白細胞介素1A基因3'-UTR I/D多態(tài)性與中國漢族人群癌癥易感性的Meta分析

劉芳騰 曲強冠 朱正明 溫詩瑤 黃傳喜

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江西 南昌 330006)

白細胞介素1A基因3'-UTR I/D多態(tài)性與中國漢族人群癌癥易感性的Meta分析

劉芳騰 曲強冠1朱正明 溫詩瑤2黃傳喜3

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江西 南昌 330006)

目的 綜合分析白細胞介素(IL)1A基因rs3783553單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群癌癥易感性的關(guān)系。方法 檢索Pubmed、Springer、EMBASE以及中國知網(wǎng)、萬方和生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)IL-1A基因rs3783553位點多態(tài)性與癌癥易感性的病例對照研究，利用STATA12.0軟件行Meta分析,并進一步行亞組分析、敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。結(jié)果 本研究共納入14篇文獻，共計12 369例研究對象，其中癌癥患者5 708例，健康對照者6 661例。Meta分析結(jié)果顯示，等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)、純合子模型II vs.DD(OR=0.62,95%CI:0.55～0.70)、雜合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)、隱性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及顯性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌癥易感性差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。亞組分析結(jié)果顯示，該基因位點多態(tài)性可能與我國漢族人群罹患消化系統(tǒng)惡性腫瘤以及女性罹患生殖系統(tǒng)癌癥的風險降低有關(guān)。結(jié)論 IL-1A基因rs3783553多態(tài)性與中國漢族人口癌癥易感性相關(guān)，其中I等位基因可能是中國漢族人群的保護因素，而等位基因D則可能是其癌癥易感因素。

白細胞介素1A基因；rs3783553；單核苷酸多態(tài)性;腫瘤

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，每年都有數(shù)以百萬人死于癌癥。癌癥的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果，其中包括炎癥、不良飲食習(xí)慣等。而遺傳是癌癥發(fā)生的重要內(nèi)在因素，其中易感基因的多態(tài)性是癌癥研究的重點之一。白細胞介素(IL)1作為一種促炎性細胞因子，與腫瘤的發(fā)生進展密切相關(guān)。而IL-1A是IL-1家族的重要成員之一，在炎癥、免疫反應(yīng)中都扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，位于IL-1A 基因3'-UTR區(qū)的“TTCA”四堿基插入(I)/缺失(D)多態(tài)性位點被證實可影響IL-1A 基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，并且與多種惡性腫瘤的易感性存在顯著相關(guān)性〔1～3〕。本研究通過收集相關(guān)的病例對照研究行Meta分析，進一步綜合探討IL-1A 基因中rs3783553單核苷酸多態(tài)性與癌癥易感的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 綜合檢索Pubmed、Springer、EMBASE以及知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,萬方數(shù)據(jù)庫,中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。檢索時間截至2016年7月20日。外文數(shù)據(jù)庫檢索的關(guān)鍵詞有:“IL1A”“ rs3783553”“polymorphism”“cancer”“tumor”。中文數(shù)據(jù)庫檢索的關(guān)鍵詞包括:“白細胞介素1A基因”，“rs895819”，“癌癥”，“腫瘤”，“易感性”。

1.2 納入標準 (1)納入研究為評估IL-1A基因rs3783553位點多態(tài)性與癌癥易感性的病例對照研究;(2)病例組經(jīng)病理證實為腫瘤的患者,對照組是健康志愿者或非腫瘤人群;(3)研究含有各基因型的詳細數(shù)據(jù);(4)納入研究的對照組基因型分布符合哈迪伯格(H-W)遺傳平衡定律。

1.3 信息數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

1.3.1 信息數(shù)據(jù)提取 每篇文獻的信息數(shù)據(jù)提取分別由2位研究成員獨立進行。提取的資料包括第一作者、文獻發(fā)表年份、國家、對照組來源、病例組對照組樣本含量、各基因型分布情況、基因檢測方法以及對照組哈迪伯格遺傳定律的P值。

1.3.2 納入文獻的質(zhì)量評價 參照預(yù)先確定的標準進行文獻質(zhì)量評估〔4,5〕，其中包括病例組對照組的來源情況、病例-對照匹配情況、檢測基因型的樣本情況以及樣本總含量5個方面。文獻質(zhì)量總得分為0～18分,得分越高質(zhì)量越好。分值≥12分認為是高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 利用STATA12.0軟件行Meta分析。研究間的異質(zhì)性通過利用I2檢驗以及Q檢驗來分析。若研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,PQ≤0.1),采用隨機效應(yīng)模型,反之則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分別計算各遺傳模型的合并比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI),并進一步行亞組分析。敏感性分析通過逐項剔除單個研究進行評估。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻信息情況 根據(jù)上述篩選標準，最終共納入14篇文獻〔1～3,6～16〕，共計5 708例癌癥患者和6 661例對照者。其中2篇為中文文獻，12篇為英文文獻，所有病例對照研究納入對象均為中國漢族人群。共涉及11種不同類型的癌癥，其中包括肝細胞癌(HC)、宮頸癌(CC)、胃癌(GC)各2篇文獻，鼻咽癌(NPC)、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、前列腺癌(PC)、卵巢癌(OC)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Glioma)、大腸癌(CRC)、乳腺癌(BC)、子宮內(nèi)膜癌(EC)各1篇文獻。質(zhì)量評價提示納入的14篇文獻均為高質(zhì)量研究(均≥12分),且對照組基因型均符合哈迪伯格遺傳平衡定律(P>0.05)。納入文獻的基本信息及質(zhì)量評估見表1。

2.2 納入研究的Meta分析結(jié)果 等位基因模型(I vs.D)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為I2=50.4%，故采用隨機模型。而純合子模型(II vs.DD)、雜合子模型(ID vs.DD)、隱性模型(II vs.ID/DD)以及顯性基因模型(II/ID vs.DD)異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為I2=43.6%、I2=31.4%、I2=34.8%、I2=46.6%，均無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。按基因型進行分析,等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)，純合子模型II vs.DD(OR=0.62，95%CI:0.55～0.70)，雜合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)，隱性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及顯性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌癥易感性差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05,表2)。從合并結(jié)果可知，攜帶有等位基因I的個體罹患癌癥的風險降低，表明在我國漢族人群中等位基因I具有降低罹患癌癥風險的潛在價值，而基因D則可能是我國漢族人群罹患癌癥的遺傳易感因素。在納入的14項研究中，共有5項研究〔1,13,6,11,14〕對rs3783553位點多態(tài)性與我國漢族人群罹患消化道惡性腫瘤的易感性關(guān)系進行了報道，合并結(jié)果顯示,5種基因模型均與消化系統(tǒng)癌癥易感性相關(guān)(P均<0.05,表2)。而對該位點與我國漢族女性人群罹患生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的易感性進行合并研究亦發(fā)現(xiàn)，除雜合子模型(ID vs.DD)未見統(tǒng)計學(xué)意義外(P>0.05)，其余4種基因型的癌癥易感性差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05,表2)。由此可見，rs3783553位點多態(tài)性與消化系統(tǒng)癌癥以及女性生殖系統(tǒng)癌癥的易感性具有相關(guān)性，基因型II可能具有降低罹患這2大系統(tǒng)惡性腫瘤風險的潛在價值。

表1 納入文獻的基本特征

PB:來自人群；HP:來自醫(yī)院；PCR:聚合酶鏈反應(yīng)

表2 IL-1A rs3783553 I/D基因多態(tài)性與我國漢族人群癌癥易感性關(guān)系的Meta 分析結(jié)果

DSC：消化系統(tǒng)惡性腫瘤；mTFGS:女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

2.3 敏感性分析 對5種基因型分別通過逐項剔除單個研究時發(fā)現(xiàn)，所得的研究結(jié)論與原結(jié)果一致。表明該薈萃分析結(jié)果穩(wěn)定性較好,結(jié)果較可靠。

2.4 發(fā)表偏倚 本研究對5種基因型分別通過漏斗圖分析(未顯示)、Egger 線性回歸法以及Begg秩相關(guān)法進行發(fā)表偏倚檢測。除隱性基因模型(II vs.ID/DD)外，其余4種基因模型結(jié)果顯示無明顯發(fā)表偏倚。對隱性基因模型(II vs.ID/DD)行剪補法校正識別，發(fā)現(xiàn)該模型漏斗圖不對稱并非由發(fā)表偏倚引起，即該模型并無明顯發(fā)表偏倚。其中Egger和Begg檢驗法結(jié)果見表3。

表3 Egger和Begg法檢驗發(fā)表偏倚結(jié)果

3 討 論

微小RNA(miRNA)作為一種新型的非編碼RNA，其與癌癥的關(guān)系已被廣泛研究。miRNA可與靶基因3'非翻譯區(qū)，即3'UTR結(jié)合，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控功能。研究表明，miRNA靶基因3′ UTR的單核苷酸堿基變異與癌癥的易感性相關(guān)，其位點變異可影響miRNA與靶基因的結(jié)合能力，進而導(dǎo)致靶基因及其編碼蛋白表達的變化，從而影響個體對癌癥的易感性〔17〕。其中，miRNA-122在HC的發(fā)生進展中扮演著腫瘤抑制因子的作用,被認為是一種具有肝臟特異性的微小RNA，并且miRNA-122的超表達可以明顯抑制腫瘤血管的生成，從而有助于阻止腫瘤的惡性進展〔18,19〕。炎癥在腫瘤的發(fā)展過程中被視為一把雙刃劍，既可預(yù)防腫瘤的發(fā)生，也可促進腫瘤的生成〔20〕。IL-1作為一種重要的炎癥因子，可以引起一些重要的促炎基因的表達，同時也參與多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展〔21,22〕。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在我國漢族人群中，II基因型可能是一種保護性因子,而DD基因型則可能具有增加癌癥發(fā)病率的風險。且亞組分析結(jié)果顯示，白細胞介素-1A基因3'-UTR I/D多態(tài)性可能與漢族人口罹患消化系統(tǒng)惡性腫瘤以及漢族女性罹患生殖系統(tǒng)癌癥的風險降低存在相關(guān)關(guān)系，但由于本文納入有關(guān)研究文獻較少，所以該結(jié)論仍需進一步研究證實。根據(jù)現(xiàn)有文獻資料，我們認為IL-1A rs3783553多態(tài)性與我國漢族人口癌癥易感性具有一定的相關(guān)性。

本研究具有嚴格的納入及排除標準，并且每篇文獻評價質(zhì)量得分均≥12分，符合高質(zhì)量文獻的要求。并且通過敏感性分析，進一步檢測結(jié)論的穩(wěn)定及可靠性，且均未見明顯的發(fā)表偏倚。故可認為本研究的結(jié)論較為可靠、可信。但IL-1A rs3783553多態(tài)性對于其他國家地區(qū)以及其他人種的影響尚無定論，并且該位點基因多態(tài)性與特定腫瘤的關(guān)系仍有待進一步高質(zhì)量大樣本的研究確認。

1 Gao Y,He Y,Ding J,etal.An insertion/deletion polymorphism at miRNA-122-binding site in the interleukin-1alpha 3' untranslated region confers risk for hepatocellular carcinoma〔J〕.Carcinogenesis,2009;30(12):2064-9.

2 Yang ZH,Dai Q,Zhong L,etal.Association of IL-1 polymorphisms and IL-1 serum levels with susceptibility to nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Mol Carcinogenesis,2011;50(3):208-14.

3 Gao L,Zhu X,Li Z,etal.Association between a functional insertion/deletion polymorphism in IL1A gene and risk of papillary thyroid carcinoma〔J〕.Tumour Biol,2014;35(4):3861-5.

4 Wang F,Sun G,Zou Y,etal.Lack of association of miR-146a rs2910164 polymorphism with gastrointestinal cancers:evidence from 10206 subjects〔J〕.PLoS One,2012;7(6):e39623.

5 謝文群,譚詩云,王曉凡.miRNA-146a rs2910164基因多態(tài)性與肝癌易感性的Meta分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2014;21(19):1562-6.

6 Zeng XF,Li J,Li SB.A functional polymorphism in IL-1A gene is associated with a reduced risk of gastric cancer〔J〕.Tumour Biol,2014;35(1):265-8.

7 Pu Y,Zhang Z,Zhou B,etal.Association of an insertion/deletion polymorphism in IL1A 30-UTR with risk for cervical carcinoma in Chinese Han women〔J〕.Hum Immunol,2014;75(8):740-4.

8 Zhang Z,Zhou B,Gao Q,etal.A polymorphism at miRNA-122-binding site in the IL-1a 30UTR is associated with risk of epithelial ovarian cancer〔J〕.Fam Cancer,2014;13(4):595-601.

9 廖 洪，張 林，陳 鵬,等.白細胞介素1A基因3'-UTR插入/缺失多態(tài)與中國漢族前列腺癌的相關(guān)性研究〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014;45(6):956-9.

10 司馬秀田,劉 浩,楊燕武,等.miR-122靶基因IL-1A 3'UTR插入/缺失多態(tài)性與腦膠質(zhì)瘤關(guān)聯(lián)分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2013;20(8):580-2.

11 Yan H,Sun R,Pan X,etal.Lack of association between an insertion/deletion polymorphism in IL1A and risk of colorectal cancer〔J〕.Genet Mol Res,2015;14(3):8490-5.

12 Huang J,Ni S,Li D,etal.An insertion/deletion polymorphism at miRNA-122 binding site in the IL1A is associated with a reduced risk of cervical squamous cell carcinoma〔J〕.Genet Test Mol Biomarkers,2015;19(6):331-4.

13 Du Y,Han X,Pu R,etal.Association of miRNA-122-binding site polymorphism at the interleukin-1α gene and its interaction with hepatitis B virus mutations with hepatocellular carcinoma risk〔J〕.Front Med,2014;8(2):217-26.

14 Zhang J,Shi H,Xue M,etal.An insertion/deletion polymorphism in the interleukin-1A 3'untranslated region confers risk for gastric cancer〔J〕.Cancer Biomark,2016;16(3):359-65.

15 Huang X,Yang Y,Cui ZW,etal.A functional insertion/deletion polymorphism in the IL1A gene is associated with decreased risk of breast cancer〔J〕.Genet Mol Res,2016;15(1):gmv15017486.

16 Yu X,Zhou B,Zhang Z,etal.Insertion/deletion polymorphism in IL1A 3'-UTR is associated with susceptibility to endometrial cancer in Chinese Han women〔J〕.J Obstet Gynaecol Res,2016;42(8):983-9.

17 Landi D,Gemignani F,Barale R,etal.A catalog of polymorphisms falling in microRNA-binding regions of cancer genes〔J〕.DNA Cell Biol,2008;27(1):35-43.

18 謝亮海,吳福生.miR-122在肝細胞癌中的作用〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2014;34(23):6818-20.

19 秦麒麟,李清龍.miRNA-122與肝細胞癌的研究進展〔J〕.中國普通外科雜志,2015;24(1):105-9.

20 Aggarwal BB,Shishodia S,Sandur SK,etal.Inflammation and cancer:how hot is the link〔J〕?Biochem Pharmacol,2006;72(11):1605-21.

21 Nicklin MJ,Weith A,Duff GW.A physical map of the region encompassing the human interleukin-1 alpha,interleukin-1 beta,and interleukin-1 receptor antagonist genes〔J〕.Genomics,1994;19(2):382-4.

22 Kammoun-Krichen M,Bougacha-Elleuch N,Mnif M,etal.IL-1beta a potential factor for discriminating between thyroid carcinoma and atrophic thyroiditis〔J〕.Eur Cytokine Netw,2012;23(3):101-6.

〔2016-10-19修回〕

(編輯 李相軍)

Association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and susceptibility of cancer in Chinese Han population:Meta-analysis

LIU Fang-Teng,QU Qiang-Guan,ZHU Zheng-Ming,etal.

Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jiangxi,China

Objective To explore the association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and the genetic susceptibility of cancer through a comprehensive meta-analysis．Methods The case-control studies from PubMed,Springer,EMBASE,CNKI,Wanfang database and CBM for the association between IL-1A gene rs3783553 polymorphisms and the genetic susceptibility of cancer were selected．This meta-analysis was performed by STATA 12.0 software,with calculating odds ratio and 95% confidence interval,and further subgroup analysis,sensitivity analysis and literature publication bias test.Results Fourteen case-control studies with 5 708 cases and 6 661 controls were analysed.The pooled results indicated that IL-1A rs3783553 polymorphism was significantly associated with cancer risk in Chinese Han people(I vs.D;OR=0.82,95%CI:0.75～0.89; II vs.DD,OR=0.62,95%CI:0.55～0.70; ID vs.DD,OR=0.86,95%CI:0.80～0.93; II vs.ID/DD,OR=0.68,95%CI:0.60～0.76; II/ID vs.DD,OR=0.81,95%CI:0.75～0.87).In the subgroup analyses,significant effects were also found among Chinese Han populations with digestive system carcinoma(DSC) and malignant tumors of female genital system(MTFGS).Conclusions There is an association between IL-1A rs3783553 I/D polymorphisms and the susceptibility to cancer in Chinese Han population.Besides,the I allelic gene of rs3783553 in IL-1A might be associated with protection from cancers,otherwise D allele may be the genetic predisposition factor in Chinese Han people.

Interleukin 1A gene; rs3783553; Single nucleotide polymorphisms; Tumor

國家自然科學(xué)基金項目(No.81560389)；南昌大學(xué)研究生創(chuàng)新基金資助項目(No.cx2015168)

黃傳喜(1970-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事胃腸外科的臨床與基礎(chǔ)研究。

劉芳騰(1989-)，男，碩士，主要從事胃腸腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

R73

A

1005-9202(2017)06-1393-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.038

1 南昌大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 2 南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

3 江西省永豐縣人民醫(yī)院普外一科