徐曉暉，劉 斌

增加倍他樂(lè)克劑量對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能的影響

徐曉暉1，劉 斌2

目的 探討不同劑量倍他樂(lè)克對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能的影響。 方法 選取46例長(zhǎng)期服用小劑量倍他樂(lè)克的老年慢性心力衰竭患者，在不改變?nèi)粘Ｓ盟幍幕A(chǔ)上逐步增加倍他樂(lè)克的劑量，直至達(dá)到或接近目標(biāo)劑量，采用自身前后對(duì)照的方法，觀察調(diào)藥前后心功能及臨床指標(biāo)的變化。 結(jié)果 調(diào)藥后20例患者的心功能較服用小劑量倍他樂(lè)克時(shí)有所改善（46.5%，P＜0.05），平均左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較前增加了7.6%（P＜0.05），平均N?末端腦鈉尿肽原（NT?ProBNP）降低了28.1%（P＜0.01），平均最大可耐受劑量為122.55 mg，劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率之間無(wú)顯著相關(guān)性（r＝0.42，P＞0.05）。結(jié)論 調(diào)整倍他樂(lè)克至目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量可明顯改善老年慢性心力衰竭患者的心功能。

老年；慢性心力衰竭；倍他樂(lè)克

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是在原有慢性心臟疾病的基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀和體征的一組臨床綜合征。β?受體阻滯劑是治療CHF的有效藥物，可明顯改善CHF患者的預(yù)后，降低死亡率［1］。因認(rèn)識(shí)程度不夠，以及對(duì)不良反應(yīng)的顧慮，大多數(shù)服用β?受體阻滯劑的CHF患者并未達(dá)到目標(biāo)劑量，從而影響了療效。本研究采用個(gè)體化方案，觀察并對(duì)比了老年CHF患者在增加倍他樂(lè)克劑量前后心功能的變化情況，為正確調(diào)整倍他樂(lè)克的劑量提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取干休所2013－2016年間長(zhǎng)期（6個(gè)月以上）服用小劑量倍他樂(lè)克（酒石酸美托洛爾≤50 mg或琥珀酸美托洛爾緩釋片≤47.5 mg）的CHF患者46例。其中男29例，女17例，年齡75～87（81.52±3.81）歲。均被確診為冠心病，心功能Ⅱ～Ⅳa（NYHA），其中不穩(wěn)定型心絞痛3例，穩(wěn)定型心絞痛5例。所有病例均無(wú)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯，無(wú)活動(dòng)性哮喘和嚴(yán)重的肝、腎功能不全及右心衰。體檢資料完整。

1.2 方法

1.2.1 藥物調(diào)整 所有患者在藥物調(diào)整初期除改變倍他樂(lè)克劑量外，對(duì)其他常規(guī)藥物不做變動(dòng)。之前服用酒石酸美托洛爾的患者改服等效劑量的琥珀酸美托洛爾緩釋片2周后再增加劑量。所有患者每日早餐口服一次琥珀酸美托洛爾緩釋片，每4周增加23.75 mg直至達(dá)到或接近190 mg／d的目標(biāo)劑量，之后維持治療6個(gè)月以上。服用其他降壓藥物的患者根據(jù)血壓調(diào)整降壓藥物。增加劑量后多次測(cè)量平臥位血壓低于100 mmHg，或靜息心率低于55次／min，以及無(wú)法耐受的患者，恢復(fù)之前劑量并維持。

1.2.2 效果評(píng)價(jià) 收集開(kāi)始服用小劑量倍他樂(lè)克前的體檢資料，對(duì)心功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有患者在調(diào)整藥物劑量前和達(dá)到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量6個(gè)月后進(jìn)行心功能、心臟超聲、N?末端腦鈉尿肽原（NT?ProBNP）評(píng)估。有效：心功能提升1級(jí)以上，癥狀及體征好轉(zhuǎn)，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和NT?ProBNP改善明顯。無(wú)效：心功能無(wú)明顯提升或出現(xiàn)下降，癥狀及體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，LVEF和NT?ProBNP無(wú)明顯改善。中途退出者不納入評(píng)價(jià)范疇。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS20軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)；計(jì)算藥物劑量與不良反應(yīng)之間的Pearson相關(guān)系數(shù)（r），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同劑量倍他樂(lè)克對(duì)老年CHF患者心功能的影響 46例患者在劑量調(diào)整過(guò)程中有2例因心衰癥狀加重放棄，1例因無(wú)法耐受中斷調(diào)整，最終納入評(píng)價(jià)的有43例。服用小劑量倍他樂(lè)克6個(gè)月以上，14例心功能得到改善（30.4%）；調(diào)整為琥珀酸美托洛爾緩釋片至目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量6個(gè)月后，20例心功能得到改善（46.5%）。調(diào)整劑量后患者的心功能改善情況優(yōu)于調(diào)整前（P＜0.05）。

2.2 調(diào)整倍他樂(lè)克劑量對(duì)老年CHF患者LVEF、NT?ProBNP的影響 43例調(diào)整倍他樂(lè)克至目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量后，其中20例的LVEF較服用小劑量倍他樂(lè)克時(shí)有所改善，LVEF較前增加了7.6%（P＜0.05），NT?ProBNP降低了 28.1%（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 老年慢性心力衰竭患者調(diào)藥前后LVEF、NT?ProBNP水平變化

表1 老年慢性心力衰竭患者調(diào)藥前后LVEF、NT?ProBNP水平變化

與調(diào)藥前比較，?P＜0.05，??P＜0.01

檢測(cè)項(xiàng)目 調(diào)藥前 調(diào)藥后LVEF 43.9±10.3 46.6±9.4?NT?ProBNP 1702.4±854.2 1224.1±404.0??

2.3 不良反應(yīng) 43例中，7例因血壓降低減量或停用降壓藥物，3例出現(xiàn)一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩，僅有2例達(dá)到了190 mg的目標(biāo)劑量，其余41例均根據(jù)心率、血壓情況調(diào)整至最大可耐受劑量，平均為122.55 mg。藥物劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)顯著相關(guān)性（r＝0.42，P＞0.05）。

3 討 論

長(zhǎng)久以來(lái)，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管一直是治療CHF的最佳方案。自20世紀(jì)末開(kāi)始，隨著對(duì)心肌重構(gòu)認(rèn)識(shí)的加深，心衰的藥物治療已從短期改善癥狀，轉(zhuǎn)變?yōu)榉乐购脱泳徯募≈貥?gòu)的長(zhǎng)期修復(fù)性策略。歐洲心臟病2016年學(xué)會(huì)大會(huì)（ESC2016）對(duì)心衰的藥物治療達(dá)成了進(jìn)一步共識(shí)，將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β?受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑作為CHF治療的基礎(chǔ)用藥［2］。

β?受體阻滯劑是負(fù)性肌力藥物，最早曾被禁用于心衰的治療。后來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到CHF會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)的過(guò)度激活，使心肌β1受體下調(diào)并損害其功能，從而導(dǎo)致心肌重構(gòu)的發(fā)生［3］。因此，使用β?受體阻滯劑來(lái)阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活，成為當(dāng)今治療CHF的基石。研究表明，使用最大耐受劑量的美托洛爾治療心衰安全有效，可使猝死率降低41%～44%。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，200 mg／d的美托洛爾較50 mg／d，可降低急性心?；颊?年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%，心?；颊吲R床獲益具有明顯的劑量依賴性。而COMMIT／CCS?2研究指出，東西方人群對(duì)200 mg美托洛爾的耐受性無(wú)明顯差異。在β?受體阻滯劑使用的前期，雖然會(huì)對(duì)心功能有一定的抑制作用，當(dāng)堅(jiān)持使用3個(gè)月以上時(shí)，則對(duì)心功能和LVEF有明顯的改善作用，甚至能延緩或逆轉(zhuǎn)心肌的重構(gòu)［4］。然而，由于對(duì)β?受體阻滯劑短期負(fù)性肌力作用的擔(dān)心，多數(shù)CHF患者倍他樂(lè)克的使用劑量長(zhǎng)期維持在目標(biāo)劑量的1／4甚至1／8。以琥珀酸美托洛爾緩釋片為例，大多維持在23.75 mg或47.5 mg的低位水平，遠(yuǎn)未達(dá)到目標(biāo)劑量。因此，對(duì)于心功能處于Ⅱ～Ⅳa（NYHA）病情穩(wěn)定的CHF患者，應(yīng)在逐步達(dá)到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量后終生服藥。因琥珀酸美托洛爾緩釋片相對(duì)酒石酸美托洛爾有更高的β1受體選擇性，血藥濃度也更平穩(wěn)［5］，而且這種選擇性是劑量依賴型的，其對(duì)心臟β1受體產(chǎn)生作用所需的劑量低于其對(duì)外周血管和支氣管β2受體產(chǎn)生作用所需的劑量，所以對(duì)于哮喘患者也絕非完全禁忌。因倍他樂(lè)克可阻斷交感神經(jīng)活性，降低起搏細(xì)胞自律性并延長(zhǎng)Q?T間期，所以Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯的患者應(yīng)避免使用。

本研究顯示，增加琥珀酸美托洛爾緩釋片的劑量與不良反應(yīng)之間無(wú)顯著相關(guān)性，所謂的目標(biāo)劑量應(yīng)該因人而異，制定個(gè)體化方案，從小劑量開(kāi)始，每次調(diào)整后觀察2～4周，注意心率和血壓變化，將靜息心率控制在55～60次／min，平臥位收縮壓不低于100 mmHg，直至最大可耐受劑量。另外，LVEF能反映左心功能的變化，可為評(píng)價(jià)治療效果提供客觀指標(biāo)。NT?ProBNP和 BNP均為心臟受牽拉后釋放pre?proBNP的分解物，它們具有同源性。與BNP相比，NT?ProBNP不具生物學(xué)活性，受體內(nèi)影響因素少、利于檢測(cè)，可用來(lái)評(píng)估CHF的嚴(yán)重程度和預(yù)后。

［1］ Tang CH，Wang CC，Chen TH，et al.Prognostic benefits of carvedilol， bisoprolol， and metoprolol controlled release／extended release in hemodialysis patients with heart failure：A 10?year cohort［J］.JAm HeartAssoc，2016，5（1）：e002584.DOI：10.1161／JAHA.115.002584.

［2］ Ponikowski P， Voors AA， AnkerSD， etal.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure［J］.Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2016，69（12）：1167.DOI：10.1016／j.rec.2016.11.005.

［3］ 蔡 輝，蔡佳宇，焦東東，等.美托洛爾對(duì)心力衰竭大鼠心肌一氧化氮水平的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2010，23（6）：591?594.

［4］ Shen Y，Song H，Ma W，et al.The Prognostic Value of Peak Cardiac Power Output in Chinese Patients with Chronic Heart Failure［J］.PLoS One，2016，11（1）：e0147423.DOI：10.1371／journal.pone.0147423.

［5］ 付桂強(qiáng).貝那普利聯(lián)合倍他樂(lè)克治療高血壓病110例［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2011，13（4）：364?364.

R541.6

B

1672?271X（2017）01?0081?02

10.3969／j.issn.1672?271X.2017.01.022

2016?09?20；

2016?12?23）

（本文編輯：葉華珍）

1.200083 上海，海軍上海水電路離職干部休養(yǎng)所；2.200437 上海，海軍上海東體育會(huì)路離職干部休養(yǎng)所

劉 斌，E?mail：kacoo2014＠163.com

徐曉暉，劉 斌.增加倍他樂(lè)克劑量對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能的影響［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2017，19（1）：81?82.