王薇 孫紅

·病例報(bào)告與分析·

阿帕替尼治療胃癌1例

王薇 孫紅

阿帕替尼 靶向治療 胃癌

患者男性，64歲，主因“確診胃癌晚期1年余”于2015年8月就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合暨老年腫瘤科?；颊哂?014年7月出現(xiàn)上腹部不適，完善腹部CT示：胃底占位，考慮Borrmann 2型胃癌，腹腔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移不除外；肝臟內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移。2014年7月30日于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢查胃鏡示：胃底前壁及穹窿部可見潰瘍型腫物，潰瘍深，表面覆白苔，周圍黏膜呈火山口樣隆起；胃竇部淺潰瘍?；顧z病理示：（胃底）低分化腺癌，Lauran分型顯示彌漫型，免疫組織化學(xué)顯示：HER-2（+）。PET-CT示：胃底部胃壁增厚并代謝異常活躍，考慮為惡性病變（胃癌）；胃小彎側(cè)及胃左動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。故明確診斷為胃底低分化腺癌Ⅳ期。既往史示：高血壓病5年余，最高達(dá)140～150/90 mmHg，服用拜新同治療，血壓維持120～130/80 mmHg，近半年未服用降壓藥物，血壓基本正常。既往治療史：患者于2014年8月11日起行S1+ DDP方案化療5個(gè)周期（替吉奧60 mg bid d1～d14，順鉑60 mg/m2100 mg d1，21 qd），2個(gè)周期評(píng)效為部分緩解（partial re?sponse，PR），4個(gè)周期維持PR，因患者第4個(gè)周期化療期間消化道反應(yīng)Ⅲ度，故第5個(gè)周期化療順鉑減量20%（替吉奧60 mg bid d1～d14，順鉑50 mg/m290 mg d1，21 qd），患者第5個(gè)周期化療消化道反應(yīng)仍Ⅲ度、血小板抑制Ⅱ度，給予對癥止吐治療及巨和粒升血小板治療，但患者血小板恢復(fù)慢，故第6個(gè)周期化療脫落，末次化療時(shí)間為2014年12月30日，無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）近6個(gè)月。2015年2月患者復(fù)查提示疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），于2015年2月9日行DXL化療4個(gè)周期（多西他賽35 mg/m260 mg d1、d8，21 qd），化療期間白細(xì)胞抑制Ⅰ度，給予口服升白細(xì)胞藥物治療后恢復(fù)，2個(gè)周期評(píng)效病情穩(wěn)定（stable disease，SD），4個(gè)周期綜合評(píng)效PD，PFS近3個(gè)月。于2015年5月8日起行CPT-11+Xeloda方案化療1個(gè)周期（伊立替康100 mg/m2180 mg d1、d8，卡培他濱900 mg/m21.5 g口服bid d1～d14，21 qd），化療期間腹瀉Ⅱ度、骨髓抑制Ⅳ度，合并粒缺性發(fā)熱，于第12 d中止化療，給予GCSF、GMCSF升白細(xì)胞治療、給予泰能抗炎治療、給予易蒙停、澀痢固腸丸、培菲康、整腸生止瀉治療后逐漸恢復(fù)。2015年6月25日患者曾復(fù)查提示肝臟大部分病灶縮小，此后中藥治療。入院后診治經(jīng)過：2015年8月5日復(fù)查提示PD，PFS近3個(gè)月?；颊哂?015年8月17日開始服用甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）850 mg qd治療。服藥第2 d出現(xiàn)高熱，伴有惡心、嘔吐、腹痛，考慮腸道感染可能性大，暫停阿帕替尼治療，并給予抗炎治療及退熱治療?；颊唧w溫逐漸降低，停藥1周后于2015年8月25日再次開始服用阿帕替尼425 mg qd治療，未見明顯不良反應(yīng)。此劑量服用12 d后，于2015年9月6日加量至阿帕替尼675 mg qd治療，逐漸出現(xiàn)血壓升高，開始服用拜新同、牛黃降壓丸等降壓藥物治療，血壓控制于130/80～140/ 90 mmHg。2015年9月22日患者復(fù)查評(píng)效PR（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）。2015年9月23日患者檢查血常規(guī)，因血小板降至55× 109/L，停藥2周，給予巨和粒升血小板治療，待恢復(fù)后于2015年10月8日再次開始服用阿帕替尼治療，劑量減至500 mg qd，此劑量服用37 d，期間出現(xiàn)低熱、反酸、燒心、胃痛、ALT輕度升高、手足皮膚反應(yīng)、疲乏、納差、腹瀉，對癥治療并于2015年11月13日開始減量至425 mg qd治療。減量后患者無發(fā)熱、血小板減少，仍有輕度反酸、燒心、胃痛，仍有手足皮膚反應(yīng)，耐受性良好。2015年11月19日進(jìn)行3個(gè)月復(fù)查評(píng)效PD（肝臟病灶增大，但仍較阿帕替尼治療前縮?。▓D1～3），PFS達(dá)3個(gè)月余?；颊呃^續(xù)服用阿帕替尼425 mg qd并出院。2016年1月11日患者最后一次門診隨診，因一般情況較差，建議患者停止服用阿帕替尼治療。

圖1 阿帕替尼治療前MRI表現(xiàn)Figure 1 MRI before treatment with apatinib

圖2 阿帕替尼治療1個(gè)月時(shí)MRI表現(xiàn)Figure 2 MRI at 1 month after treatment with apatinib

圖3 阿帕替尼治療3個(gè)月時(shí)MRI表現(xiàn)Figure 3 MRI at 3 months after treatment with apatinib

小結(jié) 阿帕替尼的療效：阿帕替尼上市適應(yīng)證為晚期胃癌三線及三線以上的治療。根據(jù)Ⅱ期臨床研究報(bào)道，安慰劑對照組的mPFS為1.4個(gè)月，阿帕替尼850 mg qd組為3.7個(gè)月，阿帕替尼425 mg bid組為3.2個(gè)月［1］。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究報(bào)道安慰劑對照組的mPFS為1.8個(gè)月，阿帕替尼850 mg qd組為2.6個(gè)月［2］。本例患者為四線治療，PFS達(dá)到3個(gè)月，且服藥劑量遠(yuǎn)低于850 mg，說明患者從中獲益明顯。

阿帕替尼不良反應(yīng)：阿帕替尼常見的不良反應(yīng)包括兩個(gè)方面［3］：1）血液學(xué)不良反應(yīng)（包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）；2）非血液學(xué)不良反應(yīng)（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉）。其不良反應(yīng)的處理可參照《阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［3］：1）出現(xiàn)1～2級(jí)的不良反應(yīng)可以維持原劑量；2）出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)建議暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。患者治療期間出現(xiàn)血小板抑制Ⅲ度，經(jīng)過停藥、升血小板治療、減量阿帕替尼等措施，未再出現(xiàn)明顯血小板下降，即是按照共識(shí)的方式進(jìn)行處理。

另外，患者服用阿帕替尼過程中出現(xiàn)血壓升高，上述共識(shí)對此的防治建議：美國國家癌癥研究所（NCI）心血管毒性小組推薦，在使用VEGF/VEGFR抑制劑治療開始前，應(yīng)當(dāng)明確患者的基線血壓；在治療過程中，保持血壓穩(wěn)定和血壓＜140/90 mmHg。應(yīng)當(dāng)從用藥前開始血壓監(jiān)測，貫穿于整個(gè)治療過程，尤其是治療初期的2周內(nèi)，要求進(jìn)行每日監(jiān)測。因此，對于原有高血壓病的患者，在給予阿帕替尼治療前，必須遵循個(gè)體化的原則應(yīng)用降壓藥，預(yù)先使血壓得以良好控制（血壓＜140/90 mmHg）；但是對于血壓正常的患者，不推薦預(yù)防性降壓治療。

患者在服用阿帕替尼期間出現(xiàn)的手足綜合征、疲乏、腹瀉，在共識(shí)中無特異性治療手段，本例患者采用中藥治療，有一定療效，提示中藥可能是阿帕替尼不良反應(yīng)處理的重要方式之一，但是仍需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

[1]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].JCO,2013,31(26): 3219-3225.

[2]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial of Apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].JCO,2016,34(13):1448-1454.

[3]Qin SK,Li J.Clinical application expert consensus for the treatment of gastric cancer using apatinib[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):842-847.[秦叔逵,李 進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(9):842-847.]

（2016-09-29收稿）

（2017-02-15修回）

（編輯：武斌 校對：周曉穎）

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.136

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合暨老年腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

孫紅 sunhong2273@163.com

王薇 專業(yè)方向?yàn)槌Ｒ妼?shí)體瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療以及癌痛藥物治療。

E-mail：beilou207@163.com