商書霞，宋光耀，劉曉耕，岳珂，郭麗，張建華，李玲

(1冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院，河北邯鄲056200；2河北省人民醫(yī)院)

目前，糖尿病已經(jīng)成為全球關(guān)注的慢性非傳染性疾病。中國的糖尿病以2型糖尿病(T2DM)為主，其發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗(IR)。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)屬于氧還原酶類，是血清中重要的轉(zhuǎn)移酶之一，主要來自于肝臟，主要分布在細(xì)胞膜和線粒體上，可參與細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的組成及體內(nèi)谷胱甘肽的代謝。GGT與氧化應(yīng)激有密切聯(lián)系，可作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志[1]。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵催化劑為游離鐵，當(dāng)游離鐵過多時(shí)，谷胱甘肽分解產(chǎn)物可以作為強(qiáng)還原劑，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)GGT增多，進(jìn)而發(fā)生氧化應(yīng)激[2]。近期研究發(fā)現(xiàn)，GGT可作為代謝綜合征及T2DM發(fā)生的預(yù)測因子[3,4]。2015年1月～2016年5月，我們對392例T2DM患者血清GGT水平與IR的相關(guān)性進(jìn)行了分析，探討GGT在T2DM發(fā)病中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院就診的初診T2DM患者392例，男186例、女206例，年齡29～74(60.72±8.86)歲。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；T2DM診斷明確；血清GGT≤58 U/L；AST和(或)ALT≤40 U/L；無肝臟及膽道疾患；血肌酐≤107 μmol/L；住院期間血BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等臨床資料詳實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝膽疾?。皇染?；1型糖尿?。桓哐獕?；合并糖尿病急性并發(fā)癥；嚴(yán)重心、腦、腎及大血管病變；惡性腫瘤。

1.2 血清GGT水平檢測及分組 空腹采集清晨肘靜脈血，檢測血清GGT水平。按照血清GGT水平四分位數(shù)分為4個(gè)水平，分別為Q1(≤16.2 U/L)98例、Q2(16.3～27.0 U/L)95例、Q3(>27.1～39.9 U/L)99例、Q4(>39.9 U/L)100例。各GGT水平的患者間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同GGT水平的T2DM患者HOMA-IR比較 GGT為Q1、Q2、Q3、Q4水平者的HOMA-IR分別為0.536 7±0.449 6、0.685 6±0.447 0、0.736 4±0.415 5、0.953 8±0.486 1，Q4水平者HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者(P均<0.05)。

2.2 T2DM患者血清GGT水平與HOMA-IR、BMI、血壓及生化指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析示，GGT、收縮壓(SBP)、FPG、TC、FCP與HOMA-IR均呈正相關(guān)(r分別為0.132、0.106、0.511、0.127、0.793，P均<0.05)。年齡、性別、BMI、舒張壓(DBP)、LDL-C、HDL-C、HbA1c、TG、ALT、AST與HOMA-IR均無相關(guān)性(P均>0.05)。

2.3 T2DM患者HOMA-IR影響因素分析 血清GGT、TC水平是T2DM患者HOMA-IR的影響因素(P均<0.05)。見表1。

表1 T2DM患者HOMA-IR影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

T2DM的中心環(huán)節(jié)是IR。IR指體內(nèi)周圍組織(如肌肉、脂肪)對胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素對葡萄糖吸收、轉(zhuǎn)化、利用等促進(jìn)功能出現(xiàn)了抵抗。即從患者最初出現(xiàn)的高胰島素血癥代償期到糖耐量受損，直至糖尿病的發(fā)生。Kwon等[5]對韓國8 707例成年人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示IR是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要因素。動物研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的T2DM大鼠中，IR起著決定性作用[6]。血糖升高可增加二脂酰甘油(DAG)生成，通過DAG-PKC通路可激活蛋白激酶C(PKC)，致NADPH 氧化酶活化，使組織細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生更多ROS，促進(jìn)了IR的發(fā)生。同時(shí)，糖尿病患者會出現(xiàn)多種炎性因子，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致IR。Ajiboye等[7]研究顯示，氧化應(yīng)激與IR密切相關(guān)，在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

GGT是人體血清中一種重要的轉(zhuǎn)移酶，主要來自肝臟[8]，廣泛分布于腎、胰、肝、脾、腸等組織中。GGT的主要功能是參與谷胱甘肽代謝，通過γ-谷氨酰循環(huán)，能為細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽再合成提供原料氨基酸。谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)，正常水平的GGT對谷胱甘肽前體具有積極作用，GGT水平增高提示氧自由基增多，可致多種細(xì)胞損傷，在糖尿病的發(fā)病和進(jìn)展中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可能是IR的始動因素，而血清GGT水平增高與氧化應(yīng)激相關(guān)，GGT水平升高可作為IR的主要標(biāo)志[9]，并因此可能會成為T2DM患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的輔助預(yù)測指標(biāo)。氧化應(yīng)激可使脂肪細(xì)胞脂解速率明顯增加，大量的游離脂肪酸(FFA)經(jīng)脂肪細(xì)胞自血液轉(zhuǎn)運(yùn)入肝，而在高胰島素血癥時(shí)，肝細(xì)胞可抑制β脂肪酸氧化，導(dǎo)致進(jìn)入肝臟的FFA酯化為GGT增多。另外，高胰島素血癥還可增加肝內(nèi)脂肪的蓄積，肝臟等臟器中脂質(zhì)的異位沉積可驅(qū)動非氧化途徑，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生功能障礙及程序性死亡，引起GGT水平升高。GGT也可通過參與瘦素抵抗作用，致使其抑制胰島素分泌的作用減弱，破壞正常反饋軸調(diào)節(jié)，引起高胰島素血癥和IR的發(fā)生。Arase等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著GGT升高，T2DM患者的HOMA-IR上升。張玉海等[11]研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測T2DM患者血清GGT水平可反映胰島功能。近期研究顯示，血清GGT 水平升高與IR的發(fā)生密切相關(guān)，可作為糖尿病的預(yù)測因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，GGT為Q4水平者的HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者，相關(guān)性分析示血清GGT水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示血清GGT水平較高的T2DM患者HOMA-IR較高。肥胖癥、血壓、血脂異常為代謝綜合征的重要組分，也與IR密切相關(guān)[13～15]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著GGT水平升高，BMI、SBP、FPG、TC、LDL-C、HDL-C逐漸上升，提示 GGT與代謝綜合征密切相關(guān)，可能通過IR參與了代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，血清GGT水平與T2DM患者IR相關(guān)，血清GGT水平較高者HOMA-IR較高，可作為預(yù)測T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)。