劉 慧，劉 振，王權(quán)威，張 偉，楊萬云，李春義，王桂武

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所，吉林長春 130112)

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專論與講座

雄激素對鹿茸發(fā)生和再生的影響

劉 慧，劉 振，王權(quán)威，張 偉，楊萬云，李春義*，王桂武*

(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所，吉林長春 130112)

雄激素是類固醇激素，除了促進(jìn)生殖器官發(fā)育外，還與生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密不可分。鹿茸作為唯一可以完全再生的哺乳動物器官，其發(fā)生和再生過程與雄激素的調(diào)控有關(guān)。雄激素不但是決定鹿茸發(fā)生與否的決定性因子，而且在鹿茸再生過程中，雄性激素還具有維持鹿茸形態(tài)正常生長作用。在生茸過程中鹿茸干細(xì)胞由雄性激素依賴性變成雄性激素非依賴性，此現(xiàn)象與前列腺癌發(fā)生機(jī)理類似。但是鹿茸的及時骨化防止了瘤狀器官的產(chǎn)生，這為攻克前列腺癌提供了良好的思路?，F(xiàn)將雄激素對鹿茸發(fā)生和再生的影響作簡要綜述。

雄激素；鹿茸發(fā)生；鹿茸再生；前列腺癌

鹿茸是雄性鹿科動物(馴鹿除外)的第二性征，是唯一可以完全再生的哺乳動物附屬器官[1]。在青春期，仔公鹿額外脊上的生茸區(qū)骨膜(antlerogenic periosteum，AP)開始發(fā)育形成角柄和初角茸——公鹿生長出的第一茬茸。春季和夏季，鹿茸快速生長；秋季鹿茸生長完全；鹿茸快速骨化；冬季骨化的鹿茸——鹿角緊緊地附著于角柄上。翌年，鹿角脫落，以后鹿茸以角柄骨膜(pedicle periosteum，PP)為基礎(chǔ)進(jìn)行年周期性再生[2]。研究發(fā)現(xiàn)角柄和初角茸的形成及鹿茸的再生與雄激素濃度變化密切相關(guān)[3]。

1 雄激素及調(diào)控機(jī)制

雄激素由雄性動物產(chǎn)生，雌性動物中也有極少分泌，主要包括睪酮和雄甾酮[4]。睪酮在5α-還原酶催化作用下代謝為雄激素前體-5α二氫睪酮(Dihydrotestosterone, DHT)。睪酮和二氫睪酮都可以結(jié)合靶細(xì)胞的雄激素受體(androgen receptor，AR)引發(fā)下游一系列級聯(lián)反應(yīng)，但是DHT結(jié)合AR的能力比睪酮強(qiáng)十倍[5]。在雄激素受體的介導(dǎo)下，雄激素具有促進(jìn)雄性生殖器官發(fā)育[6]、刺激骨骼[7]和肌肉生長[8]等功能，并且雄激素還與肝臟再生[9]，血管保護(hù)相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)睪酮有兩種調(diào)控機(jī)制，即經(jīng)典信號通路和非經(jīng)典信號通路[11]。經(jīng)典通路中雄激素依賴于AR發(fā)揮功能。AR在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)結(jié)合呈失活狀態(tài)，雄激素與AR結(jié)合后，則伴侶蛋白與AR分離，AR構(gòu)象改變，并易位于細(xì)胞核，繼而AR與協(xié)同激活/抑制因子以同源二聚體的形式結(jié)合，并識別靶基因上的應(yīng)答元件，從而激活與細(xì)胞生長和存活相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄[12]。雄性激素與AR復(fù)合體進(jìn)入核內(nèi)后還受多種核調(diào)控因子的調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)錄因子(如ERα和AP-1)、激酶(如ERK和MAK)、分子伴侶(如HSP70和HSP90)、細(xì)胞骨架蛋白(如肌動蛋白和肌絲蛋白)和修飾組蛋白(如HDAC和SRC)[13-14]。AR作為一個轉(zhuǎn)錄因子從胞液到核內(nèi)通過DNA結(jié)合區(qū)識別靶基因上的激素反應(yīng)元件來調(diào)控靶基因表達(dá)。非經(jīng)典信號通路中，一些生長因子如表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)、胰島素樣生長因子(insuline-like growth factor，IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)也可通過激活A(yù)R來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[15]。例如在前列腺癌細(xì)胞試驗(yàn)中，白介素-6(interleukin-6，IL-6)通過STAT3信號傳遞作用，雄激素受體結(jié)合STAT3，從而形成AR-STAT3復(fù)合物，則雄激素受體介導(dǎo)的基因表達(dá)被激活[16]。

2 雄激素與鹿茸發(fā)生

鹿茸發(fā)生是指雄性仔鹿(馴鹿除外)進(jìn)入青春期后角柄和初角茸的形成過程。研究已經(jīng)證實(shí)鹿額外脊上的AP是鹿茸發(fā)生的組織基礎(chǔ)[17]。AP承擔(dān)了鹿茸器官發(fā)育的藍(lán)圖[18]。AP只有受到雄激素刺激以后才能發(fā)育形成角柄和初角茸。Li C等[19]研究發(fā)現(xiàn),仔公鹿去勢則無法導(dǎo)致鹿茸發(fā)生，如果注射外源性雄激素則會導(dǎo)致去勢仔鹿的鹿茸發(fā)生；同時雌鹿也有發(fā)生角柄的潛力，但雌鹿因沒有足夠的雄性激素刺激而無法表達(dá)這一性狀。試驗(yàn)表明雄激素是刺激鹿茸發(fā)生的先決條件，鹿茸發(fā)生具有雄激素濃度依賴性。鹿茸發(fā)生與睪酮濃度的變化密切相關(guān)[3]。AP發(fā)育形成角柄是由體內(nèi)雄激素水平的增加引起的[20]。睪酮一直保持在高水平狀態(tài)才能刺激角柄生長，而低水平的睪酮引發(fā)隨后初角茸的形成[19]。盡管在體內(nèi)，鹿茸發(fā)生依賴于雄性激素，但是在體外試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睪酮對AP細(xì)胞沒有直接的促有絲分裂的作用[21]。為什么在體內(nèi)雄激素是鹿茸發(fā)生的先決條件，而在體外試驗(yàn)中卻對AP細(xì)胞的增殖不起任何作用？Li C等[22]報道只有在IGF-1存在的情況下，雄性激素才能刺激AP細(xì)胞的增殖。IGF-1濃度與角柄和初角茸的生長呈正相關(guān)，刺激IGF-1信號通路能夠促進(jìn)角柄和初角茸的生長[19]。一種觀點(diǎn)認(rèn)為IGF-1或許通過內(nèi)分泌途徑介導(dǎo)雄激素誘導(dǎo)AP細(xì)胞增殖[3]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為IGF-1受體[23]或IGF結(jié)合蛋白[24](IGF-binding proteins，IGFBPs)上調(diào)而改變細(xì)胞對IGF-1的敏感性[22]。雄激素濃度變化影響鹿茸的發(fā)生。盡管雄激素是刺激鹿茸發(fā)生的關(guān)鍵因子，但是鹿茸發(fā)生必須依賴其他因子特別是IGF-1共同調(diào)控鹿茸的發(fā)生。

3 雄激素與鹿茸再生

鹿茸具有年周期性再生的特性，其過程與體內(nèi)雄激素水平關(guān)系密切。春季，當(dāng)鹿體內(nèi)睪酮濃度含量下降到一定的臨界值以下時，鹿角從角柄上脫落。夏季，體內(nèi)睪酮水平幾乎檢測不到，鹿茸快速生長。秋季，體內(nèi)睪酮水平急劇提升，鹿茸生長完全并骨化形成鹿角。冬季，體內(nèi)睪酮含量一直維持在高水平，鹿角牢固的長在角柄上，直到次年睪酮水平下降，鹿角脫落，開始新一輪的鹿茸再生。

放射自顯影和體外檢測結(jié)果表明雄激素與AR結(jié)合后參與鹿茸再生過程[25]。PP細(xì)胞是鹿茸再生的基礎(chǔ)，然而Sadighi M[26]等體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雄激素不會刺激PP細(xì)胞增殖，但研究發(fā)現(xiàn)刺激IGF-1信號通路能夠促進(jìn)角柄生長，IGF-1濃度與角柄的生長正相關(guān)[19]。李等在鹿茸細(xì)胞體外試驗(yàn)中，向0～10 nmol/L IGF-1添加不同劑量的睪酮，與單一IGF-1處理的結(jié)果相比較，發(fā)現(xiàn)睪酮并沒有協(xié)同IGF-1促進(jìn)PP細(xì)胞增殖。說明雄激素不會與IGF-1信號通路協(xié)同促進(jìn)鹿茸的再生。Guo Z等[27]推測AR和PI3K/AKT這兩個信號通路的協(xié)同效應(yīng)引起了鹿茸再生。PI3K/AKT和AR信號通路的協(xié)同效應(yīng)也許能夠彌補(bǔ)鹿茸再生過程中雄激素的缺失而促進(jìn)鹿茸再生。鹿茸的發(fā)生及再生與雄激素緊密關(guān)聯(lián)。鹿茸發(fā)生和再生都離不開雄激素的調(diào)控。只有在雄激素存在的情況下，AP才能發(fā)育形成角柄進(jìn)而形成初角茸[19]。對鹿茸再生時期的鹿去勢，鹿茸仍然可以生長一段時間[28]，上述試驗(yàn)說明鹿茸的發(fā)生和再生過程是從雄激素依賴到非依賴過程，此過程與前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的過程極為相似。雄激素與前列腺癌發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[29]。絕大多數(shù)前列腺癌的發(fā)生依賴于雄激素的刺激，前列腺癌前期，雄激素通過雄激素經(jīng)典通路介導(dǎo)而發(fā)揮作用刺激癌細(xì)胞的增殖及分化[30]，此時可以通過去勢或使用AR阻斷劑來抑制前列腺癌的生長。但去勢后前列腺癌仍有可能復(fù)發(fā)并發(fā)展為前列腺癌晚期，此時前列腺癌為雄激素非依賴性生長，在沒有雄激素或雄激素極少的情況下，一些相關(guān)生長因子可以通過AP非經(jīng)典信號通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的無限生長[31]。但二者之間也存在差異，前列腺癌晚期癌細(xì)胞對高濃度雄激素并不敏感；鹿茸再生完全以后高濃度的雄激素則會刺激鹿茸及時骨化，防止產(chǎn)生瘤狀茸[18]。鹿茸的發(fā)生與再生與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展既存在相似又相互區(qū)別。

4 展望

鹿茸是唯一可以完全再生的哺乳動物附屬器官，其發(fā)生和再生與體內(nèi)雄激素水平的變化密切相關(guān)。雄激素作為刺激鹿茸發(fā)生的關(guān)鍵因子，還需要與其他因子特別是IGF-1共同調(diào)節(jié)鹿茸發(fā)生過程。雄性激素作為一種獨(dú)特的驅(qū)動鹿茸發(fā)生的因素，與其他因子的協(xié)同調(diào)控機(jī)理還有待進(jìn)一步揭示。鹿茸的發(fā)生與再生是一個多基因多步驟多種信號通路之間相互作用的結(jié)果，結(jié)合鹿茸組織干細(xì)胞的特性，我們可以通過基因修飾，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，差異蛋白組學(xué)等相關(guān)技術(shù)分析鹿茸發(fā)生分子機(jī)理為人類揭開器官發(fā)生之謎提供借鑒。

前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展依賴于雄激素。前列腺癌早期，前列腺癌細(xì)胞可受雄激素刺激快速生長，前列腺癌后期，前列腺癌細(xì)胞變成非依賴性，手術(shù)或藥物去勢只能延緩前列腺癌的發(fā)展，同時還為患者帶來了生理上的損傷。與前列腺癌產(chǎn)生現(xiàn)象類似，AP在發(fā)育形成角柄的過程中為雄性激素依賴性，而由AP衍生出的PP再生出鹿茸的過程卻為雄激素非依賴性，但是高水平的雄激素使鹿茸及時骨化避免了瘤狀茸的產(chǎn)生。我們可以以鹿茸為模型，探究高水平雄激素刺激鹿茸骨化的調(diào)控機(jī)制，有可能為前列腺癌的治療提供一定的啟示及探索相關(guān)治療方法。

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Effect of Androgen on Development and Regeneration of Antler

LIU Hui，LIU Zhen，WANG Quan-wei，ZHANG Wei， LI Chun-yi，WANG Gui-wu

(InstituteofSpecialAnimalandPlantSciences,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Changchun,Jilin, 130112,China)

Androgen belongs to steroid hormone， it has close relationship with the occurrence and development of reproductive system tumor, except for accelerating the development of reproductive organs. Deer antler is the only known mammalian organ can be completely regenerated and the process of generation and regeneration are connected to regulation of androgen. Androgen not only serves as the decisive factor for antler development, it also plays a role in maintaining antler normal growth and morphogenesis during regeneration. Antler stem cell could be transformed from hormonal dependency to the hormonal independency, and this phenomenon is similar to the mechanism of prostate cancer. However, the ossification of antler timely prevents occurrence of nodular organ, which provides a good way in curing prostate cancer. This article briefly reviewed the effects of androgen on the development and regeneration of antler growth.

androgen; antler development; antler regeneration; prostate cancer

2016-10-17

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31500792)；吉林省科技發(fā)展計劃項(xiàng)目(20140101139JC)；吉林省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(201115129)

劉 慧(1989-)，女，山東定陶人，碩士研究生，主要從事蛋白質(zhì)組學(xué)研究。 *通訊作者

S857.29

A

1007-5038(2017)05-0113-04