田奎朋 關(guān) 杰 鄧新立 劉潔靜 叢玉隆*

PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

田奎朋①關(guān) 杰②鄧新立①劉潔靜③叢玉隆①*

PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀已被國外臨床和科研工作者廣泛使用。INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀是PFA-100血小板功能分析儀的升級(jí)版,在用戶操作界面和電子智能化方面進(jìn)行了改進(jìn)，提高了使用者的便捷性，其機(jī)械工程學(xué)原理和檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告模式仍保持不變。目前，有關(guān)PFA-100和INNOVANCE PFA-200在血小板功能方面的研究很多，但在臨床實(shí)驗(yàn)室主要應(yīng)用于抗血小板藥物的監(jiān)測(cè)，血管性血友病(vWD)的篩查和手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的管理。通過檢索同行評(píng)議期刊中發(fā)表的600篇相關(guān)文獻(xiàn)，分析文獻(xiàn)中有關(guān)PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀在檢測(cè)原理、參考范圍、影響因素和臨床應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)其應(yīng)用前景進(jìn)行展望，為從事血小板功能及相關(guān)研究的臨床和科研工作者提供參考。[關(guān)鍵詞] PFA-100；INNOVANCE PFA P2Y；PFA-200；血小板功能檢測(cè)

田奎朋,男,(1987- ),碩士研究生。解放軍總醫(yī)院南樓檢驗(yàn)科，研究方向：血栓與止血。

1995年，Dade/Behring在Kratzer和Born所設(shè)計(jì)的原始機(jī)型— Thrombostat 4000的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)設(shè)計(jì)出了可商業(yè)化應(yīng)用的PFA-100血小板功能分析儀[1]。INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀是在PFA-100的基礎(chǔ)上于近年進(jìn)一步改造升級(jí)設(shè)計(jì)出來的新型產(chǎn)品[2]。PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀被廣泛研究和應(yīng)用于血小板功能分析，已經(jīng)有超過600篇相關(guān)文獻(xiàn)在同行評(píng)議期刊中發(fā)表[3]。為此，概述以上文獻(xiàn)中有關(guān)PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀在檢測(cè)原理、參考范圍、影響因素和臨床應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容，方便臨床和科研工作者快速了解和應(yīng)用該儀器。

1 血小板功能分析儀的檢測(cè)原理

PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀的工作原理是在體外運(yùn)用血液動(dòng)力學(xué)原理，模擬體內(nèi)血管損傷時(shí)，血小板在高剪切應(yīng)力下的粘附和聚集過程[1]。實(shí)際操作過程為：①將800 ul的3.2﹪或3.8﹪的枸櫞酸鈉抗凝的全血注入試劑盒的貯存器中，隨即開始檢測(cè)，一滴觸發(fā)液會(huì)滴在生物活性膜上，用來溶解生物活性膜上的試劑；②試劑盒會(huì)在(37.9±1.0)℃下溫育3 min；③貯存器中的全血會(huì)被負(fù)壓抽吸，通過毛細(xì)血管和生物活性膜的孔，在高剪切應(yīng)力下，使血小板充分暴露，粘附和聚集在生物活性膜上[4-5]。

由于高剪切力和激動(dòng)劑共同作用，使血小板凝結(jié)成塊，堵塞了生物膜上的所有孔道，整個(gè)實(shí)驗(yàn)停止。從全血被負(fù)壓抽吸到生物活性膜的孔被凝塊全部堵塞而血流停止的這段時(shí)間被定義為封閉時(shí)間(CT)，單位為秒(s)[6-7]。

目前制造商(德國SIEMENS公司)提供3種試劑盒：①Col/EPI試劑盒(CEPI)；②Col/ADP試劑盒(CADP)；③INNOVANCE PFA P2Y試劑盒(PFA P2Y)。試劑盒是由數(shù)個(gè)集成部件所組成，包括一個(gè)毛細(xì)血管，一個(gè)樣品貯存器和一個(gè)生物活性膜。該生物活性膜的表面均勻分布著一簇圓孔，其中CEPI和CADP的圓孔直徑為150 μm，PFA P2Y的圓孔直徑為100 μm；另外生物活性膜的表面還包被有一系列的活性物質(zhì)，其中CEPI包被有I型膠原和腎上腺素；CADP包被有I型膠原和ADP；PFA P2Y包被有ADP、前列腺素E1(PGE1)和離子鈣[8]。

2 試劑盒檢測(cè)結(jié)果的參考范圍

三種試劑盒的測(cè)量范圍均為40～300 s。任何＞300 s的測(cè)試都會(huì)報(bào)告為“non-closure”[9]。B?ck等[10]在對(duì)使用3.2﹪的枸櫞酸鈉抗凝管收集的309名德國健康成年人抗凝血的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)：CEPI和CADP的CT參考范圍分別為82～150 s和62～100 s；Cho等[11]在對(duì)同樣使用3.2﹪的枸櫞酸鈉抗凝管收集的120名韓國健康成年人抗凝血的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)：CEPI和CADP的CT參考范圍分別為80～162 s和64～121 s，此參考值與B?ck等的研究數(shù)據(jù)相近。而Haubelt等[12]于2005年，在對(duì)3.8﹪的枸櫞酸鈉抗凝管收集的120名德國健康成年人抗凝血的研究發(fā)現(xiàn)：CEPI和CADP的CT參考范圍分別為93～223 s和65～117 s，稍長于3.2﹪枸櫞酸鈉抗凝管的試驗(yàn)結(jié)果。制造商提供的PFA P2Y的較寬泛的臨界值是106 s，用于分析準(zhǔn)確性、報(bào)告快速解讀，但應(yīng)用的臨床意義并不明確[3]。Sokkary等[13]建議每個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立屬于自己的參考范圍。

3 試劑盒檢測(cè)結(jié)果的影響因素

CEPI和CADP的CT值對(duì)血小板計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞比容特別敏感，當(dāng)患者標(biāo)本的血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或紅細(xì)胞比容＜30﹪時(shí)，CT值經(jīng)常會(huì)顯著延長[13-14]。血漿中的血管性血友病因子(vWF)也可以顯著影響CEPI和CADP的CT值：當(dāng)vWF濃度較低時(shí)，CT值可能會(huì)延長；當(dāng)vWF濃度增高時(shí)，CT值可能會(huì)縮短[4]。此外，患者的性別、年齡、血型、妊娠、口服避孕藥、吸煙以及采集標(biāo)本檢測(cè)的時(shí)間、抗凝管的種類、炎癥標(biāo)志物(單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和C-反應(yīng)蛋白)等都可能會(huì)對(duì)CEPI和CADP的CT值結(jié)果產(chǎn)生影響[7,15]。

Favaloro[4]建議，采集完的全血抗凝標(biāo)本應(yīng)于室溫下，待全血與抗凝劑充分混合穩(wěn)定15 min后，在5 h內(nèi)盡快完成檢測(cè)。在常規(guī)檢測(cè)中，沒有必要每個(gè)樣本都重復(fù)檢測(cè)，除非出現(xiàn)血流阻塞或不可接受的變異結(jié)果[11]。在所有檢測(cè)樣本中只有1.45﹪的樣本需要重復(fù)檢測(cè)，其中0.65﹪的樣本可出現(xiàn)血流阻塞，0.8﹪的重復(fù)測(cè)試中會(huì)出現(xiàn)20﹪不可接受的變異結(jié)果[16]。

4 血小板功能分析儀的臨床應(yīng)用

4.1 監(jiān)測(cè)抗血小板藥物

抗血小板治療是心腦血管疾病患者的重要治療方法，而阿司匹林和氯吡格雷為抗血小板治療的常用藥物，但在臨床治療中也有明顯的不足：缺血和出血情況時(shí)有發(fā)生。理論上，通過監(jiān)測(cè)血小板功能調(diào)整個(gè)體化抗血小板治療，可以使患者得到最大獲益。

4.1.1 對(duì)阿司匹林的監(jiān)測(cè)

CEPI和CADP聯(lián)合檢測(cè)，用于阿司匹林的監(jiān)測(cè)。服用阿司匹林后，CEPI的CT值會(huì)延長，而CADP的CT值不受影響[17-19]。CADP的作用為判斷CEPI的CT值是否受服用阿司匹林影響[3]。如果檢測(cè)中CEPI的CT值延長，CADP的CT值正常，則表明CEPI的CT值延長是使用阿司匹林所致；但CEPI和CADP的CT值都延長，則表明CEPI的CT值延長有可能是其他血小板功能疾病造成的。

有研究顯示，經(jīng)CEPI檢測(cè)為阿司匹林抵抗的患者，臨床缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[20-21]。Crescente等[20]對(duì)53個(gè)研究中心(包含63個(gè)地區(qū)，6450名患者)的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林抵抗者發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性是阿司匹林有效者的1.63倍(95﹪ CI：1.16～2.28)。該研究還發(fā)現(xiàn)，各個(gè)獨(dú)立的因素，如高齡、急性心血管事件、長期的阿司匹林使用、阿司匹林的使用劑量、糖尿病、抗凝劑的濃度以及cut-off值的界定都會(huì)影響到CEPI的CT值對(duì)于阿司匹林抵抗的判定。Crescente等[21]對(duì)19個(gè)研究中心(3003名患者)的前瞻性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析指出：阿司匹林抵抗者發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性是阿司匹林有效者的2.35倍(95﹪CI:1.96～2.83)。而Reny等[17]對(duì)1227名患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林抵抗者缺血事件復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性是阿司匹林有效者的2.1倍(95﹪ CI：1.4～3.4)。

對(duì)于某些特定人群，如急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、穩(wěn)定性心絞痛、阿司匹林抵抗和穩(wěn)定性心血管疾病伴不良血管事件風(fēng)險(xiǎn)，CADP的CT值顯著縮短是血小板高反應(yīng)性(platelet hyperreactivity)的潛在標(biāo)志[22-25]。

4.1.2 對(duì)氯吡格雷的監(jiān)測(cè)

研究證實(shí)，CADP不能用于氯吡格雷監(jiān)測(cè)，可能原因是該試劑盒上的ADP對(duì)P2Y1受體的激活作用超過了氯吡格雷對(duì)P2Y12受體的阻斷作用[26-29]。而新研發(fā)的PFA P2Y試劑盒，可用于氯吡格雷的監(jiān)測(cè)，因其中加入了PGE1(前列腺素E1)，理論上PGE1可以抑制ADP激活的P2Y1受體通路，但不影響ADP激活P2Y12受體通路使血小板聚集，提高了檢測(cè)結(jié)果的靈敏度和特異度[30]。目前，關(guān)于PFA P2Y的方法學(xué)研究還不是很多，且尚無檢測(cè)結(jié)果與臨床血管事件發(fā)生率相關(guān)性的前瞻性和回顧性研究，故對(duì)于PFA P2Y的臨床使用價(jià)值，有待更多的探索研究。

有研究報(bào)道，PFA P2Y與光學(xué)比濁法(light transmittance aggregometry，LTA)同時(shí)監(jiān)測(cè)氯吡格雷的相關(guān)性不高。Tsantes等[30]對(duì)90名急性冠脈綜合征入院的患者(入院前75 mg/日維持治療，入院后聯(lián)合阿司匹林100 mg/日治療，且雙抗聯(lián)合治療＞5日)，同時(shí)使用PFA P2Y和LTA監(jiān)測(cè)氯吡格雷的療效，提示PFA P2Y vs.LTA的相關(guān)性(r=-0.55，P＜0.001)。Li等[31]對(duì)93名PCI術(shù)后的患者(氯吡格雷75 mg/日和阿司匹林100 mg/日雙抗維持治療＞5日的患者，術(shù)前4 h給予300 mg氯吡格雷；術(shù)前無服用抗血小板藥物的患者，術(shù)前4 h服用600 mg氯吡格雷和300 mg阿司匹林)，同時(shí)使用PFA P2Y和LTA監(jiān)測(cè)氯吡格雷的療效，提示PFA P2Y vs.LTA的相關(guān)性(r=-0.379，P＜0.001)。

由于CYP2C19基因多態(tài)性可導(dǎo)致血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的多樣性，因此，有研究分析了PFA P2Y體外監(jiān)測(cè)氯吡格雷反應(yīng)性和CYP2C19基因多態(tài)性的代謝分型之間的關(guān)系，并證實(shí)有一定的關(guān)聯(lián)性。Kim等[32]對(duì)75名計(jì)劃實(shí)施PCI術(shù)的患者(一次性口服氯吡格雷600 mg，并繼續(xù)以75 mg/日維持治療，于第3日早晨抽血)，同時(shí)進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性和PFA P2Y檢測(cè)，提示CYP2C19基因多態(tài)性代謝分型中的慢代謝型(poor metabolizer，PM)、中間代謝型(intermediate metabolizer，IM)和快代謝型(extensive metabolizer，EM)組分別對(duì)應(yīng)于PFA P2Y(單位：s)的檢測(cè)結(jié)果為：119(101～260)，300(130～300)和300(300～300)，組間均有差異。Li等[31]對(duì)93名進(jìn)行PCI術(shù)的患者(氯吡格雷75 mg/日和阿司匹林100 mg/日雙抗維持治療＞5日的患者，術(shù)前4 h給予300 mg氯吡格雷；術(shù)前無服用抗血小板藥物的患者，術(shù)前4 h服用600 mg氯吡格雷和300 mg阿司匹林)，術(shù)前進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，術(shù)后24 h進(jìn)行PFA P2Y檢測(cè)，提示CYP2C19基因多態(tài)性代謝分型中的PM、 IM和EM組分別對(duì)應(yīng)PFA P2Y(單位：s)的檢測(cè)結(jié)果：(133.7±99.2)，(227.7±98.3)和(285.3±38.8)，組間均存在差異。

有文獻(xiàn)報(bào)道，PFA P2Y在監(jiān)測(cè)氯吡格雷治療中與VerifyNow P2Y12、血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法也具有一定的相關(guān)性，但相關(guān)性不高[33-36]。

4.2 對(duì)血管性血友病(vWD)的篩查

CEPI和CADP的聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)于vDW患者(vWF＜25﹪)檢出的靈敏度和特異度均在90﹪左右[37]。但其對(duì)輕度I型、2B型和2M型vDW患者，有時(shí)無法檢出；尤其是對(duì)2N型vDW患者特別不敏感[3,38]。當(dāng)vDW患者vWF＞25﹪時(shí)，CEPI和CADP聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度會(huì)下降到24﹪～41﹪[39-41]。因此，CEPI和CADP的聯(lián)合檢測(cè)，不適于常規(guī)檢測(cè)，可作為疑似vDW患者的初篩診斷；而臨床高度懷疑vDW，但二者聯(lián)合檢測(cè)陰性的患者，需要做進(jìn)一步的全面檢查，才能避免漏檢的發(fā)生[40-42]。

4.3 手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的管理

CEPI可作為術(shù)前潛在高風(fēng)險(xiǎn)出血患者篩查的工具。Koscielny等[43]對(duì)5649例各種擇期手術(shù)的患者術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)的凝血功能檢查，包括血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶原時(shí)間、出血時(shí)間、vWF抗原檢測(cè)以及CEPI和CADP檢測(cè)，并進(jìn)行問卷調(diào)查獲得628例患者有既往出血史。而628例患者中256例患者至少存在一項(xiàng)凝血功能檢查結(jié)果異常，而CEPI的CT值延長患者占97.7﹪(250例)。和其他凝血檢測(cè)項(xiàng)目相比，CEPI的靈敏度最高為90.8﹪。

5 展望

PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀作為床旁檢測(cè)工具，具有操作簡便、檢測(cè)時(shí)間短、檢測(cè)樣本量少、人員培訓(xùn)簡單和無需繁瑣分析前樣本準(zhǔn)備等優(yōu)點(diǎn)。其在模擬體內(nèi)血管損傷時(shí)，高剪切應(yīng)力下血小板的粘附和聚集過程，可用于抗血小板監(jiān)測(cè)、vDW篩查和手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的管理。目前，國內(nèi)有關(guān)其諸多臨床數(shù)據(jù)，如參考范圍、與其他血小板功能檢測(cè)方法的對(duì)比及臨床預(yù)后的相關(guān)性等的研究較少，但隨著該儀器的廣泛應(yīng)用及對(duì)我國人群的研究不斷增多，以上諸多數(shù)據(jù)會(huì)得到進(jìn)一步完善。未來，PFA-100和INNOVANCE PFA-200血小板功能分析儀將會(huì)被越來越多的在臨床實(shí)驗(yàn)室使用，為臨床醫(yī)生的診斷治療提供幫助，使患者獲益。

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Clinical application and research progress of the platelet function analyzer: PFA-100 and INNOVANCE PFA-200

TIAN Kui-peng, GUAN Jie, DENG Xin-li, et al//
China Medical Equipment,2017,14(4):170-174.

PFA-100 and INNOVANCE PFA-200 platelet function analyzer have been widely used in clinical and scientific research in foreign countries. PFA-100 has been upgraded to INNOVANCE PFA-200 lately, which has been transformed to the user operation interface and electronic intelligentialize management, which could improve the convenience for operator, but still retained the fundamental mechanics and report mode of detection results. Presently, despite of many studies on platelet function of PFA-100 and INNOVANCE PFA-200, they mainly were used to monitor anti-platelet drugs, screen for von Willebrand Disease (vWD) and the risk management of surgical bleeding in the clinical laboratory. By retrieving more than 600 relevant publications in peer review journals, this paper introduces PFA-100 and INNOVANCE PFA-200 in the aspects of detection principle, reference range, influence factors and clinical application, and describes the prospects for their application. It also provides reference for clinical and scientific researchers working on platelet function and relevant research.

PFA-100; INNOVANCE PFA P2Y; PFA-200; Platelet function test

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.04.047

1672-8270(2017)04-0170-05

R446.1

A

2016-12-26

①解放軍總醫(yī)院南樓檢驗(yàn)科 北京 100853

②北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科 北京 100043

③河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科 石家莊 050000

*通訊作者：yulongc@263.net

[First-author’s address] Department of Clinical Laboratory in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853,China.