潘德祿

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冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的研究進(jìn)展

潘德祿

難治性心絞痛； 冠狀竇縮窄裝置； 冠心病

難治性心絞痛是指長(zhǎng)期慢性的心絞痛達(dá)到加拿大心血管學(xué)會(huì) (canadian cardiovascular society，CCS) 心絞痛分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，給予優(yōu)化藥物治療(該部分包括不適合血運(yùn)重建的患者)、血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)仍不能緩解并有心肌缺血證據(jù)的患者。難治性心絞痛在心絞痛患者中比例并不低，據(jù)估計(jì)美國(guó)每年有超過(guò)10萬(wàn)人被確診為難治性心絞痛[1]。目前難治性心絞痛的治療方法包括：強(qiáng)化藥物、神經(jīng)電刺激、動(dòng)靜脈短路改造、增強(qiáng)式體外球囊反搏、中西醫(yī)結(jié)合、激光血運(yùn)重建、基因治療、心臟移植及各種方法聯(lián)合治療等[2-3]。置入冠狀竇縮窄裝置也是一種新方法，其認(rèn)識(shí)及研究趨于完善。

1 冠狀竇縮窄裝置的歷史演變及構(gòu)造

Beck是第一位提出冠狀竇阻斷設(shè)計(jì)的人，其團(tuán)隊(duì)早年致力于心臟血管的外科研究，于20世紀(jì)40年代初應(yīng)用犬模型，通過(guò)一種“血管嫁接”方式，使冠狀竇直徑縮窄至3 mm左右，通過(guò)與對(duì)照組在死亡率及縮小心肌梗死面積方面的比較，提示通過(guò)外科手術(shù)建立冠狀竇狹窄，可使心臟循環(huán)得到有利改善[4]。1948年，Beck又開(kāi)始了一項(xiàng)心包切開(kāi)不完全結(jié)扎冠狀竇使其縮窄的研究。該研究共納入344例患者，雖然不完全冠狀竇結(jié)扎阻斷治療在短期內(nèi)可以改善患者的臨床癥狀、緩解疼痛、減少藥物需求量，但卻明顯提高了住院期間死亡率及其他不良事件發(fā)生率[5]。1954年，Beck又報(bào)道了一項(xiàng)近200例患者的研究結(jié)果，外科手術(shù)建立冠狀竇70%左右的狹窄，試驗(yàn)組比對(duì)照組具有更低的死亡率[6]。以上兩個(gè)試驗(yàn)得出了截然相反的結(jié)果，至此冠狀竇縮窄設(shè)想的研究走向了一個(gè)矛盾的階段。1960年， CABG及緊隨其后的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)出現(xiàn)。盡管GABG及PTCA治療心絞痛使絕大多數(shù)患者得到良好效果，但對(duì)于難治性心絞痛患者，仍需嘗試一種新的治療方法。因此，冠狀竇介入縮窄理念再次引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。在心血管介入技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)上， 1984年Mohl等[7]提出了“壓力門(mén)控冠狀竇間歇式阻斷器(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion， PICSO)”。該裝置包括一個(gè)氣囊導(dǎo)管和一個(gè)加壓系統(tǒng)，可控制球囊釋放膨脹或縮癟。研究者以25只犬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分為治療組13只，對(duì)照組12只。通過(guò)注射锝(Tc)標(biāo)記的磷酸鹽微球定位衡量心肌梗死面積及結(jié)扎冠狀動(dòng)脈建立心肌梗死模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組冠狀竇及冠狀動(dòng)脈平均收縮壓均有所提高，并且冠狀動(dòng)脈結(jié)扎6 h后，治療組心肌梗死面積比對(duì)照組平均縮小45%(P<0.01)。研究提示，提高心肌細(xì)胞滋養(yǎng)血管的灌注壓力是改善缺血的關(guān)鍵。無(wú)論是外科結(jié)扎冠狀竇還是間歇阻斷冠狀竇的方法都是增加毛細(xì)動(dòng)脈后負(fù)荷的一種手段。1994年，美國(guó)強(qiáng)生公司成功研制第一枚冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架。之后，Neovasc醫(yī)療器械公司基于PICSO的原理及冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架的制作技術(shù)，成功研制了冠狀竇縮窄裝置。從理論上講，冠狀竇縮窄裝置給冠狀竇內(nèi)提供穩(wěn)定的負(fù)荷壓力，同時(shí)避免間歇式阻斷裝置壓力周期變化及不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，又降低了外科手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為是一種極其有前景的介入治療方法。冠狀竇縮窄裝置本質(zhì)為一種金屬球囊擴(kuò)張式支架，通過(guò)頸內(nèi)靜脈置入冠狀竇內(nèi)，可以使冠狀竇直徑減少至3 mm[8]，其與臨床上常見(jiàn)的冠狀動(dòng)脈支架外觀結(jié)構(gòu)類(lèi)似，外表為金屬網(wǎng)狀支架，內(nèi)為球囊，若其內(nèi)球囊以一定壓力釋放后，則支架呈現(xiàn)出類(lèi)似沙漏的形狀，中間狹部直徑為3 mm，而兩端(近端及遠(yuǎn)端)直徑為7～13 mm，當(dāng)球囊氣壓繼續(xù)增加時(shí)，中間狹窄部分可被完全撐開(kāi)，整個(gè)支架變成圓筒狀(圖1)。

圖1 冠狀竇縮窄裝置示意圖

2 冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的可能機(jī)制

目前，冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的機(jī)制未得到普遍認(rèn)可。Camici等[9]提出了冠狀竇縮窄裝置抗心肌缺血的機(jī)制假設(shè)。根據(jù)研究者描述，對(duì)于健康心臟，當(dāng)機(jī)體處于高耗氧狀態(tài)時(shí)，心外膜下的動(dòng)脈血管會(huì)適當(dāng)收縮，從而保證心內(nèi)膜下毛細(xì)血管血流相對(duì)充足；但對(duì)于冠狀動(dòng)脈(尤其小動(dòng)脈、微動(dòng)脈)阻塞或者冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的冠心病患者，這一生理代償機(jī)制往往失衡，心內(nèi)膜下血流/心外膜下血流的比值明顯減少；當(dāng)心肌發(fā)生缺血時(shí)，心肌舒張、收縮能力均受損和左心室舒張末期壓力增高導(dǎo)致心內(nèi)膜下毛細(xì)血管受到額外機(jī)械壓力，從而進(jìn)一步阻礙血液流向心內(nèi)膜，形成心內(nèi)膜下心肌缺血的惡性循環(huán)。然而通過(guò)相應(yīng)方式增加冠狀竇的壓力，提高微靜脈及毛細(xì)血管的后負(fù)荷，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管管徑的輕度擴(kuò)張(心內(nèi)膜下血管更加明顯)并減少血液流向缺血心肌的阻礙，這一結(jié)果可使心內(nèi)膜下心肌與心外膜下心肌血流的比值增加，甚至接近正常狀態(tài)。因此，缺血心肌的供血狀態(tài)得以改善。

3 冠狀竇縮窄裝置的最新研究進(jìn)展

Banai等[10]報(bào)道了首次前瞻性冠狀竇縮窄裝置臨床研究。該研究為非盲、非隨機(jī)、多中心試驗(yàn)。15例不適合心肌血運(yùn)重建的患者接受了冠狀竇縮窄裝置的治療，所有入選患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：左心室射血分?jǐn)?shù)≥30%；CCS心絞痛分級(jí)Ⅱ～I(xiàn)V級(jí)；盡管接受了最佳的抗心肌缺血治療，但仍有明顯的可逆心肌缺血證據(jù)。患者接受冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月分別進(jìn)行多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(dopamine stress echocardiography，DSE)，鉈單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)和心絞痛調(diào)查表評(píng)估及術(shù)后2 d和6個(gè)月分別進(jìn)行心臟CT檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，15例患者均順利完成冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)。14例患者中有12 例心絞痛評(píng)分得到改善， CCS平均評(píng)分由基線的3.07降至隨訪期間的1.64(P<0.0001)。9例患者行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷誘導(dǎo)下的ST段壓低，其中6例ST段壓低減少，在這6例中有2例患者無(wú)壓低(P=0.047)。DSE和鉈SPECT檢測(cè)出心肌梗死面積減少(13例，P=0.004)和嚴(yán)重程度均有所減少或減輕(10例，P=0.042)。試驗(yàn)結(jié)果提示，冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)具有可行性和安全性，可作為不適合血運(yùn)重建的難治性心絞痛患者的替代療法。

2014年，以色列及比利時(shí)的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中心進(jìn)一步完善了冠狀竇縮窄裝置可治療難治性心絞痛患者的證據(jù)。Konigstein等[11]成功為23例難治性心絞痛患者中的21例進(jìn)行了冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)，其中2例失敗是由患者冠狀竇的解剖異常所導(dǎo)致的。在冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)中和術(shù)后隨訪期間均未發(fā)生與置入縮窄裝置直接相關(guān)的并發(fā)癥。在隨訪6個(gè)月后， CCS平均評(píng)分由基線水平的3.3分降至2.0分(20例，P<0.01)；運(yùn)動(dòng)耐受平均時(shí)間從196 s增加至316 s(8例，P=0.05)， SPECT測(cè)得負(fù)荷評(píng)分及差異評(píng)分二者均顯著降低[9例，(21.5±10)分比(13.2±9)分，P=0.01；(11.1±6)分比(4.7±4)分，P=0.007]，室壁運(yùn)動(dòng)分析在多巴酚丁胺灌注達(dá)峰值時(shí)的評(píng)分也有顯著提高[8例，(1.9±0.4)分比(1.4±0.4)分,P=0.046]。

基于Konigstein等得出的這一振奮人心的試驗(yàn)結(jié)果，有研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)假手術(shù)對(duì)照COSIRA試驗(yàn)[12]。該試驗(yàn)致力于排除可能的手術(shù)安慰劑效應(yīng)及進(jìn)一步證實(shí)已報(bào)道試驗(yàn)所得觀察結(jié)果的可靠性。這一研究結(jié)果于2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。104例不適合進(jìn)行血運(yùn)重建的CCS心絞痛分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)或心肌缺血患者被隨機(jī)分為冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)(治療組52例)及對(duì)照組52例，主要研究終點(diǎn)為術(shù)后6個(gè)月CCS心絞痛分級(jí)至少提高兩個(gè)等級(jí)的患者所占比例。治療組52例患者中有50例成功完成了冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)(96%)，其中2例失敗是由于患者冠狀竇存在靜脈瓣而導(dǎo)致冠狀竇縮窄裝置無(wú)法通過(guò)。治療組和對(duì)照組中分別有18例(35%)和8例(15%)在術(shù)后6個(gè)月CCS心絞痛分級(jí)提高了兩個(gè)等級(jí)(P=0.02)；且在同一時(shí)間內(nèi)，治療組中的37例(71%)及對(duì)照組的22例(42%)CCS心絞痛分級(jí)提高了一個(gè)等級(jí)(P=0.003)。除此之外，西雅圖心絞痛調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果顯示，治療組及對(duì)照組的生活質(zhì)量分別提高了17.6%和7.6%(P=0.03)；在患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間及多巴酚丁胺誘導(dǎo)下的平均心室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)方面，治療組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管這只是一個(gè)小樣本臨床試驗(yàn)，但是其試驗(yàn)結(jié)果提示，冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛療效可靠。

盡管這種介入治療方法已經(jīng)引起了專(zhuān)家學(xué)者的廣泛關(guān)注，但目前仍需要大規(guī)模、大樣本量的Ⅲ期臨床研究來(lái)證實(shí)冠狀竇縮窄裝置在難治性心絞痛臨床方面的效果。因此，一項(xiàng)多中心、多國(guó)家參與的研究(REDUCER-I研究)正在醞釀當(dāng)中，其試驗(yàn)主要涵蓋三方面內(nèi)容：(1)將要參與本試驗(yàn)研究的難治性心絞痛患者；(2)前期已經(jīng)參與了COSIRA試驗(yàn)患者；(3)在歐洲合格認(rèn)證條件下置入冠狀竇縮窄裝置的患者(除了COSIRA試驗(yàn)患者)。該研究預(yù)計(jì)覆蓋40多個(gè)試驗(yàn)中心，共納入約400例患者進(jìn)行冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)后6個(gè)月至5年內(nèi)的隨訪觀察。主要研究終點(diǎn)包括：(1)CCS心絞痛分級(jí)癥狀緩解；(2)圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，如死亡、心肌梗死、心臟壓塞、裝置內(nèi)狹窄需再擴(kuò)張、威脅生命的惡性心律失常(室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng))、術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭等；(3)主要不良心臟事件：心源性死亡、嚴(yán)重卒中、術(shù)后30 d出現(xiàn)心肌梗死。此研究尚在籌劃中，其研究結(jié)果值得期待。

4 展望

在既往試驗(yàn)中，對(duì)于難治性心絞痛患者，經(jīng)皮冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)的應(yīng)用被證實(shí)是安全易行的。研究者的發(fā)現(xiàn)及所觀察得到的臨床結(jié)果支持進(jìn)行大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)冠狀竇縮窄裝置對(duì)于難治性心絞痛患者是否為一種可靠的替代治療方法。但是，冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)同其他介入方法一樣，并不是一種完全成功的術(shù)式，能否成功置入受到冠狀竇及其周?chē)M織解剖結(jié)構(gòu)的影響，正如冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入受到冠狀動(dòng)脈口解剖的影響一樣。早前研究者也提供了有關(guān)這方面的信息，尸體解剖及CT血管造影報(bào)道，大約20%患者由于冠狀竇的高度解剖結(jié)構(gòu)變異而不適合這種介入治療方案[13]。除此之外，冠狀竇及冠狀靜脈屬于靜脈系統(tǒng)，部分患者存在冠狀竇瓣或者冠狀竇深入心臟大靜脈處有靜脈瓣，這些都可能成為阻礙冠狀竇縮窄裝置置入的因素，導(dǎo)致該治療方法在部分患者中應(yīng)用受到限制。盡管近期的有關(guān)研究數(shù)據(jù)缺少冠狀竇縮窄裝置的動(dòng)物模型機(jī)制研究，部分情況下其應(yīng)用受限且缺少長(zhǎng)期的術(shù)后隨訪，但相信其臨床應(yīng)用仍會(huì)繼續(xù)，原因有三點(diǎn)：(1)近期相關(guān)研究均得出理想結(jié)果；(2)冠狀竇縮窄裝置置入術(shù)是安全及簡(jiǎn)便的；(3)目前還缺乏其他可選擇的被公認(rèn)的難治性心絞痛的治療策略。因此，醫(yī)師們迫切需要更大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究并且包括更長(zhǎng)時(shí)間的術(shù)后隨訪來(lái)證實(shí)其能否為難治性心絞痛患者帶來(lái)更長(zhǎng)時(shí)間的獲益。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.011

150000 黑龍江哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

R541.4

2016-12-07)