阿帕替尼用于進展期胃癌根治術(shù)輔助化療后患者維持治療的療效及安全性研究

孫充兵

阿帕替尼用于進展期胃癌根治術(shù)輔助化療后患者維持治療的療效及安全性研究

孫充兵

目的 探討阿帕替尼對胃癌根治術(shù)輔助化療后患者維持治療的效果及安全性。方法 20例胃癌根治術(shù)患者, D2淋巴結(jié)清掃胃癌根治術(shù)后行卡培他濱+奧沙利鉑輔助化療, 后應(yīng)用阿帕替尼維持治療, 直至疾病進展或死亡, 觀察患者療效及安全性。結(jié)果 20例患者最長隨訪時間1年10個月, 最短隨訪時間1年, 平均隨訪1年5個月, 其中3例患者在使用阿帕替尼過程中疾病進展, 3例在服用結(jié)束后發(fā)生疾病進展, 14例至今未出現(xiàn)疾病進展, 中位無病生存期為7.6個月, 肝轉(zhuǎn)移 3例(15%), 腹膜轉(zhuǎn)移2例(10%), 1年復(fù)發(fā)率15%(3/20)。20例患者接受阿帕替尼維持治療后主要不良反應(yīng)有高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制。2例因發(fā)生3級不良反應(yīng)而減少阿帕替尼劑量后繼續(xù)治療。不良反應(yīng)均可逆, 經(jīng)過對癥處理或調(diào)整藥物劑量、停藥后均可恢復(fù), 所有患者無藥物相關(guān)性死亡發(fā)生。結(jié)論 胃癌根治術(shù)輔助化療后單藥口服阿帕替尼維持治療有較好的疾病控制及生存獲益, 不良反應(yīng)可控, 安全性好,值得后期擴大樣本量進行前瞻性研究, 進一步觀察療效及安全性。

胃癌；根治手術(shù)；阿帕替尼；療效

近年來我國胃癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢, 但大部分的胃癌患者到醫(yī)院就診時都處于中、晚期階段, 此類患者術(shù)后易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移, 也是患者的主要死亡原因［1-5］, 因此常規(guī)推薦術(shù)后輔助化療, 目的在延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移, 延長患者生存時間。臨床中與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的指標很多, 研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是與之密切相關(guān)的指標［6-9］。阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的新藥, 是新上市的抗腫瘤血管生成的口服靶向治療藥物, 在晚期胃癌治療中取得了較好的效果。因此, 本研究對2015年1～10月在本院住院治療的20例D2淋巴結(jié)清掃胃癌根治術(shù)輔助化療后患者給予阿帕替尼單藥口服維持治療, 取得了一定療效, 現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1～10月在濰坊市人民醫(yī)院經(jīng)病理學確診為胃癌并在普外科行D2淋巴結(jié)清掃胃癌根治術(shù)的患者20例, 其中男12例, 女8例, 年齡 25～65歲；胃底癌5例, 胃體癌8例, 胃竇癌7例；病理分型：低分化腺癌11例, 中分化腺癌6例, 高分化腺癌3例; 術(shù)后根據(jù)美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)第7版分期：Ⅲ期17例, Ⅳ期3例；根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分0～2分, 預(yù)計生存期 ≥3個月。見表1。20例患者均無嚴重術(shù)后并發(fā)癥, 術(shù)后檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移, 復(fù)查血常規(guī), 心、肝、腎功能正常。

表1 20例患者一般資料(n, %)

1.2 方法 所有患者都在術(shù)后4周開始進行輔助化療, 根據(jù)NCCN指南采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑8周期后, 單藥口服阿帕替尼500 mg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司, 國藥準字H20140105)維持治療, 1次/d, 餐后30 min口服, 每28天為1個周期, 服用4個周期。當治療過程中出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的Ⅲ度或Ⅲ級以上的不良反應(yīng)時, 可暫停或減量。術(shù)后每3個月進行一次復(fù)查, 包括血常規(guī), 肝、腎功能, 腫瘤標志物, 影像學檢查, 必要時行胃鏡檢查并記錄, 生存期定義為輔助化療開始至患者死亡時間, 無病生存期定義為根治術(shù)后輔助化療開始至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時間?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)按NCI CTC3.0版標準分為 0～4 級。觀察患者療效及安全性。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果 20例患者最長隨訪時間1年10個月,最短隨訪時間1年, 平均隨訪1年5個月, 其中3例患者在使用阿帕替尼過程中疾病進展, 3例在服用結(jié)束后發(fā)生疾病進展, 14例至今未出現(xiàn)疾病進展, 中位無病生存期為7.6個月, 肝轉(zhuǎn)移 3例(15%), 腹膜轉(zhuǎn)移2例(10%), 1年復(fù)發(fā)率15%(3/20)。

2.2 藥物不良反應(yīng) 20例患者接受阿帕替尼維持治療后主要不良反應(yīng)有高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制。見表2。2例因發(fā)生3級不良反應(yīng)而減少阿帕替尼劑量后繼續(xù)治療。不良反應(yīng)均可逆, 經(jīng)過對癥處理或調(diào)整藥物劑量、停藥后均可恢復(fù), 所有患者無藥物相關(guān)性死亡發(fā)生。

表2 20例患者阿帕替尼維持治療不良反應(yīng)情況(n, %)

3 討論

全世界41%的胃癌患者在中國［10］, 位居我國腫瘤死因譜第3位。目前, 在我國D2根治術(shù)是標準的手術(shù)方式, 但多數(shù)患者就診時腫瘤已處于Ⅲ、IV期, 單純手術(shù)治療效果有限,術(shù)后易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。Sakar等［11］報道胃癌術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)占50%, 2年內(nèi)復(fù)發(fā)占72%, 胃癌患者術(shù)后5年生存率僅為11%～28%［12］。因此, 術(shù)后綜合治療是改善患者預(yù)后延長生存期的重要手段。

研究顯示此類患者的血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及中期因子(MK)表達與本病有密切的關(guān)系［13,14］。VEGF信號通路參與腫瘤血管新生整個過程, 其中, VEGF-VEGFR-2信號通路在腫瘤血管生成中起重要作用。甲磺酸阿帕替尼片是由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司投資研制, 擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑PTK787的衍生化合物, 阻斷VEGF結(jié)合后的信號傳導,抑制腫瘤血管生成, 臨床研究也證實了阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌患者治療中的安全性與有效性［15-18］。本研究中, 20例患者最長隨訪時間1年10個月, 最短隨訪時間1年, 平均隨訪1年5個月, 其中3例患者在使用阿帕替尼過程中疾病進展, 3例在服用結(jié)束后發(fā)生疾病進展, 14例至今未出現(xiàn)疾病進展, 中位無病生存期為7.6個月, 肝轉(zhuǎn)移 3例(15%), 腹膜轉(zhuǎn)移2例(10%), 1年復(fù)發(fā)率15%(3/20)。同時, 未發(fā)生藥物相關(guān)性死亡事件, 主要不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制等, 在對癥處理及減藥用量后癥狀均得到緩解和改善。

綜上所述, 胃癌根治術(shù)后輔助化療結(jié)束進行阿帕替尼單藥維持療效確切同時安全性良好。但因為本研究為回顧性且患者數(shù)量較少, 值得后期擴大樣本量進行前瞻性研究, 進一步觀察療效及安全性。

［1］梁寒.胃癌診治新進展.消化腫瘤雜志, 2010, 2(1)∶10-13.

［2］鄭朝旭, 鄭榮壽, 張思維, 等. 中國2010年胃癌發(fā)病與死亡分析. 中國腫瘤, 2014, 23(10)∶795-800.

［3］鄒文斌, 李兆申. 中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進展. 中國實用內(nèi)科雜志, 2014(4)∶408-415.

［4］廖專, 孫濤, 吳浩, 等. 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年4月·長沙). 中華消化雜志, 2014, 34(7)∶408-427.

［5］李業(yè)云, 彭泉, 張明金, 等. 腹腔鏡胃癌根治術(shù)154例臨床分析.中國微創(chuàng)外科雜志, 2014(5)∶402-404.

［6］顧金花, 顧濤, 周麗娜, 等.血清vegf, CEA CA19-9和SF水平變化在晚期胃癌患者化療療效評估中的價值.國際檢驗醫(yī)學雜志, 2014, 35(18)∶2459-2461.

［7］沈承瀾, 沈振斌, 陳偉東. 血管內(nèi)皮生長因子、缺氧誘導因子-1α在胃癌中的表達及其對預(yù)后影響的研究. 中國全科醫(yī)學, 2010, 13(22)∶2460-2463.

［8］黃林飛, 盧玉娟, 潘晟, 等. 血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2在胃癌中的表達及其與胃癌侵襲性的關(guān)系. 中華實驗外科雜志, 2014, 31(8)∶1816-1818.

［9］李知翰, 張西亮, 汪偉, 等. 微小RNA-126與血管內(nèi)皮生長因子在胃癌中的表達及意義. 國際腫瘤學雜志, 2015, 42(12)∶900-902.

［10］Sasako M, Inoue M, Lin JT, et al. Gastric Cancer Working Group report. Jan J Clin Oncol, 2010 , 40( Suppl 1) ∶ 28-37.

［11］Sakar B, Karagol H, Gumus M, et al. Timing of death from tumor recurrence after curative gastrectomy for gastric cancer. Clin Oncol, 2004, 27(2)∶205-209.

［12］沈承瀾, 沈振斌, 陳偉東.影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后因素的分析. 中國臨床醫(yī)學, 2011, 18(5)∶643-645.

［13］尹小平, 黎蔚浩 , 朱棟良, 等.血清vegf、OPN濃度與進展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系的臨床研究.湖北科技學院學報(醫(yī)學版), 2015, 29(3)∶199-201.

［14］李波, 周爛.血清VEGF、MMP及MK與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究.海南醫(yī)學院學報, 2016, 22(9)∶928-930.

［15］Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer∶ results from a randomized, placebo controlled, parallel arm, phase Ⅱ trial. J Clin Oncol, 2013, 31(26)∶3219-3225.

［16］杜娟, 劉寶瑞. 阿帕替尼治療二例晚期難治性胃癌的臨床觀察.中華腫瘤雜志, 2016, 38(8)∶636-638.

［17］周陽陽, 秦叔逵, 汪蕊, 等. 阿帕替尼治療晚期胃癌伴頑固性癌性腹水4例. 臨床腫瘤學雜志, 2016, 21(5)∶476-478.

［18］王博, 宋麗杰, 牛鵬云, 等. 阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床療效及預(yù)后. 世界華人消化雜志, 2016(5)∶759-764.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.02.062

2016-12-22］

261000 濰坊市人民醫(yī)院普外科

孫充兵