李曉燕，冷金花

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院婦產科，北京 100730)

左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(曼月樂環(huán))治療子宮內膜增生的臨床療效分析

李曉燕，冷金花*

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院婦產科，北京 100730)

目的 觀察性研究左炔諾孕酮宮內緩釋器(曼月樂)在子宮內膜增生治療中的作用。 方法 收集2006年1月至2013年12月就診于北京協和醫(yī)院、使用曼月樂治療子宮內膜增生的患者共42例，進行臨床資料研究并進行隨訪。觀察主要指標是上環(huán)后臨床癥狀(陰道出血量)改善程度，以及帶環(huán)3個月、6個月以及16個月子宮內膜病理逆轉情況。 結果 曼月樂治療子宮內膜增生病例共42例，其中子宮內膜增生不伴非典型性(EH)患者27例，子宮內膜不典型增生(AEH/EIN)患者15例。EH患者治療前均有陰道出血多于月經1倍以上的癥狀，治療后癥狀改善率為81.4%；而AEH/EIN患者治療前有2例是因不育行診刮時發(fā)現內膜病變，并無陰道出血增多癥狀，另13例患者癥狀改善率為84.6%，與EH患者比較，兩者無顯著性差異(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者陰道出血多的癥狀全部得到改善。輕、中、重度AEH/EIN患者在隨訪3個月時病理逆轉比例為50%、33.3%及67%；隨訪6個月時為75%、100%及67%；隨訪至16個月時，中、重度AEH/EIN全部病理逆轉，而有一例輕度AEH/EIN患者病變持續(xù)，無一例病情進展患者。 結論 曼月樂環(huán)能改善子宮內膜增生患者陰道出血多的癥狀，使AEH/EIN患者內膜得到逆轉，是除手術及口服藥物以外治療子宮內膜增生的另一可靠選擇。

子宮內膜增生； 不典型增生； 左炔諾孕酮宮內緩釋器

(JReprodMed2017，26(4)：336-340)

根據2003年世界衛(wèi)生組織(WHO)對子宮內膜增生的分類標準，多數醫(yī)院對于子宮內膜增生都分為單純增生、復雜增生及不典型增生三大類。但在2014年，WHO又將子宮內膜增生的分類進行了更新，分為二大類：一類是子宮內膜增生不伴非典型性(EH)，包括良性子宮內膜增生、單純性增生、單純性增生不伴非典型性、復雜性增生不伴非典型增生，是非拮抗雌激素刺激的結果；另一類是子宮內膜不典型增生(AEH/EIN)，主要包括復雜性不典型增生，同時也包括少量單純性不典型增生。其非典型性重點指細胞的非典型性，不考慮子宮內膜結構的非典型性[1]。在西方國家，每年新增加的子宮內膜增生患者約為20萬，若不給予治療，約10%～20%發(fā)展為子宮內膜癌[2]。EH患者中約1%～3%發(fā)展成癌，而AEH/EIN患者中約1/3發(fā)展為癌[3]。

曼月樂是目前市面上唯一的左炔諾孕酮宮內緩釋器(LNG-IUS，Mirena，Schering AG)，與傳統(tǒng)的口服孕激素比較，曼月樂環(huán)在子宮內膜中濃度比例超出數百倍。它能使子宮內膜腺體萎縮，間質脫膜化，子宮內膜局部濃度較血漿濃度高。盡管目前國際上沒有關于曼月樂環(huán)治療子宮內膜增生的指南，但近幾年有一些相關的報道。本研究的目的就是觀察性研究曼月樂環(huán)對子宮內膜增生患者臨床癥狀的改善情況以及子宮內膜逆轉情況。

資料與方法

一、研究對象

選取2006年1月至2013年12月在我院婦產科接受曼月樂環(huán)治療子宮內膜增生的患者共42例，按2014年WHO新的分類方法對其進行分類，其中EH患者27例，AEH/EIN患者15例(輕度8例，中度3例，重度4例)。入選標準：經診斷性刮宮并由我院病理科確診為AEH/EIN或EH患者，近期無生育要求，近3個月內未規(guī)律服用激素類藥物，無嚴重的內外科合并癥。本研究屬于回顧性病例對照研究。所有患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

術前由專人詳細記錄患者一般資料：包括年齡、孕次、產次、是否不孕、身高、體重、口服孕激素治療史、門診隨訪時癥狀改善程度、不育患者妊娠結局以及患者對于曼月樂環(huán)治療的滿意度初步評價。分段診刮結果若為EH時，主要評價曼月樂環(huán)治療后，對于患者癥狀改善以及滿意度進行評價。將治療前陰道出血量多于月經量1倍以上定義為陰道出血增多，將月經量少于治療前1/2為癥狀改善。滿意度分為：非常滿意、滿意、一般、效果欠佳四類，前兩類視為滿意。分段診刮結果若為AEH/EIN時，根據患者一般情況、臨床合并癥以及自身意愿放置曼月樂環(huán)，每3個月至半年取環(huán)診刮一次，評價子宮內膜病理逆轉情況，隨即更換一枚曼月樂環(huán)。所有子宮內膜病理均送至北京協和醫(yī)院病理科進行病理診斷。

三、統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件包SPSS 11.5進行統(tǒng)計分析，所有計數資料樣本率及構成比對比均采用χ2檢驗，計算各變量OR值。計量資料均數之間的顯著性檢驗采用方差分析以及獨立樣本的t檢驗。非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗。以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者一般資料

EH患者共27例，平均年齡(40.8±6.4)歲，AEH/EIN患者15例，平均年齡 (32.9±5.7)歲，后者較前者年輕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AEH/EIN患者孕產次較EH患者少，而不育比例較高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EH患者有63%有口服藥物史，而AEH/EIN患者則大多數選擇直接使用曼月樂環(huán)治療。EH患者中有2例因上環(huán)后陰道出血量大于月經量，1例患者胃腸道不適而取環(huán)隨診，取環(huán)時病理已經得到逆轉。EH患者中1例因陰道出血量大，無生育要求主動要求切除子宮。而AEH/EIN患者中因有一例持續(xù)輕度不典型增生而主動要求切除子宮。

二、子宮內膜增生患者臨床癥狀改善情況

全部EH患者治療前均有陰道出血多于平時月經1倍以上的癥狀，治療后癥狀改善率為81.4%；而AEH/EIN患者治療前有2例是因不育行診刮時發(fā)現內膜病變，并無陰道出血增多癥狀，另13例患者癥狀改善率為84.6%，與EH患者比較，兩組癥狀改善率無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

三、AEH/EIN患者一般資料及病理逆轉情況

AEH/EIN患者輕度8例，中度3例，重度4例(表1)。輕度、中度及重度AEH/EIN患者在年齡、體重指數、隨訪時間上的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者陰道出血多的癥狀全部得到改善。輕、中、重度AEH/EIN患者在隨訪3個月時病理逆轉比例分別為75%、66.7%及75%；隨訪6個月時分別為87.5%、100%及75%；隨訪至16個月時，中、重度AEH/EIN全部病理逆轉，而有一例輕度AEH/EIN患者病變仍持續(xù)，此患者合并嚴重的2型糖尿病，在治療期間血糖控制一直欠穩(wěn)定(表2、3)。

討 論

治療子宮內膜增生的目的包括：改善陰道出血過多的癥狀以及避免子宮內膜癌變[4]。對于無生育要求的AEH/EIN患者，全子宮切除是治療首選，而對于EH患者，全子宮切除無疑是“過度治療”。但口服孕激素又有相關的不良反應，患者順應性較差[4]。

表1 AEH/EIN患者一般資料 [(x-±s),n(%)]

表2 AEH/EIN患者逆轉情況 [n(%)]

曼月樂是一種T型宮內節(jié)育器，每天向宮腔直接釋放約20 μg左炔諾孕酮。這個劑量較口服或胃腸外使用孕激素劑量小，但又較卵巢作用產生的734 pmol/L高，藥物主要局部作用于子宮內膜及肌層，因此能在治療有效的情況下，減少全身用藥的不良反應產生[5]。

表3 子宮內膜增生患者一般資料及癥狀改善情況 [(x-±s),n(%)]

注：與AEH/EIN組比較，*P<0.05

臨床對照研究顯示，曼月樂能減少內膜細胞增生，減少孕激素受體亞型及雌激素受體α的表達，促進Fas表達，從而使內膜細胞凋亡[6]。已經有RCT研究[7]顯示，使用曼月樂能有效治療月經過多或功能性子宮出血導致的失血過多，曼月樂環(huán)能使患者陰道出血量減少79%～97%，而治療后患者的滿意度能達72%～94%。在控制經量過多方面，曼月樂環(huán)與口服孕激素效果相當甚至更勝一籌，而治療的滿意度、治療后患者生活質量的改善程度均較口服孕激素好，而且更能使患者接受長期使用。但曼月環(huán)相關的小的不良反應較口服孕激素多。與子宮內膜切除術相比，控制經量以及改善患者生活質量方面并沒有太多差異。在衛(wèi)生經濟學角度，曼月樂環(huán)比子宮內膜切除以及全子宮切除手術等治療手段更有優(yōu)勢[8]。

曼月樂環(huán)能有效治療子宮內膜增生，通過定期對患者進行診刮隨訪，大多數患者子宮內膜在治療12個月得到逆轉。使用曼月樂環(huán)治療不典型子宮內膜增生能降低子宮切除手術率，從而避免了不必要的手術風險[9]。有一項對meta分析(共納入7項RCT研究，766例病例)對比曼月樂環(huán)及口服孕激素治療AEH/EIN的療效，分析結果顯示：治療3個月、6個月、12個月以及24個月后曼月樂對子宮內膜病理逆轉效果都優(yōu)于口服孕激素[5]。Haoula等[3]研究得到，曼月樂環(huán)治療子宮內膜總逆轉率94.1%，其中EH為96.8% (31/32)，AEH/EIN為89.4% (17/19)。Varma等[9]研究了80例曼月樂治療子宮內膜EH的患者，平均逆轉時間為9.4個月 (7～11個月)，其中69例患者(86%)在帶環(huán)12個月時病理逆轉，到24個月時，病理逆轉患者達73例(91%)。他們的研究隨訪時間最長為7年，隨訪過程中無一例復發(fā)，51例患者無一例發(fā)展成子宮內膜癌。然而這些研究都缺少隨機性及對照組。另有一前瞻性的觀察性研究報道，曼月樂治療內膜增生90%緩解，10%病變持續(xù)，其中1例EH在治療期間發(fā)展成子宮內膜癌[9]。另有匯總研究中AEH/EIN期待治療后總逆轉率為54%(15/28)，AEH/EIN使用藥物治療的逆轉率為93%(n=134)[10]。Gallos等[11]又對子宮內膜增生的保守治療后復發(fā)方面作了相關研究，顯示曼月樂治療后的患者，復發(fā)率為13.7%(21/153)，而口服孕激素治療后復發(fā)率為30.3%(20/66)，其中以AEH患者復發(fā)率較高[12.7%(18/142)vs. 27.3%(3/11)，P<0.001]。該研究進行生存分析發(fā)現，曼月樂環(huán)與口服孕激素比較，治療12、24、36、48、60個月以及>60個月的累積復發(fā)率均較低，子宮切除率在使用曼月樂的患者中也較少[19.6%(30/153)vs. 31.8%(21/66)]，兩組各有1例患者切除子宮后診斷為子宮內膜癌[11]。

考慮到國內外研究已證實曼月樂環(huán)能逆轉絕大多數EH患者的內膜病變[13-15]。因此在本研究中，對于EH患者，并未全部進行每3個月重復一次內膜病理檢查，以確定是否逆轉，而更著重于觀察患者的癥狀及滿意度。而對于AEH/EIN患者，我們定期以診刮的方式檢查內膜病理情況，以確定放環(huán)后的逆轉時間，研究最終得到，所有15例AEH/EIN患者，在隨訪16個月時的內膜逆轉率為93.3%，這與文獻報道的幾率相符。

曼月樂環(huán)最常見的不良反應即陰道不規(guī)則少量出血，尤其是上環(huán)后6個月內，這一點降低了患者的順應性，并且使觀察子宮內膜的反應變得更復雜。我們研究的目的是期望曼月樂能減少子宮切除術比例。但基于個人選擇、擔心疾病進展等原因，一些口服孕激素治療失敗的患者，要求進行子宮切除術。而且一部分患者無生育要求，因此無論保守治療效果如何，也主動要求切除子宮。在我們的研究中，一共有2例子宮切除術。1例因陰道出血量大，無生育要求主動要求切除子宮，另1例因持續(xù)輕度AEH而主動要求切除子宮。

本研究結果顯示，不適合或不愿意進行手術或口服藥物治療的子宮內膜增生患者，可選擇使用曼月樂環(huán)。曼月樂環(huán)是一種簡單且有效的治療選擇，大多數患者也能耐受，尤其是對于一部分同時需要避孕的患者。

長期以來，口服孕激素以及子宮切除手術是子宮內膜增生公認的方法。曼月樂環(huán)在治療子宮內膜增生方面的大樣本量研究不多，國內外現有的小樣本量研究結果均肯定了曼月樂的療效，但仍需要進行大樣本隨機對照試驗，對比口服孕激素、曼月樂環(huán)以及手術在治療子宮內膜增生中的優(yōu)勢[16]。

[1] 孔令非. WHO (2014)女性生殖道腫瘤分類中子宮內膜增生性病變的新變化[J]. 臨床與實驗病理學雜志，2015：1-3.

[2] Vereide AB，Arnes M，Straume B，et al. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia：a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone[J]. Gynecol Oncol，2003，91：526-533.

[3] Haoula ZJ，Walker KF，Powell MC. Levonorgestrel intra-uterine system as a treatment option for complex endometrial hyperplasia[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，159：176-179.

[4] Gallos ID，Krishan P，Shehmar M，et al. LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia：a long-term comparative cohort study[J]. Hum Reprod，2013，28：2966-2971.

[5] Abu Hashim H，Ghayaty E，El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia：a systematic review and metaanalysis of randomized trials[J]. Am J Obstet Gynecol，2015，213：469-478.

[6] Gallos ID，Devey J，Ganesan R，et al. Predictive ability of estrogen receptor (ER)，progesterone receptor (PR)，COX-2，Mlh1，and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS：a prospective cohort study[J]. Gynecol Oncol，2013，130：58-63.

[7] Varma R，Sinha D，Gupta JK. Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-IUS)--a systematic enquiry and overview[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2006，125：9-28.

[8] Lethaby A，Hussain M，Rishworth JR，et al. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding[J]. Cochrane Database Syst Rev，2015，(4)：CD002126.

[9] Varma R，Soneja H，Bhatia K，et al. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia--a long-term follow-up study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，139：169-175.

[10] Clark TJ，Neelakantan D，Gupta JK. The management of endometrial hyperplasia：an evaluation of current practice[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2006，125：259-264.

[11] Gallos ID，Krishan P，Shehmar M，et al. Relapse of endometrial hyperplasia after conservative treatment：a cohort study with long-term follow-up[J]. Hum Reprod，2013，28：1231-1236.

[12] El Behery MM，Saleh HS，Ibrahiem MA，et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia[J]. Reprod Sci，2015，22：329-334.

[13] Lin M，Xu X，Wang Y，et al. Evaluation of a levonorgestrel-releasing intrauterine system for treating endometrial hyperplasia in patients with polycystic ovary syndrome[J]. Gynecol Obstet Invest，2014，78：41-44.

[14] Ismail MT，Fahmy DM，Elshmaa NS. Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia[J]. Reprod Sci，2013，20：45-50.

[15] 黃禾，田秦杰. 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)在婦科疾病的臨床應用[J]. 生殖醫(yī)學雜志，2016，25：580-584.

[編輯：侯麗]

Levonorgestrel intrauterine system as a treatment option for endometrial hyperplasia

LIXiao-yan，LENGJin-hua*

DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730

Objective：To evaluate the potential treatment effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on atypical and non-atypical endometrial hyperplasia.Methods：A prospective observational study was undertaken in Peking Union Medical College Hospital from 2006 to 2013. The women with abnormal uterus bleeding underwent an endometrial biopsy and were followed by the insertion of a LNG-IUS. The study was comprised of 42 patients. The main observation indicators were the improvement of clinical symptoms (vaginal bleeding increased) after insertion LNG-IUS and the pathological changes of endometrium after 3，6 and 16 months of treatment.Results：Among 42 patients treated with LNG-IUS，the histology examination showed endometrial hyperplasia without atypia(EH) in 27 patients，and atypical endometrial hyperplasia (AEH/EIN)in 15 patients. These patients chose to be managed conservatively with repeat sampling of endometrium. The EH patients had vaginal bleeding with volume 1 times more than menstruation before treatment，and 81.4% of them improved symptoms after treatment. Two of AEH/EIN patients were found endometrial lesions by infertility curettage before treatments，and they had no vaginal bleeding increased symptom. The symptoms improved rate of the other 13 patients was 84.6%，which was not significantly different with the EH patients(P>0.05). The vaginal bleeding increased symptom was improved in all patients with moderate and severe AEH/EIN. The vaginal bleeding increased symptom of the patients with mild，moderate and severe AEH/EIN had 50%，33.3% and 67% reversal of pathology at 3 months of follow-up，75%，100% and 67% at 6 months respectively. All the moderate and severe AEH/EIN patients reversed pathological changes. There was one mild AEH/EIN patient’s lesions persisted，but no one patient had lesion progression.Conclusions：LNG-IUS can improve the vaginal bleeding increased symptom in the patients with endometrial hyperplasia，and reverse the endometrial lesion. It is another reliable choice in addition to surgery and oral medication for treatment of endometrial hyperplasia in AEH/EIN patients.

Endometrial hyperplasia； Atypia； Levonorgestrel intrauterine system

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.009

2016-08-28；

2016-11-02

李曉燕，女，湖南人，博士，主治醫(yī)師，婦產科學專業(yè).(*

)