白　煒，冷曉梅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)對控制疾病的炎癥過程具有重要的作用，但同時(shí)，糖皮質(zhì)激素亦能引起很多不良反應(yīng)，骨量流失和骨折是其中之一。在長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者中，骨折的發(fā)生率為10%，而影像學(xué)上有椎體骨折證據(jù)的患者比例高達(dá)30%～40%。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后3～6個(gè)月是骨量流失率最高的時(shí)期，超過30 mg/d潑尼松應(yīng)用以及潑尼松累積劑量>5 g的患者，脊柱及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)大大提高。鑒于此，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)1996年首次制定糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)指南，并在2001年、2010年做出2次修訂，2017年ACR再次對GIOP指南做出更新修訂?？傮w來說，新版指南相比于2010年，有很多新增及修訂的內(nèi)容，很多地方做了細(xì)化處理，強(qiáng)調(diào)了盡早開始監(jiān)測評(píng)估及治療，同時(shí)也引入了一些新近出現(xiàn)的藥物。本文就該指南中一些重要推薦進(jìn)行總結(jié)歸納。

對于推薦級(jí)別，本指南分為強(qiáng)烈推薦和條件推薦兩級(jí)。強(qiáng)烈推薦是指專家組認(rèn)為該推薦期望效果確定超過不良影響，適用于幾乎所有患者。條件推薦是指專家組認(rèn)為該推薦期望效果可能超過不良影響，適用于大多數(shù)患者。

2017年新版指南的主要更新要點(diǎn)

骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

評(píng)估時(shí)機(jī):分為初始評(píng)估和再評(píng)估。

評(píng)估分層：分為兒童、<40歲成人和≥40歲成人；而評(píng)估工具則骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)和骨密度(bone mineral density，BMD)并重。

治療策略

與評(píng)估時(shí)機(jī)相對應(yīng)分為初始治療和隨訪治療；將治療人群分為普通人群和特殊人群；而針對普通人群又與分層評(píng)估相對應(yīng)而進(jìn)行分層治療。

治療藥物

增加了新型藥物雷洛昔芬(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)和地諾單抗(核因子κB受體活化因子配體抑制劑)，且雖仍推薦口服雙膦酸鹽作為一線治療，但當(dāng)無法口服雙膦酸鹽時(shí)，還列出了其他藥物的優(yōu)先順序。

指南的主要內(nèi)容

骨折風(fēng)險(xiǎn)分類

對于40歲以上人群，指南推薦應(yīng)用FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)對患者進(jìn)行10年內(nèi)主要骨質(zhì)疏松性骨折以及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，從而將患者分為骨折高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)組。這一點(diǎn)與2010年GIOP指南推薦類似。指南中將既往有骨質(zhì)疏松性骨折、髖部及脊柱骨密度T值≤-2.5以及FRAX計(jì)算10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)≥20%、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%的患者，劃分為骨折高風(fēng)險(xiǎn)組；將FRAX計(jì)算10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)在10%～19%、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)在1%～3%的患者，劃分為骨折中風(fēng)險(xiǎn)組；將FRAX計(jì)算10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)<10%、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≤1%的患者，劃分為骨折低風(fēng)險(xiǎn)組。

但指南中也提到，F(xiàn)RAX評(píng)分系統(tǒng)亦存在一些缺陷之處。例如，對于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用>7.5 mg等量潑尼松的情況下，評(píng)分需要相應(yīng)的系數(shù)進(jìn)行校正(主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加15%、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加20%)。再比如，F(xiàn)RAX評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用的是髖部骨密度值計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)，但糖皮質(zhì)激素更多地會(huì)影響脊柱骨密度值。而在應(yīng)用骨質(zhì)疏松藥物治療后，F(xiàn)RAX評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估的準(zhǔn)確性也存在爭議。

對于兒童及40歲以下成人，目前并無合適的評(píng)估工具。在這類人群中，指南將既往曾出現(xiàn)過骨質(zhì)疏松性骨折的患者劃分為高風(fēng)險(xiǎn)組；而對于預(yù)計(jì)會(huì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素劑量≥7.5 mg等量潑尼松，持續(xù)≥6個(gè)月的患者，出現(xiàn)髖部或脊柱骨密度Z值<-3或快速骨量流失(1年內(nèi)髖部或脊柱≥10%骨量流失)者，劃分為中風(fēng)險(xiǎn)組；其余患者則為低風(fēng)險(xiǎn)組(表1)。

骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

初始評(píng)估：指南提出，對于所有患者，均推薦在糖皮質(zhì)激素開始治療6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行初始骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估的主要內(nèi)容包括：糖皮質(zhì)激素具體應(yīng)用情況(劑量、時(shí)間、種類、用法等)，對跌倒、骨折、虛弱和其他顯著的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的評(píng)估(包括營養(yǎng)不良、體質(zhì)量明顯下降或低體質(zhì)量、性腺功能減退癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺疾病、髖部骨折家族史、飲酒≥3個(gè)酒精單位/d、吸煙)以及其他臨床并發(fā)癥的評(píng)估。體格檢查的主要內(nèi)容包括：身高、體質(zhì)量、肌肉量以及其他臨床上懷疑骨折的表現(xiàn)(如脊柱壓痛、畸形、肋骨下緣與骨盆間距離變窄等)。這些評(píng)估均需要考慮到患者年齡的實(shí)際情況。

從不同人群來看，如前所述，40歲以上人群推薦應(yīng)用根據(jù)激素用量及骨密度結(jié)果校正的FRAX評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而對于40歲以下人群，如既往曾有過骨質(zhì)疏松性骨折史或有前述各種骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，推薦完善骨密度檢查(圖1)。

再評(píng)估：對所有維持糖皮質(zhì)激素治療的患者，每12個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次骨折風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估。其中，對于各種不同人群的推薦如下。

未應(yīng)用除鈣劑、維生素D外的其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療的40歲以上人群：每1～3年應(yīng)重新評(píng)估FRAX評(píng)分及必要時(shí)行骨密度檢查。對于接受極大劑量糖皮質(zhì)激素治療(初始糖皮質(zhì)激素劑量≥30 mg/d等量潑尼松，或年累積劑量>5 g等量潑尼松)以及既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史的患者，骨密度檢查和評(píng)估的時(shí)間還應(yīng)更加提前。

近期正在接受除鈣劑、維生素D外，其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療的40歲以上人群：對高?；颊咄扑]每2～3年完善骨密度檢查。高?；颊甙ǎ航邮軜O大劑量糖皮質(zhì)激素治療(初始糖皮質(zhì)激素劑量≥30 mg/d等量潑尼松，或年累積劑量>5 g等量潑尼松)的患者、已接受抗骨質(zhì)疏松藥物(除鈣劑、維生素D外)治療≥18個(gè)月，仍有骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的患者、藥物依從性差或吸收不良的患者、具有其他前述骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的患者。

表1　接受糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)分類Table 1　Fracture risk categories in GC-treated patients

來自于Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken),2017,69(8):1095- 1110. GC校正：≥7.5 mg/d等量潑尼松應(yīng)用者則主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)(脊柱，髖，腕，肱)×1.15，髖骨折風(fēng)險(xiǎn)×1.2；GC:糖皮質(zhì)激素； BMD:骨密度； FRAX:骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具；ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；GIOP：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松

圖12017年ACR GIOP防治指南——初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

Fig12017 ACR guideline for the prevention and treatment of GIOP—Initial fracture risk assessment

ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；GIOP：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松; GC:糖皮質(zhì)激素；BMD:骨密度；FRAX:骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具

Backley L, et al. Arthritis Care Res(Hoboken). 2017 Jun 6. doi: 10.1002/acr.23279

曾接受其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療，目前僅維持鈣劑、維生素D治療的40歲以上人群：推薦每2～3年完善骨密度檢查。對于糖皮質(zhì)激素劑量較大、既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史及骨密度偏低患者，檢查評(píng)估時(shí)間應(yīng)提前。

40歲以下成人：對于中高風(fēng)險(xiǎn)組患者推薦每2～3年完善骨密度檢查。中高風(fēng)險(xiǎn)組患者如前所述，以及還包括藥物依從性差或吸收不良的患者，或具有多個(gè)前述骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的患者(圖2)。

治療推薦

隨著近些年藥物研究的進(jìn)展，GIOP治療的新藥層出不窮。2017年新版指南也在藥物治療方面做了較多的更新。首先，新版指南除了2010年指南提及雙膦酸鹽類和重組人甲狀旁腺素類(特立帕肽)這兩類藥物外，新增加了地諾單抗(地諾塞麥，denosumab，一種核因子κB受體活化因子配體抑制劑)和雷洛昔芬(raloxifene，一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)。其次，2017年GIOP指南中特別討論了一些特殊人群，如有生育需求的女性、孕期女性、青少年患者、30歲以上大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者等，這也是與2010年版指南相比更加細(xì)化之處。再次，2017年新版指南增加了后續(xù)治療推薦部分，對于初始治療失敗、應(yīng)用雙膦酸鹽治療后仍有高危骨折風(fēng)險(xiǎn)以及停用糖皮質(zhì)激素治療后等情況，均進(jìn)行了相關(guān)推薦。

鈣與維生素D攝入以及生活方式改變：對于所有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療≥2.5 mg每日等量潑尼松劑量、療程≥3個(gè)月的成年患者，推薦合適的鈣攝入(800～1 000 mg/d)及維生素D攝入(600～800 IU/d)，以及生活方式改變(包括均衡飲食、保持正常體質(zhì)量、戒煙、適度鍛煉、限制每日1～2個(gè)單位酒精飲料的攝入等)。推薦等級(jí)為條件推薦。

與2010年版GIOP指南相比，新版指南中對于鈣劑和維生素D攝入量的推薦有所減少，2010年分別的推薦劑量為：鈣劑1 200～1 500 mg/d、維生素D 800～1 000 IU/d。指南中提到，這主要是基于一些關(guān)于鈣劑和維生素D補(bǔ)充引起的心血管風(fēng)險(xiǎn)的顧慮。

初始藥物治療推薦

(1)40歲以上成人(男性及無生育需求的女性)：對于低風(fēng)險(xiǎn)組患者，推薦僅應(yīng)用達(dá)標(biāo)劑量的鈣及維生素D補(bǔ)充和生活方式改變，不推薦聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗、雷洛昔芬。針對口服雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗，推薦等級(jí)為條件推薦。針對靜脈雙膦酸鹽、雷洛昔芬，推薦等級(jí)為強(qiáng)烈推薦。

圖22017年ACR GIOP防治指南——風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估

Fig12017 ACR guideline for the prevention and treatment of GIOP——Reassessment of fracture risk

ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；GIOP：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松; GC:糖皮質(zhì)激素；BMD:骨密度；FRAX:骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具; 極高劑量：起始量≥30 mg/d等量潑尼松，年累積量≥5 g等量潑尼松

Buckley L, et al. Arthricis Care Res (Hoboken). 2017 Jun. doi:10.1002/acr.23279.

對于中高風(fēng)險(xiǎn)組患者，推薦應(yīng)用口服雙膦酸鹽，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鈣劑及維生素D治療。同時(shí)，口服雙膦酸鹽治療亦優(yōu)于靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗、雷洛昔芬。對于無法應(yīng)用口服雙膦酸鹽者，依先后順序推薦應(yīng)用靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗、雷洛昔芬。其中，雷洛昔芬僅適用于前述藥物均無法應(yīng)用的絕經(jīng)后女性。對于中風(fēng)險(xiǎn)組患者，推薦等級(jí)為條件推薦。對于高風(fēng)險(xiǎn)組患者，口服雙膦酸鹽治療的推薦等級(jí)為強(qiáng)烈推薦，其余治療推薦等級(jí)均為條件推薦。

(2)40歲以下成人(男性及無生育需求的女性)：對于低風(fēng)險(xiǎn)組患者，推薦僅應(yīng)用達(dá)標(biāo)劑量的鈣及維生素D補(bǔ)充和生活方式改變，不推薦聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。針對口服雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗，推薦等級(jí)為條件推薦。針對靜脈雙膦酸鹽，推薦等級(jí)為強(qiáng)烈推薦。

對于中高風(fēng)險(xiǎn)組患者，推薦應(yīng)用口服雙膦酸鹽，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鈣劑及維生素D治療。同時(shí)，口服雙膦酸鹽治療亦優(yōu)于靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。對于無法應(yīng)用口服雙膦酸鹽者，依先后順序推薦應(yīng)用靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。推薦等級(jí)均為條件推薦。

(3)特殊人群：對于中高風(fēng)險(xiǎn)組的有生育需求的女性患者，同時(shí)在骨質(zhì)疏松治療期間無懷孕計(jì)劃或有效避孕的，推薦應(yīng)用口服雙膦酸鹽，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鈣劑及維生素D治療，同時(shí)亦優(yōu)于特立帕肽、靜脈雙膦酸鹽、地諾單抗。對于無法應(yīng)用口服雙膦酸鹽者，二線治療可選擇特立帕肽。對于高風(fēng)險(xiǎn)組患者，可考慮應(yīng)用靜脈雙膦酸鹽、地諾單抗。因?yàn)檫@兩類藥物缺乏孕期應(yīng)用安全性研究資料，均有孕期潛在致死胎風(fēng)險(xiǎn)。推薦等級(jí)為條件推薦。

對于孕期女性：目前尚缺乏關(guān)于抗骨質(zhì)疏松藥物安全性的相關(guān)研究資料，因此指南中除了鈣劑和維生素D的補(bǔ)充以及生活方式改變外，并無其他藥物治療的明確推薦。

對于30歲及以上人群，應(yīng)用極大劑量糖皮質(zhì)激素治療者(初始糖皮質(zhì)激素劑量≥30 mg/d等量潑尼松，或年累積劑量>5 g等量潑尼松)：推薦應(yīng)用口服雙膦酸鹽，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鈣劑及維生素D治療。同時(shí)，口服雙膦酸鹽治療亦優(yōu)于靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。對于無法應(yīng)用口服雙膦酸鹽者，依先后順序推薦應(yīng)用靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗。推薦等級(jí)均為條件推薦。

對于持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的器官移植成人患者：如腎小球?yàn)V過率≥30 ml/min，無代謝性骨病證據(jù)，可依照前述按年齡劃分的治療推薦進(jìn)行藥物選擇。不推薦應(yīng)用地諾單抗治療，因其在接受免疫抑制治療的人群中，缺乏關(guān)于感染風(fēng)險(xiǎn)的安全性研究資料。推薦等級(jí)為條件推薦。

對于4～17歲患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量≥0.1 mg/(kg·d)，療程≥3個(gè)月者，推薦應(yīng)用口服雙膦酸鹽聯(lián)合鈣劑及維生素D治療，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用鈣劑及維生素D治療。如口服雙膦酸鹽有禁忌，可考慮靜脈雙膦酸鹽治療。推薦等級(jí)為條件推薦。

后續(xù)治療推薦

(1)初始治療失敗者：對于40歲以上患者，在開始口服雙膦酸鹽治療18個(gè)月后仍出現(xiàn)骨折，或治療1年后仍有骨量快速流失(1年內(nèi)≥10%)，推薦換用其他類型抗骨質(zhì)疏松藥物，包括特立帕肽、地諾單抗，如考慮藥物吸收不良或依從性不佳，可考慮靜脈雙膦酸鹽。推薦等級(jí)為條件推薦。

(2)雙膦酸鹽治療后仍有中高級(jí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)者：對于40歲以上患者，已應(yīng)用5年口服雙膦酸鹽治療，后續(xù)仍需持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療者，推薦除鈣劑及維生素D外，仍繼續(xù)維持抗骨質(zhì)疏松藥物治療，可考慮口服雙膦酸鹽繼續(xù)應(yīng)用，延長至7～10年，或換用靜脈雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗等藥物。推薦等級(jí)為條件推薦。

(3)停用糖皮質(zhì)激素治療者：對40歲以上患者，如停用糖皮質(zhì)激素時(shí)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)組，推薦停用除鈣劑和維生素D外的抗骨質(zhì)疏松藥物。如評(píng)估為中高風(fēng)險(xiǎn)組，推薦繼續(xù)應(yīng)用原抗骨質(zhì)疏松藥物治療，直至評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)組為止。對高風(fēng)險(xiǎn)組，推薦等級(jí)為強(qiáng)烈推薦，其余推薦等級(jí)均為條件推薦。