滕繼濮

如果我們的受損器官能夠被修復(fù)，人類將進(jìn)一步走近健康長壽的目標(biāo)，還能杜絕目前的器官移植交易問題。

一只6歲大的恒河猴被手術(shù)單覆蓋，安靜地躺在手術(shù)臺上。圍繞它，幾位身穿手術(shù)服的科研人員忙碌著。兩個(gè)小時(shí)后，它成為了一只擁有3D打印血管的猴子。

日前，四川藍(lán)光英諾的科研團(tuán)隊(duì)成功將3D生物打印血管植入恒河猴體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)血管再生。

血管是如何“打印”出來的？這項(xiàng)技術(shù)的核心理念是什么？國際上都有哪些相關(guān)進(jìn)展？血管是3D生物打印中的關(guān)鍵一環(huán)，這次突破后，器官打印還會遠(yuǎn)嗎？

長成完整的血管

一段內(nèi)徑4毫米、長度2厘米的“血管”，使用前會被盛放在保溫箱內(nèi)。這段白色“血管”的性狀，看起來與普通人工血管無異。科研人員就是用它置換了恒河猴的一段腹主動脈。

“血流頻譜非常一致?！眮淼饺A西醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)研究中心，高級技師孫效容正給一只植入3D打印血管70天的恒河猴做超聲檢測。這樣的檢測，每兩周做一次。孫效容和同事會檢測猴子血管中是否出現(xiàn)血栓，以及植入的血管與其自身血管的相融情況。孫效容指著CT造影三維重建圖像上的圓環(huán)狀圖案說：“內(nèi)膜已經(jīng)分層，意味著打印細(xì)胞已經(jīng)長成了一個(gè)完整的血管的形態(tài)?！?/p>

截至2016年12月1日，該團(tuán)隊(duì)已在30只恒河猴體內(nèi)進(jìn)行3D生物打印血管體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)動物術(shù)后存活率為100%；植入血管功能的觀察從植入后1天開始到最長104天，各項(xiàng)生理指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)異常。

調(diào)動自主再生能力

此次突破的一個(gè)關(guān)鍵詞，是“內(nèi)皮化”。這么說不僅僅是因?yàn)樵擁?xiàng)目的名稱為“3D生物打印促進(jìn)人工血管內(nèi)皮化”。

內(nèi)皮化指自身血管內(nèi)膜的最表層細(xì)胞，向人工血管的管腔表面生長，形成一層內(nèi)皮細(xì)胞的膜狀組織。自體血管與人工血管的主要區(qū)別是有無內(nèi)皮細(xì)胞襯里，適度血管內(nèi)皮化有利于血液流動的動力學(xué)改變。因此，使人工血管內(nèi)皮化極其重要。

“千人計(jì)劃”專家、四川藍(lán)光英諾生物科技股份有限公司首席科學(xué)家康裕建教授告訴記者，他們先從恒河猴身體中取出約5克脂肪，提取出脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞制備成“生物墨汁”，再用帶有兩個(gè)噴頭的3D生物血管打印設(shè)備，打出具有生物活性的人工血管?！吧锬庇伞吧锎u”組成，“生物磚”是一種精準(zhǔn)的具有仿生功能的干細(xì)胞培養(yǎng)體系。

“5天之內(nèi)，內(nèi)皮層就會出現(xiàn)，同時(shí)平滑肌層也會出現(xiàn)。28天，所有這些組織分化都能完成，我們移植進(jìn)去的組織基本和正常的組織沒有區(qū)別?！笨翟＝ㄕf。

這一技術(shù)的核心理念是在不對干細(xì)胞加以修飾的前提下保持干細(xì)胞干性，通過調(diào)動體內(nèi)自主再生能力，實(shí)現(xiàn)機(jī)體自主調(diào)節(jié)組織再生和功能恢復(fù)。這是目前在干細(xì)胞研究與應(yīng)用過程中對干細(xì)胞進(jìn)行人為誘導(dǎo)、分化等方向認(rèn)知的根本性重大挑戰(zhàn)。

打印器官意義非凡

美國田納西大學(xué)分子資源中心執(zhí)行理事唐納德·托馬森教授對此成果評價(jià)：“世界各地都在發(fā)展生物材料3D打印，這個(gè)項(xiàng)目的成果是我見過最成熟的?！彼A(yù)計(jì)，通過臨床試驗(yàn)，技術(shù)有望在5到10年內(nèi)大規(guī)模使用。

那么這項(xiàng)技術(shù)的用武之地在何處？

藍(lán)光英諾表示，3D生物血管打印未來主要應(yīng)用于心血管疾病領(lǐng)域。目前全球約有17億人受到心腦血管疾病困擾。其傳統(tǒng)療法是人造血管植入與支架搭建手術(shù)，但過去的人造血管不是生物材料，無法產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞，其進(jìn)入生物體后容易發(fā)生堵塞、凝血等問題。而解決了內(nèi)皮化問題的生物血管，則能夠生成血管內(nèi)皮細(xì)胞，保證血液流動暢通。

那說好的器官打印呢？

自從3D生物打印技術(shù)甫一出場，我們就憧憬著3D生物打印技術(shù)與醫(yī)療技術(shù)深度結(jié)合，未來將逐步發(fā)展至成熟人工組織器官體外制造技術(shù)。但其難度不可謂不大，我們先看看在過去的一年里，世界范圍內(nèi)，3D生物打印技術(shù)的進(jìn)展。

2016年2月英國《自然·生物技術(shù)》報(bào)告顯示，研究人員已經(jīng)利用新開發(fā)的3D生物打印系統(tǒng)打印出人造耳朵、骨頭和肌肉組織；同期，美國韋克福雷斯特大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出“組織和器官集成打印系統(tǒng)”，可將含有活性人體或動物細(xì)胞的水基凝膠與可生物降解的聚合材料結(jié)合作為打印材料，有助于人造器官形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，并能在人造器官中打印出許多類似血管的微小通道，通過這些通道獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)；10月，新加坡研究人員發(fā)明一種3D打印支架，該支架能夠生長出骨頭，并可以用于患者牙齒被拔掉之后放置牙科植入物，研究人員表示，3年內(nèi)正式推出3D打印支架。

我們發(fā)現(xiàn)，包括之前見諸報(bào)道的生物打印成果，多是骨骼、骨架或者模型等應(yīng)用，而非成熟的器官，其背后原因是研究人員還未很好解決生物活性的問題。

據(jù)分析，除了細(xì)胞技術(shù)、生物材料和制造平臺的難點(diǎn)，要實(shí)現(xiàn)器官可打印，血管系統(tǒng)亦尤其重要。大部分人體組織和器官都有血管系統(tǒng)，有足夠供血才能保持生物活性。如無相應(yīng)血管系統(tǒng)，即使能制造出器官替代品，也難以長時(shí)間存活。有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，3D生物打印出有血管系統(tǒng)的組織器官，并且能融合于人體整個(gè)血液循環(huán)系統(tǒng)是能否實(shí)現(xiàn)這個(gè)行業(yè)的最終目標(biāo)的最大挑戰(zhàn)。

此次實(shí)驗(yàn)的成功，證明人工血管內(nèi)皮化問題可以通過3D生物打印的方式解決，因此對再生醫(yī)學(xué)未來臨床應(yīng)用具有重要意義。中國工程院院士戴尅戎的評價(jià)更讓人充滿期待：“主要價(jià)值不是打出一根血管，而是通過打出一根血管，解決了怎么供應(yīng)血管細(xì)胞和各種活性物質(zhì)的手段。這種手段將來打印血管有用、打印肝臟有用，打印腎臟也有用?！?/p>

3D打印人造器官這種以活細(xì)胞為原料打印活體組織的技術(shù)，通過在體外或體內(nèi)直接打印活體器官組織，替換失去功能的器官或組織，一定程度上可以解決移植供體不足等問題。如果我們的受損器官能夠被修復(fù)，人類將進(jìn)一步走近健康長壽的目標(biāo)，還能杜絕目前的器官移植交易問題。

至少，3D生物打印器官成熟之后，蘋果再出新iPhone，賣腎不再是買手機(jī)的好辦法了。