陳創(chuàng) 王冠楠 Saraswati Sukumar 汪媛 孫圣榮

·國家基金研究進展綜述·

乳腺癌導管內(nèi)干預的研究進展*

陳創(chuàng)①王冠楠①②Saraswati Sukumar②汪媛①孫圣榮①

隨著對乳腺癌生物學行為的深入認識，乳腺癌的根治術正向微創(chuàng)術式轉變。對于早期乳腺癌特別是乳腺導管原位癌（duc?tal carcinoma in situ，DCIS）或癌前病變的患者，構建創(chuàng)傷性小、全身毒性低的干預措施是目前亟待解決的問題之一。乳腺癌導管內(nèi)干預是通過乳腺天然的哺乳導管開口，借助合適的載體對乳腺導管系統(tǒng)病變進行診療干預，從而實現(xiàn)乳腺癌的微創(chuàng)治療。將乳腺癌導管內(nèi)干預與靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等相結合，有望進一步提高精準治療效果。結合我國乳腺癌患者臨床病理特點，將納米技術、分子影像技術及基因測序技術有機結合，進行乳腺癌導管內(nèi)干預的機制研究，是臨床應用、基礎研究的重點內(nèi)容之一。本文主要對乳腺癌導管內(nèi)干預的研究進展進行綜述。

乳腺癌 導管內(nèi)干預 微創(chuàng) 納米醫(yī)學

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，同時也嚴重威脅著全球女性的生存。據(jù)全球及中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明［1-2］，乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，占新發(fā)癌癥患者的25%。隨著對乳腺癌生物學行為的深入認識及科技的進步，乳腺癌的診療取得了重大進步。乳腺導管內(nèi)干預（intraductal therapy）是通過乳腺天然的哺乳導管開口，借助合適的載體對乳腺導管系統(tǒng)病變進行診療干預，實現(xiàn)乳腺疾病的微創(chuàng)診療。目前，最常應用于臨床的是乳腺導管內(nèi)鏡，通過顯微內(nèi)鏡對分支乳管病變進行診療。選擇適宜的藥物載體，通過乳腺導管給予藥物或干預措施，有望實現(xiàn)對乳腺癌的預防及治療。本文主要對乳腺癌導管內(nèi)干預進展進行綜述。

1 乳腺癌導管內(nèi)干預的理論基礎

人類乳腺由15～20個乳腺導管-腺葉系統(tǒng)組成，匯聚于乳頭，每個乳頭包含5～9個乳管開口［3-5］。大鼠及小鼠的乳腺解剖結構與人存在較大差異，大鼠為單一導管-腺葉系統(tǒng)（圖1）。病變腺葉（sick lobe）理論提示［5］，乳腺癌是一種腺葉疾?。╨obe disease），廣泛存在于病變所屬的整個導管系統(tǒng)中。根據(jù)該理論推測，單純實施乳腺腫塊的局部切除術并不足以切除所有病變，通過乳腺導管內(nèi)干預將藥物注入整個病變導管系統(tǒng)中，理論上有望實現(xiàn)乳腺癌的預防和治療干預，特別是乳腺導管原位癌（ductal carcino?ma in situ，DCIS）或癌前病變（如導管不典型增生或小葉原位癌）。因此，乳腺癌導管內(nèi)干預有望進一步實現(xiàn)乳腺癌預防及治療的精準化及微創(chuàng)化，提高患者的生存質量，推動乳腺癌的個體化治療。

圖1 大鼠乳腺癌模型的導管內(nèi)干預研究Figure 1 Intraductal therapy for breast cancer in rat model

2 乳腺癌導管內(nèi)干預的臨床研究

近幾十年來，乳腺癌導管內(nèi)干預一直是研究的目標之一。日本學者在甲基亞硝脲（N-methyl-NV-nitrosourea，MNU）誘導的大鼠乳腺癌動物模型中，對乳腺導管內(nèi)及腹腔內(nèi)注射紫杉醇的療效進行對比研究，結果表明乳腺導管內(nèi)給藥組的乳腺癌發(fā)生率顯著降低［6］。Murata等［7］進行了4-羥基他莫昔芬（4-hy?droxytamoxifen）和脂質體多柔比星（pegylated liposo?mal doxorubicin，PLD）對乳腺癌導管內(nèi)干預效果的研究。該研究在MNU誘導的大鼠乳腺癌模型和自發(fā)性HER-2/neu轉基因小鼠乳腺癌模型中，將PLD注入兩種動物模型中的乳腺導管內(nèi)，在縮小腫瘤體積、消除癌前病變及預防新的病變出現(xiàn)等方面，乳腺導管內(nèi)干預組較靜脈注射組療效更佳，且血清PLD水平顯著較低，無明顯全身毒性反應及乳腺組織學改變。這些研究表明，乳腺癌導管內(nèi)干預有望作為早期乳腺癌治療的一種新模式。Stearns等［8］進一步對臨床常用卡鉑（carboplatin）、納米紫杉醇（nab-paclitaxel/ Abraxane）、PLD、5-氟尿嘧啶（5-FU）和氨甲喋呤（methotrexate）5種化療藥物在乳腺癌導管內(nèi)干預效果進行評估，與對照組相比5種化療藥物的乳腺導管內(nèi)干預均可顯著抑制乳腺癌的產(chǎn)生，且均未觀察到明顯的毒性反應。該研究進一步證實了乳腺癌導管內(nèi)干預的療效，為開展臨床研究提供了依據(jù)。

此外，另一研究通過乳腺導管內(nèi)給藥的方式，證實了納米包裹的姜黃素（curcumin）對乳腺癌的預防和治療作用［9］。哈佛大學的研究者將RNA干擾治療與納米技術結合，通過乳腺導管內(nèi)給藥方式注入siR?NA-納米顆粒復合物，實現(xiàn)了對乳腺癌關鍵基因HoxA1的沉默，從而預防腫瘤的發(fā)生［10］。該研究的基因治療為乳腺癌導管內(nèi)干預應用提供了一種新方式。

在上述研究基礎上，對15例浸潤性乳腺癌患者的乳腺導管內(nèi)進行PLD給藥的安全性臨床研究，將3個劑量（2、5、10 mg）的PLD分別注入單個乳頭開孔中，均未發(fā)現(xiàn)嚴重的血液毒性、皮膚毒性及疼痛等不良反應［8］。該研究證實了乳腺癌導管內(nèi)干預的臨床應用的可行性。

Mahoney等［11］對13例DCIS患者進行了乳腺導管內(nèi)PLD給藥的可行性及安全性研究，對病變區(qū)域乳腺導管注入PLD，6～8周后行手術治療，結果表明患者的耐受性良好，無明顯嚴重不良反應。在乳腺癌患者的乳腺導管內(nèi)進行PLD與卡鉑給藥的研究結果中發(fā)現(xiàn)，該給藥方式成功率較高，患者耐受性良好，并未發(fā)現(xiàn)明顯嚴重不良反應。同時對PLD與卡鉑的藥物代謝動力學進行比較分析顯示，乳腺導管內(nèi)注射卡鉑30 min后即達到藥物峰值，且呈劑量依賴性，而PLD吸收相對較慢，可能更適宜于乳腺導管內(nèi)給藥［12-13］。該研究為乳腺導管內(nèi)干預的藥物選擇提供了參考。

3 乳腺癌導管內(nèi)干預的基礎研究

乳腺癌是一種異質性疾病，而癌細胞及其微環(huán)境在異質性演變中具有重要作用，構建適宜的乳腺癌模型體系，有利于準確判斷乳腺癌的生物學行為，制定個體化的醫(yī)療策略［14］。Behbod等［15］選擇3種人乳腺導管原位癌細胞系（MCF10DCIS.COM、SUM-225和FSK-H7），并將其注入乳腺導管內(nèi)中，6～8周后檢測分析顯示，3種人DCIS細胞系均成功實現(xiàn)了乳腺導管內(nèi)生長，部分侵入間質中；亞型分析表明，構建的乳腺癌模型保持了原有細胞系的亞型特點，為研究乳腺癌分子亞型的差異和乳腺癌侵襲進展的機制提供了一個有效的方式。

Valdez等［16］通過乳腺導管內(nèi)注射的方式，將8例經(jīng)處理的DCIS患者活檢組織的懸浮細胞注入小鼠乳腺中，構建人乳腺原位癌動物模型。在成功注射的48只小鼠乳腺腺體中，共有25只（52.1%）小鼠乳腺腺體中出現(xiàn)人原位癌或不典型增生，8周后檢測其分子譜表達并評估異質性差異，25只小鼠乳腺腺體中腫瘤的分子表達率與人活檢標本相似，進一步證實了該方法在保持癌細胞異質性方面的優(yōu)勢，有利于對乳腺癌異質性的研究。

最近，Sflomos等［17］通過乳腺導管內(nèi)注射的方式，不僅成功構建了多種乳腺癌細胞系的小鼠乳腺導管內(nèi)模型，并且重點對ER陽性的MCF-7細胞系的乳腺導管內(nèi)模型和乳腺脂肪墊模型的差異進行比較研究。該研究結果表明，乳腺導管內(nèi)模型保持了ER陽性乳腺癌細胞的生物學行為特點，且可對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生應答。進一步對兩種模型的分子表征差異進行分析，發(fā)現(xiàn)3 249個差異基因，對基底標志物SLUG的作用也進行了深入分析，并在10例患者標本中進行驗證，構建了個體化的乳腺癌導管內(nèi)模型，為乳腺癌個體化治療的實施提供了一種極具前景的臨床模型。

4 結語及展望

數(shù)十年來，乳腺導管內(nèi)干預的理念一直是臨床研究人員關注的焦點之一，但在臨床應用前仍有幾個問題亟待解決［7-8］。1）構建有效的乳腺導管內(nèi)干預技術體系，包括乳腺導管內(nèi)注射器械的改進，乳管開口的識別，乳管注射的數(shù)量以及注射適應證及時機等；2）篩選合適的藥物和治療靶點。Yoshida等［18］將HER-2靶向藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）與α粒子放射性核素225Ac結合，形成trastuzumab-225Ac復合物，并評估其乳腺癌導管內(nèi)干預的療效。結果表明，乳腺導管內(nèi)干預組療效更為顯著，且無明顯腎毒性及體質量減輕；3）患者的選擇及接受程度。不同臨床分期及分子亞型患者的乳腺導管內(nèi)干預措施及治療周期等的選擇尚有待研究。乳腺導管內(nèi)干預安全性也值得深入研究。Chun等［19］進行了動物乳腺導管內(nèi)PLD干預的安全性模型研究。結果表明，乳腺導管內(nèi)注射PLD后，可影響后代哺乳，且有產(chǎn)生惡性腫瘤的風險，可能不適于早期乳腺癌的治療以及乳腺癌的預防；4）由于大鼠及小鼠的乳腺解剖結構與人存在較大差異，如何構建適宜的動物模型目前尚不清楚。應進一步探討乳腺癌導管內(nèi)干預的相關乳腺導管微環(huán)境及機制，實現(xiàn)動物模型研究與臨床研究的統(tǒng)一。

隨著乳腺癌保乳術及前哨淋巴結活檢技術的普及，乳腺癌患者的腫塊局部切除向微創(chuàng)化轉變是乳腺外科發(fā)展的方向之一。通過乳腺導管內(nèi)干預實現(xiàn)乳腺癌的預防及癌前病變的治療，構建創(chuàng)傷性小、全身毒性低的干預措施是目前亟待解決的問題。將乳腺導管內(nèi)干預與靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等治療方式相結合，進一步提高精準治療效果，是今后研究的方向之一。如何結合我國乳腺癌患者的臨床病理特點［20］，將納米技術、分子影像技術［21-22］及基因測序技術有機結合，進行乳腺癌導管內(nèi)干預的機制研究，是深入認識乳腺癌異質性，推動乳腺癌個體化治療的重點內(nèi)容之一。

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（2016-11-29收稿）

（2017-02-06修回）

Advances in intraductal therapy for breast cancer prevention and treatment

Chuang CHEN1,Guannan WANG1,2,Saraswati Sukumar2,Yuan WANG1,Shengrong SUN1

Shengrong SUN;E-mail:sun137@sina.com
1Department of Breast and Thyroid Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China;2Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine,Baltimore 21287,USA
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.8141781)

The understanding of the biological behavior of breast cancer has deepened,hence,local treatments for breast cancer have changed from resection to minimally invasive surgery.For patients with early breast cancer,constructing a minimally invasive intervention with low systemic toxicity is a problem,especially for cases involving precancerous lesions.Intraductal therapy for breast cancer, which is performed by inserting reagents through breastfeeding openings using suitable carriers,is a promising,accurate,and minimally invasive method for breast cancer prevention and treatment.The combination of intraductal therapy with new therapeutic strategies,such as targeted therapy,endocrine therapy,and immunotherapy,might improve the therapeutic effect.Moreover,the mechanisms of intraductal therapy for breast cancer incorporate nanotechnology,molecular imaging,and gene sequencing.Intraductal therapy is based on clinical and pathologic characteristics of Chinese breast cancer patients,and such characteristics must be determined prior to clinical application.This article mainly discusses the research progress of breast intraductal intervention.

breast cancer,intraductal intervention,minimally invasive,nanotechnology

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.370

①武漢大學人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科（武漢市430060）；②美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院腫瘤學科

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81471781）資助

孫圣榮 sun137@sina.com

陳創(chuàng) 專業(yè)方向為乳腺導管內(nèi)干預診療以及納米多功能探針成像技術的臨床應用和基礎研究。

E-mail：99161305@qq.com