韓軻范力文楊海棠趙珩

EGFR-TKIs治療術(shù)后復(fù)發(fā)肺腺鱗癌患者的臨床研究

韓軻①②范力文①楊海棠①趙珩①

目的：分析表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療術(shù)后肺腺鱗癌（adenosquamous carcinoma of the lung，ASC）患者的療效。方法：回顧性分析2006年1月至2014年12月上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院診治的ASC 205例，采用描述性分析及Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果：篩選出27例EGFR突變并接受TKIs治療的ASC患者，其中15例患者存在19號外顯子缺失突變，12例患者存在21號外顯子點突變。臨床療效方面，9例患者部分緩解（partial response，PR），11例患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病控制率（disease control rate，DCR）為74.1%。生存分析結(jié)果顯示，術(shù)后中位生存時間為39.0個月（95%CI：25.6～52.4），中位無進(jìn)展生存時間為15.0個月（95%CI：12.9～17.1），3、5年生存率分別為51.9%、15.3%。結(jié)論：具有EGFR敏感突變的ASC患者能夠從TKIs治療中獲益，推薦對ASC患者進(jìn)行常規(guī)EGFR基因突變檢測，實現(xiàn)個體化、多學(xué)科治療以改善患者預(yù)后。

肺腺鱗癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 靶向治療 生存分析 突變

肺腺鱗癌（adenosquamous carcinoma of the lung，ASC）是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中十分罕見的亞型，占整個肺癌的0.4%～4.0%［1-3］，其主要特點是組織學(xué)具有混合特性。據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）肺部腫瘤分類，ASC的定義為一種具有鱗癌成分與腺癌成分均≥10%的腫瘤［4］。此外，ASC侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后差于腺癌或鱗癌［2，3，5］，這類生物學(xué)行為上的差異也反映了ASC是一種不同于腺癌和鱗癌的組織學(xué)亞型［1，6］。由于對ASC分子生物學(xué)特性缺乏足夠的認(rèn)識，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。據(jù)報道，ASC中經(jīng)常檢測出表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變［7-8］。由于ASC的發(fā)病率較低，ASC的靶向治療研究沒有取得實際成果，研究EGFR靶向藥物的前瞻性臨床試驗較少有開展。Iwanaga等［9］報道1例具有EGFR敏感突變的日本ASC患者，在術(shù)后接受吉非替尼作為二線治療后取得3年無進(jìn)展生存。Song等［10］研究顯示，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi?tors，EGFR-TKIs）治療具有EGFR突變陽性的ASC患者是有效的。但靶向治療對于ASC是否有效現(xiàn)在尚無統(tǒng)一結(jié)論，是否應(yīng)對患者進(jìn)行EGFR基因檢測也存在爭議。本研究就TKIs對EGFR突變的ASC患者治療療效進(jìn)行分析評估。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2006年1月至2014年12月上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院診治的205例ASC患者。基本資料包括性別、年齡、吸煙史、功能狀態(tài)評分等，所有資料采集于電子病歷系統(tǒng)。腫瘤分期采用第7版NSCLC TNM分期［11］。入組標(biāo)準(zhǔn)為：1）所有患者均由術(shù)后病理學(xué)診斷為原發(fā)性ASC；2）所有的患者均檢測出EGFR基因突變；3）所有患者均接受TKIs治療；4）疾病復(fù)發(fā)通過影像學(xué)檢查診斷，檢查項目包括胸部和腹部CT、頭部核磁共振、全身骨顯像。本研究經(jīng)過被研究對象或家屬知情同意并獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 病理學(xué)診斷與EGFR基因突變檢測 ASC患者術(shù)后標(biāo)本以10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋封存，石蠟標(biāo)本由兩位病理科醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行閱片，免疫組織化學(xué)染色法用于組織中腺癌成分和鱗癌成分的鑒別。使用QIAamp石蠟組織DNA提取試劑盒提取五片5 μm石蠟切片中的DNA。使用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（ARMS）進(jìn)行EGFR分子檢測分析。

1.2.2 臨床療效評價 臨床療效及腫瘤反應(yīng)采用體檢、常規(guī)實驗室檢查、影像學(xué)檢查進(jìn)行評定，每隔4～8周檢查1次直到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），評價標(biāo)準(zhǔn)采用1.1版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）。腫瘤療效評價：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（sta?ble disease，SD）及疾病進(jìn)展（PD）?？陀^反應(yīng)率（ob?jective response rate，ORR）包括CR與PR的患者，疾病控制率（disease control rate，DCR）包括CR、PR與SD的患者。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從使用TKIs治療之日起至PD或最后隨訪日期。術(shù)后總生存期（overall survival，OS）定義為從手術(shù)之日起至死亡或最后隨訪日期。

1.2.3 隨訪 隨訪信息從常規(guī)臨床復(fù)查記錄與電話隨訪中得到，所有患者每隔4～8周進(jìn)行常規(guī)體檢、實驗室檢查及影像學(xué)檢查。主要觀察終點是OS和PFS。中位隨訪時間為39.6（7～68）個月，最后隨訪日期為2016年7月31日，有3例患者失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)值變量采用中位數(shù)與范圍來描述，分類變量采用平均數(shù)與百分?jǐn)?shù)來描述。分類變量比較采用χ2檢驗，應(yīng)用Ka?plan-Meier法繪制生存曲線。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

本研究共入組27例具有EGFR敏感突變的ASC患者，其中15例（55.6%）患者具有19號外顯子缺失突變，12例（44.4%）患者具有21號外顯子點突變（L858R）；患者中位年齡為54.0（34～72）歲；15例患者年齡≤54歲；15例患者采用WHO體力狀況評為1分；11例男性患者評為2分。7例患者有吸煙史；24例（88.9%）患者接受根治性切除（楔形切除3例，肺葉切除13例，雙肺葉切除4例，全肺切除4例）；3例患者行姑息性手術(shù)（袖型切除2例，肺葉切除+楔形切除1例）。19例（70.4%）病理分期為ⅢA期，其余患者為ⅠA期1例，ⅠB期1例，ⅡA期1例，ⅡB期1例，ⅢB期1例，Ⅳ期3例。ⅠB期及以上患者接受4～6個周期以鉑類藥物為主的術(shù)后輔助化療，高危因素包括低分化腫瘤、侵犯血管、腫瘤直徑＞4 cm及侵犯臟層胸膜。所有患者均接受TKIs治療，使用的藥物包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼。8例（29.6%）患者接受TKIs作為一線治療，19例（70.4%）患者接受TKIs作為二線治療。一線治療的患者在靶向治療復(fù)發(fā)后接受以化療為主的治療，二線治療的患者在使用靶向藥物前接受輔助化療。

將入組患者分成兩組：靶向治療復(fù)發(fā)組7例；靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組20例。

2.2 療效與生存分析

在27例接受TKIs治療的ASC患者中，PR為9例，SD為11例，DCR為74.1%，ORR為33.3%，靶向治療復(fù)發(fā)組與靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.535）。在隨訪期間，21例患者死亡。

總體mPFS為12.0個月（95%CI：9.1～14.9），靶向治療復(fù)發(fā)組好于靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組患者［靶向治療復(fù)發(fā)組vs.靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，17.0個月（95%CI：13.7～20.3）vs.10.0個月（95%CI：8.9～11.1）；P=0.037］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。中位術(shù)后OS為39.0個月（95%CI：25.6～52.4），靶向治療復(fù)發(fā)組與靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.191）。3年OS為51.9%，靶向治療復(fù)發(fā)組明顯好于靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組（靶向治療復(fù)發(fā)組vs.靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，85.7%vs.40.0%；P=0.037）；5年OS為15.3%，靶向治療復(fù)發(fā)組與靶向治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.064，圖1，2）。

19號和21號外顯子突變組mPFS均為12個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.845）；同樣，19號和21號外顯子突變組中位OS分別為39個月和31個月，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.490）。

圖1 靶向治療后局部復(fù)發(fā)組與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組PFS的比較Figure 1 Progression-free survival of patients with local recurrence compared to those with metastasis

圖2 靶向治療后局部復(fù)發(fā)組與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組OS的比較Figure 2 Overall survival of patients with local recurrence compared to those with metastasis

3 討論

ASC是肺癌中不常見的組織學(xué)類型，僅占NSCLC的2.1%～3.4%［3，5］。5年OS約為20%，低于腺癌或鱗癌的40%［2，5］。目前，針對ASC靶向治療療效的研究較少，大部分ASC研究是描述ASC臨床特征及基因突變頻率。因此，研究ASC組織學(xué)成分與靶向治療療效的關(guān)系是十分必要的。本研究總結(jié)具有EGFR突變的ASC患者靶向治療結(jié)果。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，此研究中具有EGFR突變并且接受TKIs靶向治療的患者樣本數(shù)量較之前的研究要多［9-11］。研究顯示，EGFR突變陽性的ASC患者接受TKIs治療結(jié)果令人滿意，對患者進(jìn)行EGFR基因檢測十分必要。EGFR突變檢測可以篩選出對TKIs敏感的患者亞群，提高患者預(yù)后。

有研究提示，ASC患者中EGFR基因突變頻率與腺癌患者相似，約為13%～44%［7，12-13］，高于鱗癌，后者突變頻率不足4%［14-15］。值得注意的是，在ASC中腺癌成分和鱗癌成分中觀察到相同的EGFR基因突變。Jia等［7］研究報道國內(nèi)ASC患者EGFR突變頻率為38.2%（n=55），并與腫瘤直徑≥3 cm相關(guān)。Wang等［12］報道了類似結(jié)論，中國ASC患者EGFR突變頻率為31.6%（n=76），常見于不吸煙者和腫瘤直徑≥3 cm者。Kang等［8］研究發(fā)現(xiàn)韓國ASC患者EGFR突變頻率為44%。此外，Shi等［16］及Toyooka等［17］發(fā)現(xiàn)，EGFR突變與女性、不吸煙者相關(guān)。以上研究反映了ASC與腺癌具有相似的臨床病理學(xué)特征。

目前，大量研究證實TKIs對具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者療效顯著。與此相反，由于ASC發(fā)病率較低，針對ASC靶向治療療效的研究卻十分有限。在此研究中，ASC患者對TKIs反應(yīng)良好，能從中獲益。

回顧以往文獻(xiàn)與本研究相比，僅行手術(shù)未接受靶向治療的ASC患者預(yù)后相對較差。Filosso等［6］研究顯示3、5年OS分別為25%、15%，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)患者的中位生存期為8個月，本研究3、5年OS分別為51.9%、15.3%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)患者的中位生存期為39個月。Wang等［12］報道ASC患者2年OS為51.3%，本研究結(jié)果是63.0%。另外，部分學(xué)者研究ASC患者接受靶向治療的結(jié)果，Song等［10］開展的回顧性研究顯示接受TKIs的ASC患者中，EGFR突變組PFS顯著優(yōu)于野生型組（8.7個月vs.2.1個月），其總體mPFS和中位OS分別為4.3個月和17.6個月。本研究結(jié)果優(yōu)于上述研究，可能是由于入組患者均具有EGFR敏感突變。Iwanaga等［9］的病例報道表達(dá)了類似觀點，1例ⅢB期EGFR突變陽性的日本ASC患者，在行手術(shù)與4個周期輔助化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，繼而接受吉非替尼作為二線治療，CR為3年，EG?FR敏感突變ASC患者能從TKIs治療中獲益。

ASC與腺癌有著相似的臨床病理學(xué)特征，因此有必要進(jìn)一步探討二者靶向治療之間的聯(lián)系。據(jù)研究報道，接受吉非替尼或厄洛替尼作為二線或三線治療的NSCLC患者PFS與OS分別為1.4～3.6個月和5.3～14.8個月［18-20］。接受TKIs作為一線治療的晚期EGFR突變陽性NSCLC患者PFS、OS分別為8.0～13.7個月和19.3～36.0個月［21-26］。這些研究中的樣本大部分由腺癌患者組成。上述報道的mPFS與本研究接近，但中位OS低于本研究的39個月。這可能是由于此研究入組患者TNM分期相對較早（大部分為ⅢA期），并且全部行手術(shù)切除；而上述臨床試驗入組患者為晚期患者（ⅢB期及Ⅳ期），未行手術(shù)治療。因此，ASC患者能夠從TKIs治療中獲益，提示應(yīng)根據(jù)EGFR基因突變狀態(tài)將ASC劃分為不同病理學(xué)亞型。

綜上所述，EGFR突變ASC患者確實對TKIs治療反應(yīng)較好，但究竟是腺癌成分在發(fā)揮作用，還是鱗癌成分，或是兩種成分共同在發(fā)揮作用尚不清楚。本研究ASC的臨床和基因突變特征與腺癌相似（EGFR突變率和對TKIs有所反應(yīng)），這類現(xiàn)象提示這兩種成分可能有相同的發(fā)病機(jī)制。有研究指出［12-13，27-28］，EG?FR突變同時出現(xiàn)在腺癌與鱗癌成分中，表明ASC是一種單克隆腫瘤，腺癌與鱗癌成分可能起源為相同的腫瘤干細(xì)胞，在分化過程中逐漸變?yōu)椴煌慕M織學(xué)類型，可以說ASC是一種腺癌與鱗癌之間的過渡狀態(tài)。

與其他有關(guān)TKIs治療ASC療效的研究報道相比，本研究具有一些優(yōu)勢［10，30］。本研究入組的患者均行手術(shù)治療切除原發(fā)病灶，病理學(xué)診斷及EGFR基因檢測所用標(biāo)本均來自手術(shù)切除的腫瘤組織。這種研究方法提高了ASC診斷的精確性，僅僅依靠經(jīng)支氣管針吸活檢或經(jīng)胸壁肺穿刺活檢取得的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)樣本進(jìn)行診斷是不充分的。Chen等［31］研究表明經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)診斷肺癌的組織學(xué)類型的準(zhǔn)確率僅為63.6%，診斷ASC的準(zhǔn)確率只有25%。此外，本研究入組患者均為EGFR敏感突變患者，探究此類患者對TKIs的反應(yīng)更有意義。

本研究的局限性主要為回顧性研究、樣本量較小、缺少對照組。目前探究TKIs治療ASC療效的臨床研究非常有限，所以亟待開展更多的大樣本多中心隨機(jī)臨床試驗來證實TKIs治療ASC的有效性。

綜上所述，具有EGFR敏感突變的ASC患者能夠從TKIs治療中獲益，推薦對ASC患者進(jìn)行常規(guī)EGFR基因突變檢測，篩選出最佳反應(yīng)群體，實現(xiàn)個體化、多學(xué)科診治以改善患者預(yù)后。

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（2016-10-20收稿）

（2017-01-12修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

Clinical outcomes of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in recurrent adenosquamous carcinoma of the lung after resection

Ke HAN1,2,Liwen FAN1,Haitang YANG1,Heng ZHAO1
1Department of Thoracic Surgery,Shanghai Chest Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200030,China;2Department of Thoracic Surgery,Shiyan People's Hospital,Shiyan 442000,China

Heng ZHAO;E-mail:h_zhao28@163.com

Objective:To investigate the efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)in adenosquamous carcinoma(ASC)of the lung after resection.Methods:Clinical data of patients suffering from ASC and receiving EGFR-TKI treatment at one institution between January 2006 and December 2014 were retrospectively reviewed.Results:A total of 27 EGFR mutation-positive patients with ASC subjected to EGFR-TKI therapy were enrolled in this study.EGFR mutations included deletion in exon 19 in 15 cases and point mutation at codon 858 in exon 21 in 12 cases.Of the 27 ASC patients who received EGFR-TKI treatment,9 exhibited a partial response and 11 manifested a stable disease,and these patients accounted for a disease control rate of 74.1%(20/27). The median overall survival(OS),median progression-free survival,and median relapse OS of the EGFR mutation-positive patients who underwent TKI therapy were 39 months[95%confidence interval(CI)=25.6-52.4],15 months(95%CI=12.9-17.1),and 19 months(95% CI=0.9-37.1),respectively.The 3-and 5-year survival rates of these patients after operation were 51.9%and 15.3%,respectively.Conclusion:The survival of EGFR mutation-positive ASC patients treated with EGFR-TKIs was satisfactory.EGFR testing was recommended for ASCs and EGFR-TKI treatment was suitable for ASCs with EGFR-sensitizing mutation.

adenosquamous carcinoma of the lung,epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,targeted therapy,survival analysis,mutation

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.06.214

①上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科（上海市200030）；②湖北省十堰市人民醫(yī)院胸外科

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韓軻 專業(yè)方向為肺癌的診斷與治療。

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