黃亞輝，曾其昌，盧軍，王琴，彭瓊

利多卡因治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床觀察

黃亞輝，曾其昌，盧軍，王琴，彭瓊

（湖南省腦科醫(yī)院癲癇診療中心，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

目的 探討利多卡因治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）的療效和安全性。方法 回顧性分析2012年12月～2015年12月住院搶救的18例成人RSE患者，評(píng)估使用利多卡因注射液控制RSE的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 18例患者中，其中16例在60分鐘內(nèi)完全得到控制，24小時(shí)無復(fù)發(fā)，2例連續(xù)治療24小時(shí)無效后轉(zhuǎn)ICU行氣管插管及全身麻醉治療，總有效率88.9%，其中1例出現(xiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)竇性心律不齊，不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%。結(jié)論 利多卡因靜脈注射能有效治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。

利多卡因；難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；療效；不良反應(yīng)；回顧性分析

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractorystatus epilepticus，RSE）目前尚無統(tǒng)一的定義，目前傾向性的看法是癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）發(fā)生后，用足量的2～3種一線抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物（地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯硝西泮等）治療后發(fā)作仍然沒有停止，持續(xù)1小時(shí)以上稱為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）[1]，其死亡率達(dá)30%以上[2]。及時(shí)給予足量、恰當(dāng)?shù)目拱d癇藥物對(duì)控制RSE最為重要，能顯著降低該類患者的死亡率，改善預(yù)后。本研究將18例RSE患者使用利多卡因注射液的效果總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例為2012年12月～2015年12月期間住院搶救的RSE患者，所有入組患者均同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著的《臨床診療指南-癲癇病分冊(cè)》中關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③發(fā)作類型均為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心血管疾病。入選病例中男8例，女10例，年齡21～68歲，平均年齡（45.61±15.28）歲，其中腦外傷后5例，病毒性腦炎3例，化膿性腦炎2例，左側(cè)枕葉腫瘤1例，左側(cè)額葉動(dòng)靜脈畸形1例，其他不明原因的6例；其中既往有癲癇病史者11例，均為停藥或不正規(guī)服用抗癲癇藥物的癲癇患者。

1.2 治療方法 入院后予心電監(jiān)測(cè)、血氧飽和度監(jiān)測(cè)、吸氧，保持呼吸道通暢，以及防治腦水腫、抗感染、維持水和電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，所有患者治療全程行32導(dǎo)頭皮視頻腦電圖監(jiān)測(cè)。治療上予咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980025）按照0.1 mg/kg～0.2 mg/kg靜脈推注，0.1～0.6 mg/（kg·h）的速度持續(xù)靜脈泵注，15分鐘后未能完全控制發(fā)作，則加用丙戊酸鈉針（杭州賽諾菲生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080103）聯(lián)合治療，丙戊酸鈉針的用法為先予400 mg～800 mg靜脈推注，然后5%葡萄糖注射液50 mL+丙戊酸鈉針400 mg按照6.25 mL/h的速度持續(xù)泵入，連續(xù)聯(lián)合使用1小時(shí)以上仍有頻繁癲癇發(fā)作，發(fā)作期及發(fā)作間期意識(shí)不恢復(fù)。之后改用利多卡因注射液（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043676）治療，利多卡因注射液的用法為先予50 mg緩慢靜推，然后以10%利多卡因注射液500 mg+5%葡萄糖溶液100 mL以100 mg/h～200 mg/h的速度持續(xù)泵注，根據(jù)抽搐及耐受情況調(diào)整滴速，同時(shí)鼻飼奧卡西平（北京四環(huán)制藥生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20051518）、左乙拉西坦[優(yōu)比時(shí)（珠海）制藥生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150003]等抗癲癇藥物，完全終止發(fā)作并連續(xù)使用24小時(shí)候后開始減量，48小時(shí)內(nèi)停藥。治療期間詳細(xì)記錄發(fā)作情況，密切觀察血壓、心率、血氧飽和度、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。

2 結(jié)果

以臨床癥狀消失同時(shí)視頻腦電圖監(jiān)測(cè)未見電發(fā)作為癲癇持續(xù)狀態(tài)終止的判定標(biāo)準(zhǔn)。18例患者中，其中10例在30分鐘內(nèi)癲癇持續(xù)狀態(tài)完全得到控制，累計(jì)16例在60分鐘內(nèi)完全得到控制，2例連續(xù)治療24小時(shí)無效后轉(zhuǎn)ICU行氣管插管及全身麻醉治療，總有效率88.9%，其中1例出現(xiàn)I度房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)竇性心律不齊，不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%，在嚴(yán)密心電、血氧飽和度等監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用利多卡因治療，未出現(xiàn)惡化趨勢(shì)，停藥后不良反應(yīng)癥狀消失。

3 討論

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）多發(fā)生于癲癇患者，最常見的原因是不恰當(dāng)?shù)赝Ｓ每拱d癇藥物或腦外傷、腦炎、腦卒中、腦腫瘤所致，不規(guī)范地服用抗癲癇藥物、疲勞、大量飲酒、精神緊張、孕產(chǎn)等因素也可誘發(fā)。隨著對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)的基礎(chǔ)研究不斷深入，目前對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制有了更多的認(rèn)識(shí)，近年國(guó)內(nèi)外研究主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽及其受體上，促進(jìn)癲癇發(fā)作的神經(jīng)遞質(zhì)主要有：谷氨酸、門冬氨酸、?；撬帷⒁阴Ｄ憠A等，抑制癲癇發(fā)作的神經(jīng)遞質(zhì)主要有：多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、甘氨酸、?-氨基丁酸等。促進(jìn)癲癇發(fā)作的神經(jīng)肽有：生長(zhǎng)抑素、鈴蟾肽、腦啡肽等，抑制癲癇發(fā)作的神經(jīng)肽有：促甲狀腺素釋放激素，促腎上腺皮質(zhì)激素等。

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）是神經(jīng)內(nèi)外科、急診科常見危急重癥之一，持續(xù)驚厥可產(chǎn)生不可逆性腦神經(jīng)元損害，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。而癲癇持續(xù)狀態(tài)一旦轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，則危害性更大，死亡率更高，并且驚厥持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，搶救成功的可能性越小，因而難治性癲癇狀態(tài)治療的首要任務(wù)就是要迅速終止發(fā)作[3]。常規(guī)抗癲癇治療對(duì)絕大部分癲癇持續(xù)狀態(tài)是有效的，但極少數(shù)患者效果不明顯，對(duì)于常規(guī)治療無效的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，如何快速終止發(fā)作一直是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。地西泮一直是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的傳統(tǒng)首選藥物，但療效不盡滿意[4]，近年來大量的臨床研究顯示咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)效果優(yōu)于地西泮[5-6]，咪達(dá)唑侖是一種作用較強(qiáng)的短效苯二氮卓類藥物，其主要是通過GABA神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗癲癇作用，其臨床特點(diǎn)主要有：①起效快，5分鐘內(nèi)出現(xiàn)藥理學(xué)效應(yīng)，5～15分鐘出現(xiàn)癲癇作用；②代謝快，半衰期1.5 h～3.5 h，不容易出現(xiàn)體內(nèi)蓄積效應(yīng)。有研究顯示咪達(dá)唑侖治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者有效率可達(dá)71%～97%，目前臨床上已有咪達(dá)唑侖逐漸取代地西泮應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的趨勢(shì)。丙戊酸是一種廣譜的抗癲癇藥物，其應(yīng)用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)已有較為悠久的歷史，其治療效果也得到廣泛的認(rèn)同，丙戊酸的作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)鈣離子和鈉離子通道及抑制?-氨基丁酸的傳遞而起到抗癲癇的作用，丙戊酸透過血-腦脊液屏障是通過主動(dòng)飽和的機(jī)制，其最大穿透濃度75 mg/L，其在腦脊液中的半衰期為6～16 h，較多的研究表明丙戊酸治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效率與咪達(dá)唑侖是相當(dāng)?shù)?，且二者的作用效果范圍還存在非重疊區(qū)，本組研究病例均選自先后并同時(shí)使用咪達(dá)唑侖、丙戊酸鈉后仍未能控制發(fā)作的難治性癲癇患者，該類患者治療難度大，可供選擇的治療方案較少。1955年，Bernhard等首先提出利多卡因能夠終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作[7]，近年來國(guó)內(nèi)外較多文獻(xiàn)報(bào)道利多卡因用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)[8-9]，而本研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)于咪達(dá)唑侖、丙戊酸鈉治療均無效的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，改用利多卡因治療效果好，60分鐘內(nèi)88.9%的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者驚厥完全得到控制，且不良反應(yīng)發(fā)生率低、程度輕、預(yù)后好。

利多卡因的藥理機(jī)制[10]為競(jìng)爭(zhēng)性抑制電壓門控Na+通道，減少Na+內(nèi)流，同時(shí)促進(jìn)K+外流，從而改變Na+內(nèi)流及K+外流間的平衡，使膜電位趨于穩(wěn)定，最終阻止放電的擴(kuò)散，達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的。利多卡因在體內(nèi)半衰期短，作用快，體內(nèi)蓄積少，對(duì)呼吸抑制小，所以有呼吸功能不全的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)可選擇利多卡因治療，但利多卡因控制癲癇發(fā)作存在濃度依賴性，低濃度時(shí)有抗癲癇作用，而濃度在15 mg/L以上則有誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的可能[11]，這可能與利多卡因減少K+外流到細(xì)胞間隙，增加細(xì)胞外K+含量及神經(jīng)元內(nèi)線粒體的代謝，從而提高興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，使得其他神經(jīng)元開始癲癇活動(dòng)有關(guān)。在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，條件允許的盡量進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，靜脈應(yīng)用利多卡因同時(shí)鼻飼奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯等抗癲癇藥物，盡可能在最短的時(shí)間內(nèi)將其減量并停用，以減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。盡管利多卡因能有效終止癲癇發(fā)作，且無明顯的呼吸抑制及意識(shí)障礙，但由于其存在的心血管風(fēng)險(xiǎn)而不能作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，只有在常規(guī)抗癲癇藥物治療無效時(shí)方可考慮使用。

綜上所述，當(dāng)常規(guī)的抗癲癇藥物治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)無效時(shí)，尤其對(duì)合并意識(shí)障礙、肺部疾病或嚴(yán)重肺功能障礙的患者，在排除嚴(yán)重的心血管疾病后，在危急時(shí)刻，利多卡因可作為一種可行的治療方案供臨床選擇。當(dāng)然，由于本研究的局限性及病例數(shù)過少，仍有待于多中心、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.28.044