王斌俏，陳媛媛，蘭霄霄，吳雪清

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，溫州 325000)

·綜述·

生命早期免疫應(yīng)激對生殖內(nèi)分泌功能影響的研究現(xiàn)狀

王斌俏，陳媛媛，蘭霄霄，吳雪清*

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，溫州 325000)

近十年，全球內(nèi)的育齡女性生育率明顯降低，免疫應(yīng)激對生殖功能的影響及其作用機制已經(jīng)成為研究熱點，尤其對青春期的正常啟動、生殖激素的分泌有著顯著影響。另外，免疫應(yīng)激可導(dǎo)致卵巢儲備功能的下降，以及交配行為的改變等。本文就近年國內(nèi)外學(xué)者在免疫應(yīng)激模型的建立、對生殖功能影響及其機制的研究進展進行綜述，從而進一步闡明和梳理免疫應(yīng)激所致生殖功能紊亂的病理生理機制，為相關(guān)干預(yù)措施提供新思路。

免疫應(yīng)激； 卵巢儲備； 青春期啟動； 生殖激素

(JReprodMed2017，26(7)：725-729)

目前，在全球，人類生育率下降已成為國際關(guān)注的嚴峻社會問題之一，而此現(xiàn)象在育齡女性人群尤為明顯，其中生育能力下降占10.9%，不孕癥發(fā)生率高達6%[1]。大量的研究表明生命早期發(fā)育階段的不良因素，例如營養(yǎng)不良或過剩[2]、內(nèi)毒素處理[3]、寒冷應(yīng)激[4]等，都能通過改變機體神經(jīng)內(nèi)分泌的發(fā)育，影響青春期及成年后生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)如下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸和下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG)軸的功能改變。除此之外，生命早期微環(huán)境改變還會導(dǎo)致長遠的不良結(jié)局。研究表明低出生體重兒日后冠心病、2型糖尿病以及高血壓的發(fā)病率會增加[5]；宮內(nèi)發(fā)育遲緩和低出生體重會導(dǎo)致女性性早熟和多囊卵巢綜合征[6]等。鑒于生命早期多變因素所產(chǎn)生的長遠影響，愈來愈多的研究已圍繞其展開。其中，應(yīng)激對生殖功能的影響及其機制已經(jīng)成為研究熱點。

生命早期免疫應(yīng)激通過長期程序化作用于HPA軸，增加其成年期HPA軸的興奮性和室旁核促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(corticotropinreleasing factor，CRF)的基因表達和可的松的分泌[7]。而CRF作為應(yīng)激的主要激素，是介導(dǎo)應(yīng)激對生殖系統(tǒng)抑制的核心元素，尤其促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)脈沖發(fā)生器的活動。此外，應(yīng)激可通過影響卵巢、卵泡和卵母細胞的發(fā)育影響女性生殖功能。近年，越來越多的國內(nèi)外研究圍繞生命早期免疫應(yīng)激對生殖發(fā)育及其功能展開。本文就近年來國內(nèi)外學(xué)者在免疫應(yīng)激的建立、對生殖功能影響及其機制的研究進展進行綜述，從而進一步闡明和梳理免疫應(yīng)激所致生殖功能紊亂的病理生理機制及干預(yù)措施的新思路。

一、應(yīng)激反應(yīng)及生命早期免疫應(yīng)激模型的建立

應(yīng)激反應(yīng)是指機體為了維持自身穩(wěn)態(tài)，對各種內(nèi)外源應(yīng)激因子作出的神經(jīng)內(nèi)分泌改變的綜合反應(yīng)。當應(yīng)激原對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生威脅時，機體會通過激活HPA軸作出相應(yīng)應(yīng)答。其中，外周循環(huán)中糖皮質(zhì)激素水平的升高即為典型表現(xiàn)。不管是心理性應(yīng)激還是生理性應(yīng)激，其都可能對女性月經(jīng)周期產(chǎn)生不良影響，如功能性下丘腦閉經(jīng)和慢性功能性下丘腦不排卵等。

現(xiàn)已有較多的研究采用內(nèi)毒素(又名脂多糖，Lipopolysaccharide，LPS)所致免疫應(yīng)激模型來研究其引起的長期影響及潛在機制，如成年免疫反應(yīng)[8]、代謝[9-10]等。脂多糖是革蘭氏陰性菌細胞外膜表層成分，由脂質(zhì)A、核也多糖和O-抗原構(gòu)成。其中脂質(zhì)A是主要致病成分，導(dǎo)致機體免疫應(yīng)激反應(yīng)。在嚙齒類動物中，HPA軸通常在出生后一周內(nèi)發(fā)育完全[11]。Witek-Janusek[12]首次發(fā)現(xiàn)新生大鼠對內(nèi)毒素沖擊可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)的高敏性。后Shanks等[7]發(fā)現(xiàn)，新生兒時期的免疫應(yīng)激(暴露于內(nèi)毒素)能通過減少海馬和下丘腦的皮質(zhì)激素受體數(shù)量而減弱可的松的負反饋作用，從而增加成年后機體HPA的興奮性和對應(yīng)激的反應(yīng)性。另有研究發(fā)現(xiàn)新生大鼠第3和5天 LPS處理后表現(xiàn)為青春期啟動明顯延遲，而第7和9天及第14和16天LPS暴露均對青春期啟動無明顯改變[13]，表明內(nèi)毒素作用于出生第7天后將不會影響生殖功能。因此目前學(xué)者研究常對新生大鼠在出生第3和5天給予內(nèi)毒素處理，建立生命早期免疫應(yīng)激模型來研究一系列生理病理變化及機制，并發(fā)現(xiàn)此處理會引起青春期啟動的改變，HPG軸活動異常及雌雄大鼠交配能力下降等變化[13-16]。

二、生命早期免疫應(yīng)激對青春期啟動的影響

青春期啟動是由中樞神經(jīng)控制的一系列神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)分泌調(diào)控因子交互作用的極其復(fù)雜的過程，是機體迅速生長和生殖的系統(tǒng)發(fā)育，是生命過程中的重要里程碑。青春期啟動時間過早或過晚對一生的健康都有潛在影響。現(xiàn)有大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查證明，早熟或晚熟人群中48種常見病發(fā)病率明顯增加，如糖尿病、肥胖癥、高血壓、抑郁癥、乳腺癌等[17]。目前，國內(nèi)外肥胖癥發(fā)病率急劇上升，同時伴隨著青春期啟動年齡大幅度的提前，肥胖成為可能影響青春期發(fā)育的因素[18]。最近也有研究表明[16，19]，生命早期的免疫應(yīng)激導(dǎo)致青春期啟動(陰道初開放)提前的同時，還伴隨著體重與青春期啟動時間之間的線性關(guān)系的紊亂[16]。但另有其他研究指出[3，13]，生命早期免疫應(yīng)激的雌性大鼠可出現(xiàn)青春期啟動時間延遲，而體重并未改變，出現(xiàn)此現(xiàn)象可能是大鼠種類的差異所致。這表明免疫應(yīng)激也可能是目前影響青春期發(fā)育的另一個因素。其可能機制是GnRH神經(jīng)元的有效調(diào)控器下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial Preoptic area，mPOA)中的kiss1基因表達下調(diào)。Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)由Kiss1基因編碼的產(chǎn)物kisspeptin及其特異性受體G蛋白偶聯(lián)受體54 (GPR54)組成。自2003年發(fā)現(xiàn)kisspeptin/GPR54系統(tǒng)對哺乳動物生殖功能起關(guān)鍵作用以來，該系統(tǒng)在HPG軸的研究引起了越來越多的關(guān)注。Kiss1或Kiss1r基因失活會造成嚴重的先天性促性腺激素缺乏，引起一系列生殖內(nèi)分泌問題。有研究發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)CRF注射，同時下調(diào)mPOA和弓狀核中kiss1和kiss1r 基因的表達[20]，并且腦室內(nèi)CRF和CRF拮抗劑注射能分別延遲和提前大鼠青春期啟動，而不影響血循環(huán)中皮質(zhì)類固醇水平。這也表明CRF可能在青春期啟動中通過kiss1起著單獨的調(diào)控作用[21]。此前已有學(xué)者[22-23]發(fā)現(xiàn)早期LPS暴露會使得胎兒GnRH神經(jīng)元遷移至大腦使得成年期其下丘腦中25%的GnRH神經(jīng)元抑制，這可能由于母體和胎兒對免疫應(yīng)激的共同免疫反應(yīng)所致，而85%的神經(jīng)元抑制才可能導(dǎo)致不孕，故具體作用機制尚待進一步研究。無論延遲還是提前，都表明免疫應(yīng)激對青春期發(fā)育與成熟有著顯而易見的擾亂影響。

三、生命早期免疫應(yīng)激對生殖激素分泌的影響

生殖激素包括GnRH、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)等，它們與性器官、性細胞等的發(fā)生和發(fā)育以及發(fā)情、排卵、妊娠、分娩和泌乳等生殖活動直接相關(guān)[24]。當排卵前促性腺激素的分泌被阻斷，或者垂體切除后血清促性腺激素水平下降，有腔卵泡則閉鎖。培養(yǎng)的卵泡細胞經(jīng)促性腺激素處理后凋亡受到抑制。因此，生殖激素對生殖功能的發(fā)育起著不可或缺的作用。在生命早期免疫應(yīng)激模型中，HPG軸功能長期抑制。出生第3、5天LPS暴露會導(dǎo)致雌性大鼠在生命早期階段、青春期以及交配期的LH脈沖分泌受抑制[16]。在成年期后期，早期LPS處理過的雌性大鼠較容易出現(xiàn)血循環(huán)中孕酮低水平，睪酮水平呈上升趨勢[25]以及FSH分泌顯著下降的現(xiàn)象。Iwasa等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，免疫應(yīng)激通過環(huán)氧酶1(Cox-1)和環(huán)氧酶2(Cox-2)調(diào)節(jié)kiss1和kiss1r表達來影響HPG軸功能。并且，在出生第10天注射LPS建立免疫應(yīng)激模型，出現(xiàn)成年時期同型應(yīng)激后卵巢發(fā)情周期延長，可能由于早期應(yīng)激使下丘腦CRF釋放，抑制GnRH釋放[14]。同樣的，另有研究發(fā)現(xiàn)，生命早期免疫應(yīng)激不會改變基礎(chǔ)LH的脈沖分泌，mPOA中的CRF、CRF-R1/R2的表達也無改變，而成年期急性LPS應(yīng)激能顯著抑制LH的脈沖分泌[27]，可能的原因是生命早期LPS暴露程序化改變mPOA中的CRF-R1調(diào)控機制，致敏成年時期同型應(yīng)激導(dǎo)致的對LH分泌的抑制作用。這些都表明早期神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用，會使得后期生殖功能對免疫應(yīng)激的敏感性發(fā)生改變。

四、生命早期免疫應(yīng)激對卵巢儲備功能的影響

卵巢儲備功能(ovarian reserve)是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長發(fā)育形成可受精卵母細胞的能力，包括卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，生命早期免疫應(yīng)激會導(dǎo)致成年大鼠卵巢中最大的卵泡內(nèi)膜厚度增加，卵巢儲備功能下降[3]，并且在2周齡時已經(jīng)出現(xiàn)原始卵泡數(shù)量明顯減少的現(xiàn)象[19]。p75NGFR作為交感神經(jīng)分布的標志，其在卵巢功能的多方面起著調(diào)節(jié)作用，如卵泡發(fā)育，排卵和類固醇生成等，且進一步研究顯示，早期免疫應(yīng)激大鼠在成年期時，卵巢中p75NGFR表達上調(diào)，表明早期LPS暴露可能是通過影響卵巢交感神經(jīng)活動最終使得卵巢儲備功能下降[3]。另外，生命早期免疫應(yīng)激可導(dǎo)致急性期前炎性細胞因子(如TNF-α，IL-6，IL-1β)聚集，它們影響促性腺激素非依賴性階段時期的卵泡發(fā)育[28]，這可能是原始卵泡池形成紊亂以致后期卵巢儲備下降的過渡階段[3]。除此之外，LPS也可通過Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)作用于卵巢，TLR4主要表達于卵巢上皮細胞、顆粒細胞核、卵巢巨噬細胞，它們在排卵過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[29]。通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，LPS可致使卵巢顆粒細胞通過TLR4產(chǎn)生一系列磷酸化反應(yīng)，如p38 和 ERK1/2 及 NF-κB，最終導(dǎo)致 IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10 和TNF-α的表達[30-31]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，新生幼鼠在生命早期LPS暴露后2天，卵巢的炎癥基因表達顯著上調(diào)，尤其是TLR4。同樣，動物體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，LPS暴露會使得卵泡閉鎖，最終導(dǎo)致卵泡發(fā)育受損，如牛[32]和嚙齒類動物[33]。此類數(shù)據(jù)都表明生命早期的外周LPS暴露所致免疫應(yīng)激導(dǎo)致卵巢原始卵泡儲備減少，其可能機制是TLR4通路的激活，最終產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)。

五、生命早期免疫應(yīng)激對交配行為及子代的影響

交配行為，是一種在生物界普遍存在的現(xiàn)象，是生物體為了延續(xù)后代而發(fā)生的精子與卵結(jié)合的過程。生命早期免疫應(yīng)激不僅影響卵巢儲備功能，還會導(dǎo)致交配過程障礙等。通過生命早期第3、5天的LPS暴露實驗發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)激對雌雄大鼠的交配行為都存在一定的危害，但雌性尤為明顯。其在交配過程中，交配拒絕行為(如踢)明顯增加，接受能力顯著下降，出現(xiàn)焦慮樣表現(xiàn)，最終使得交配成功率下降，這些對生育率都有潛在的影響[16]。此外，早期免疫應(yīng)激大鼠對子代的母愛關(guān)懷減少[34]，這對子代的生殖功能的發(fā)展也有著顯著的影響。Sominsky等[19]對早期免疫應(yīng)激大鼠的子代觀察發(fā)現(xiàn)，其生育率雖未受明顯影響，但子代的死亡率和發(fā)病率明顯升高，且伴隨著皮質(zhì)醇激素上升、青春期啟動延遲的現(xiàn)象。

六、生命早期免疫應(yīng)激與大腦邊緣系統(tǒng)的研究及展望

杏仁核是大腦邊緣系統(tǒng)的組成部分，已有許多研究指出，尤其是杏仁核中的中央核(central nucleus，CeA)和內(nèi)側(cè)杏仁核(MeA)在應(yīng)激和生殖中有著重要調(diào)節(jié)作用[35]。CeA對于系統(tǒng)性的應(yīng)激原有著高反應(yīng)性。杏仁核亞核可調(diào)節(jié)排卵、卵巢周期、垂體LH和FSH分泌以及交配行為等[36]。CeA中的CRF過表達可使大鼠發(fā)情周期紊亂和GnRH表達下調(diào)[37]。并且生命早期LPS暴露的雌性大鼠CeA中的CRF表達上調(diào)[36]。MeA也是HPG軸和HPA軸的主要調(diào)節(jié)器，并且CeA和MeA之間有著廣泛的交互作用。MeA廣泛投射至mPOA，其和kisspeptin系統(tǒng)之間有著潛在的解剖基礎(chǔ)，但具體作用機制尚不明確，需進一步的研究。

發(fā)育起源的疾病和健康愈來愈引起當今科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的重視。生命早期暴露于LPS對青春期發(fā)育、卵巢周期及排卵及GnRH、LH、FSH分泌都有深遠的影響，而其中，生命早期的免疫應(yīng)激可能通過CRF及其受體調(diào)節(jié)，引起短期和長遠的影響；其可能通過一系列炎癥因子作用干擾卵巢原始卵泡儲備；也可能是目前新的研究所提示的杏仁核亞核在免疫應(yīng)激反應(yīng)中作用機理等。另外，目前Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)作為調(diào)控生殖功能的重要組成部分，其在中樞水平的研究頗多，但在外周性腺水平上的研究目前還較少，這為我們進一步闡明新生兒時期的免疫應(yīng)激對生殖功能長遠影響的病理生理機制提供新的方向，為重視和及時合理預(yù)防及處理生命早期時期的一些不良因素提供依據(jù)，為臨床預(yù)防和治療感染導(dǎo)致的生殖功能失調(diào)提供新的科學(xué)依據(jù)和治療靶點，為預(yù)防和治療發(fā)育起源的疾病提供新的策略。

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[編輯：辛玲]

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數(shù)字對象唯一標識(digital object identifier,DOI)被形象地稱為“英特網(wǎng)上的條形碼”，如同貼了標簽的商品，數(shù)字對象一旦被分配一個DOI號，無論它處于英特網(wǎng)上的任何位置，通過DOI都能夠找到它，因此解決了傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)標識系統(tǒng)的不穩(wěn)定性，實現(xiàn)了更有效的網(wǎng)絡(luò)鏈接。DOI技術(shù)將成為國際上數(shù)字出版界構(gòu)建數(shù)字信息交換平臺的首要選擇。

美國出版協(xié)會(AAP)于1998年創(chuàng)建了DOI以來，制定了標準，并建立了相應(yīng)的解析系統(tǒng)，目前在出版界得到了廣泛和成功的應(yīng)用。DOI已用于期刊、電子書、技術(shù)報告、標準等各種文獻類型的標識，并向與文獻相關(guān)的科學(xué)數(shù)據(jù)、版權(quán)、甚至作者標識等多元化方向發(fā)展。截止2008年4月底，DOI的注冊量已超過了3 000多萬個，應(yīng)用DOI的出版社和學(xué)會有2 500多家，圖書館1 300多個。萬方數(shù)據(jù)公司已獲得了在中國注冊DOI代理機構(gòu)權(quán)。

中國科學(xué)技術(shù)信息研究所精品科技期刊項目組已經(jīng)向DOI中文注冊機械申請精品科技期刊前綴，并對300種精品科技期刊每一篇論文注冊DOI號，并可通過DOI中文注冊機構(gòu)的DOI解析服務(wù)器(http://www.chinadoi.cn/)提供精品科技期刊數(shù)字資源的查詢和解析。另外，還可通過(http://dx.doi.org/DOI)查詢資料。

本刊已在萬方數(shù)據(jù)公司注冊了DOI號，自2009年起本刊采用DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2009.--.---。之后，凡在本刊刊登的論文將獲得更寬廣的數(shù)字信息交流平臺。

(本刊編輯部)

Effect of neonatal immune challenge on reproductive endocrine function

WANGBin-qiao，CHENYuan-yuan，LANXiao-xiao，WUXue-qing*

DepartmentofGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

There is a trend for ever-growing increase of infertility and sub-fertility in the healthy people with reproductive age，particularly apparent for the female.The effect of immune stress on reproductive function and its mechanism has become a research hotspot.It has a significant impact on puberty onset and secretion of reproductive hormones.In addition，immune stress can lead to decrease ovarian reserve function，as well as mating behavior changes.In recent years，domestic and foreign researchers have established immune stress model.This paper reviews the advances in research on reproductive function and its mechanism，and explores the new strategies for prevention and intervention of the influence of immune stress on reproductive function.

Immune stress； Ovarian reserve； Puberty onset； Hormones

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.021

2016-10-18；

2016-11-16

浙江省自然科學(xué)基金[LY17H040009]；浙江省科技廳項目公益項目[2016C37132]；溫州市科技局[Y20140743]

王斌俏，女，浙江臺州人，碩士研究生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*

，Email：wuxueqing@37@hotmail.com)