林石思 姚帆

【摘要】目的：調(diào)查中藥注射劑致不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床安全、合理用藥提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報的106例中藥注射劑致ADR報告，分別按患者性別、年齡、原發(fā)疾病、ADR發(fā)生時間、涉及的藥品種類、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行描述性的統(tǒng)計分析。結(jié)果：106例中藥注射劑致ADR報告中，男女構(gòu)成比分別為4811%和5189%；年齡>60歲患者發(fā)生ADR最多，占5755%；用藥后30min內(nèi)發(fā)生ADR最多，占587%；涉及4個類別19種中藥注射劑，以活血類中藥注射劑引起的ADR居多（占6698%），又以紅花注射液所致ADR例數(shù)最多，有27例；ADR累及器官/系統(tǒng)以全身性損害為主（占4367%），主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱；106例ADR患者經(jīng)及時停藥、對癥處理全部好轉(zhuǎn)或痊愈，未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。結(jié)論：重視中藥注射劑致不良反應(yīng)的相關(guān)因素，注重患者個體差異，根據(jù)中醫(yī)辨證規(guī)范使用中藥注射劑，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，是減少ADR發(fā)生的有效途徑。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑；不良反應(yīng)；報告；分析

【中圖分類號】R2836【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2017）07-0124-04

藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常的用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[1]。中藥注射劑作為一種中西合璧的獨(dú)特劑型，在臨床實(shí)踐中發(fā)揮著重要的作用。而隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，加之國家藥監(jiān)部門對不良反應(yīng)監(jiān)測力度的加大，中藥注射劑不良反應(yīng)報告例數(shù)急劇增長，特別是近年“葛根素注射液”、“魚腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵梔黃注射液”、“雙黃連注射液”等事件頻頻發(fā)生，對中藥注射劑安全性關(guān)注達(dá)到了前所未有的程度。為了解中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，給醫(yī)生和藥師臨床合理用藥及安全性評價提供科學(xué)的參考依據(jù)，減少藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，筆者將陽江市中醫(yī)醫(yī)院2010～2015年上報的106例中藥注射劑藥品不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性統(tǒng)計、分析，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

收集陽江市中醫(yī)醫(yī)院2010年1月至2015年12月門診及病區(qū)發(fā)生并上報廣東省ADR監(jiān)測中心的106例中藥注射劑ADR報告。采用excel電子表格和手工篩選的方法對ADR報告中患者性別、年齡、原患疾病、ADR發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、涉及的藥品種類、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

2結(jié)果

21患者的性別與年齡分布106例ADR報告中，男性51例（占 4811%），女性55例（占 5189%），女性稍多于男性，男、女比例為093：1；從年齡分布上看，年齡>60歲者61例（占 5755%），所占比例最高，其次是51～60歲者14例（占 1321%）。

25引發(fā)ADR的中藥注射劑種類參考《中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對》的藥品目錄[1]的分類方法，對106例ADR所涉及的中藥注射劑按功效進(jìn)行分類。共涉及4個類別19種藥品，其中活血類中藥注射劑引起的ADR 涉及10個品種（5263%，10/19），71例次（6698%，71/106），又以紅花注射液所致ADR報告例數(shù)最多，有27例。見表4。

26ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官[1]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》ADR分類方法，將106例中藥注射劑ADR進(jìn)行統(tǒng)計、分類。在106例ADR報告中，全身性損害病例最多，共69例，占4367%，臨床表現(xiàn)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，其次是皮膚及附件損害和心血管損害。見表5（因部分中藥注射劑同時出現(xiàn)2種及以上的ADR臨床表現(xiàn)，所以分別進(jìn)行統(tǒng)計后總例數(shù)>106）。

29引起嚴(yán)重ADR的藥品原患疾病、主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸106例中藥注射劑 ADR報告中，嚴(yán)重的ADR 5例，用藥分別為紅花注射液、注射用丹參凍干粉、舒血寧注射液、疏血通注射液，ADR最快發(fā)生在用藥的10min內(nèi)，5例嚴(yán)重的ADR經(jīng)及時對癥處理后治愈。見表7。

3討論

31ADR與性別、年齡的關(guān)系106例中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，男性51例（占 4811%），女性55例（占 5189%），男女總體比例基本相當(dāng)，女性略高于男性。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于任何年齡段，報告中年齡最小者1歲8個月，最大者93歲。從表1分析發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率隨年齡增大而增加，這與有關(guān)文獻(xiàn)[2]報道的內(nèi)容一致。60歲以上老年患者ADR發(fā)生率最高（占5755%），表明老年人是中藥注射劑ADR的易發(fā)人群，主要原因有：①老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥品種多，用藥時間較長，容易出現(xiàn)藥物相互作用和蓄積[3]；②肝腎功能減退，導(dǎo)致藥物代謝和排泄速度降低而引發(fā)ADR[4]；③血漿中白蛋白濃度降低，使高蛋白結(jié)合率的藥物蛋白結(jié)合下降，游離藥物濃度增加，從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生[4]。因此，老年患者用藥時需結(jié)合自身身體狀況選擇合適的藥物及適當(dāng)?shù)膭┝?，避免超劑量或長期連續(xù)用藥。此外，本報告中10歲以下兒童ADR構(gòu)成比僅占094 %，據(jù)有關(guān)專著報道[1]在中藥注射劑不良反應(yīng)中，老年人、兒童發(fā)生比例較高，由于兒童處在身體生長發(fā)育初期，體內(nèi)許多臟器發(fā)育還不完全，因此他們的藥效閾值變窄，對藥物的敏感性較高而耐受性較差，易發(fā)生藥物蓄積而引起不良反應(yīng)。本次調(diào)查10歲以下兒童的ADR構(gòu)成比較低（僅占094 %），未能體現(xiàn)兒童ADR發(fā)生的特征，這可能與來本院就診的兒童數(shù)量不多或兒科通過靜脈途徑給藥中藥注射劑不多有關(guān)。老年人、兒童都是用藥的特殊群體，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)和ADR監(jiān)測。

32ADR發(fā)生時間分布統(tǒng)計106例中藥注射劑致ADR報告中，報告不良反應(yīng)發(fā)生時間的有63例，其中在30min內(nèi)發(fā)生ADR的構(gòu)成比最高（占587%）。說明在使用中藥注射劑時，尤其是患者在用藥開始一段時間（特別是首次用藥30min內(nèi)），醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，密切觀察患者的用藥反應(yīng)，注意患者有無皮疹、寒戰(zhàn)、胸悶、氣促等癥狀出現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，及時采用積極救治措施，以防不良反應(yīng)的加重。柳青等[2]分析的94例中藥注射劑不良反應(yīng)報告中，有128%ADR發(fā)生在24h后，提示在用藥過程中也應(yīng)注意遲發(fā)型ADR的發(fā)生。另外，韓一波[5]報道 1例患者在連續(xù)用藥16d、停用28d后，再次用藥即發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期，提示臨床醫(yī)護(hù)人員不僅要對患者首次使用中藥注射劑的用藥過程進(jìn)行密切觀察，對已連續(xù)多次用藥后的患者的用藥過程也應(yīng)密切注意。

33ADR與過敏史的關(guān)系106例中藥注射劑ADR病例中，有2736%的患者無藥物過敏史，大部分患者藥物過敏史不詳，這說明患者應(yīng)用中藥注射劑存在較大的盲區(qū)。中藥注射劑容易出現(xiàn)不良反應(yīng)也與患者的藥物不良反應(yīng)史和家族史、遺傳因素、體內(nèi)代謝酶的高低及免疫系統(tǒng)功能強(qiáng)弱的差異有關(guān)[2]，由于患者自身對醫(yī)學(xué)知識不了解，對ADR認(rèn)識不完全，既往有藥物過敏史患者再次使用致敏藥物時發(fā)生ADR機(jī)率較高。因此，醫(yī)生在用藥時要注意詢問患者的既往藥物過敏史，對有藥物過敏史的患者使用中藥注射劑應(yīng)慎重。

34ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)106例ADR病例中，累及全身性損害的病例最多，其次是皮膚及附件損害和心血管損害，臨床表現(xiàn)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、心悸等。上述臨床表現(xiàn)多數(shù)情況下較輕且可逆，預(yù)后良好，但在臨床治療中可直接影響患者用藥的依從性。因此，醫(yī)護(hù)人員對用藥后的患者應(yīng)多觀察，尤其是老人、兒童等易發(fā)ADR的人群，在多藥聯(lián)用及長期用藥后要注意定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，以減少或避免ADR的發(fā)生。

35中藥注射劑致ADR與藥品種類及原患疾病的關(guān)系由表6可知，本次調(diào)查的106例中藥注射劑ADR中，新的ADR有61例，占5755%。106例ADR病例中，共涉及4個類別19種中藥注射劑，從表4看出，活血類中藥注射劑引起的ADR涉及10個品種，共71例次，占6698%（71/106），又以紅花注射液所致ADR報告例數(shù)最多，有27例。由表7可見，引發(fā)嚴(yán)重ADR的5個品種都屬于活血類中藥注射劑，經(jīng)過相應(yīng)的治療后均痊愈。本次調(diào)查的ADR病例中，筆者發(fā)現(xiàn)患者的原患疾病屬于骨傷科、外科系統(tǒng)疾病以及心腦血管系統(tǒng)疾病有72例，主要使用的是活血類中藥注射劑，這類中藥注射劑引起的ADR也是居于首位，可能與此類中藥注射劑品種較多并且在臨床上應(yīng)用較廣泛有直接關(guān)系。至于心腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用活血類中藥注射劑是否更容易發(fā)生ADR，確實(shí)值得進(jìn)一步關(guān)注探討。以紅花注射液為例，其引發(fā)的ADR人群分布狀況、涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)與前文分析的結(jié)果一致，另從藥品本身考慮紅花注射液引發(fā)的ADR，可能有以下幾個原因：①使用患者人數(shù)多且多數(shù)是50歲以上的患者；②可能與中藥注射劑本身的組成特性有關(guān)。紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等，藥理作用為活血化瘀、消腫止痛、擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量和抗血栓形成，臨床主要用于治療冠心病、腦梗塞等心腦血管疾病和外科疾病。該藥中含有的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進(jìn)入血液則可引起過敏；樹脂及蓽酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷；鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后也可引起變態(tài)反應(yīng)和血球凝集等[6]；③不同廠家，制備工藝不同，使有效成分的提取和雜質(zhì)的除盡不徹底，也容易造成ADR。④制劑中加入的稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等輔料，以及藥物本身經(jīng)過氧化、還原、分解等反應(yīng)生成的雜質(zhì)，這些物質(zhì)都有可能成為過敏原，從而引起ADR。因此，在使用中藥注射劑時，應(yīng)注意中藥注射劑本身的組成特性并根據(jù)患者的不同個體差異來選擇，同時要加強(qiáng)臨床的用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?。

綜上所述，中藥注射劑的不良反應(yīng)是客觀的、普遍的，具有不可預(yù)知性。導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因極為復(fù)雜，既有臨床應(yīng)用不規(guī)范等主觀因素，又有藥物自身缺陷等客觀因素；既有企業(yè)生產(chǎn)工藝的問題，又有中藥注射劑基礎(chǔ)研究薄弱的問題[1]?！笆撬幦侄尽保兴幾⑸鋭┩魏问挛镆粯泳哂袃擅嫘?，既能防病治病又會產(chǎn)生毒副作用，任何否認(rèn)或者夸大中藥注射劑療效或者不良反應(yīng)的做法都是不正確的。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用越來越廣泛，其不良反應(yīng)呈不斷上升趨勢，這就要求醫(yī)、護(hù)、患三者都應(yīng)提高警惕，密切配合，以減少或避免中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2017-01-26編輯：陶希睿）