-0102-04

2016-10-01)