王 仙，李 濤

·安全用藥·

開顱術(shù)后泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療分析

王 仙，李 濤*

目的 探討泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的治療方案以及臨床藥師在治療過程中的積極作用。方法 對(duì)1例腦出血術(shù)后合并泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌性顱內(nèi)感染患者的藥物治療過程進(jìn)行分析，從藥物選擇、給藥劑量等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果 通過將抗感染治療方案調(diào)整為替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦+米諾環(huán)素靜脈給藥，聯(lián)合替加環(huán)素鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥，患者顱內(nèi)感染最終得到有效控制。結(jié)論 以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合給藥方案，輔助使用替加環(huán)素鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥，對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染可獲得較好的治療效果，臨床藥師對(duì)于治療方案的調(diào)整產(chǎn)生了積極的促進(jìn)作用。

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；顱內(nèi)感染；替加環(huán)素；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

0 引言

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種革蘭陰性桿菌，具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，已成為我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一。神經(jīng)外科住院患者由于存在長(zhǎng)時(shí)間住院、入住監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露等相關(guān)因素，成為鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危人群，尤其是多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)[1]。

在泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染中，由于病原菌對(duì)絕大多數(shù)抗菌藥物耐藥以及血腦屏障的存在，使得治療方案的選擇比較困難。本研究對(duì)1例開顱術(shù)后泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致顱內(nèi)感染的患者進(jìn)行治療，觀察其療效，并進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，39歲。因“突發(fā)頭痛、神志不清半小時(shí)”于2016年6月13日入院。既往無特殊病史。入院查體：T 36.2 ℃，P 86次/min，R 16次/min，BP 111/61 mmHg；神志呈昏迷狀，GCS評(píng)分6分，疼痛刺激肢體有異常屈曲反應(yīng)，不睜眼，伴呻吟，口腔內(nèi)見嘔吐物，雙瞳左∶右=3.0 mm∶3.0 mm，光反應(yīng)遲鈍，頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心律齊，腹平軟，無壓痛反跳痛，雙側(cè)上、下肢肌力檢查不合作，肌張力不高，雙側(cè)生理反應(yīng)減弱，雙側(cè)病理征(+)。急診頭顱CT檢查提示“右顳葉腦出血”；在手術(shù)準(zhǔn)備過程中意識(shí)障礙進(jìn)一步加重，呈昏迷狀，GCS評(píng)分5分，立即行氣管插管，急診在全麻下行“開顱血腫清除+去骨瓣減壓+顳肌貼附+氣管切開術(shù)”。術(shù)后予以降顱壓、預(yù)防癲癇、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等治療。入院診斷：右顳葉腦出血破入腦室。

2 治療過程

患者6月20日復(fù)查頭顱CT提示四腦室積血明顯減少，環(huán)池受壓減輕，但側(cè)腦室仍有積血，血腫腔引流不暢，拔出血腫腔引流管，再次行“右側(cè)腦室外引流術(shù)”?？紤]多次腰穿可能帶來的感染風(fēng)險(xiǎn)，行腰大池置管引流，并間斷行腦脊液檢驗(yàn)，以及時(shí)判斷出血的吸收情況，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染。7月1日夜間患者開始出現(xiàn)反復(fù)高熱，體溫達(dá)40 ℃，無寒戰(zhàn)、抽搐，偶有強(qiáng)直發(fā)作，腰大池引流管引出黃色膿性腦脊液，每日約100～150 mL；腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果提示白細(xì)胞數(shù)目顯著升高，糖、氯化物降低，蛋白顯著升高，符合顱內(nèi)感染的診斷；加用美羅培南(2 g、q8 h)聯(lián)合利奈唑胺(0.6 g、q12 h)抗感染治療。

7月5日頭顱CT示雙側(cè)腦室擴(kuò)大，且腦室內(nèi)積膿；急診行“左側(cè)腦室外引流術(shù)”；腦脊液培養(yǎng)提示泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)多黏菌素敏感，其余試驗(yàn)藥物耐藥。調(diào)整抗菌藥物治療方案為：替加環(huán)素(50 mg、q12 h)+美羅培南(2 g、q8 h)。調(diào)整治療方案后，患者體溫并未出現(xiàn)明顯下降。7月10日繼續(xù)將抗菌藥物治療方案調(diào)整為：替加環(huán)素(50 mg、q12 h)+頭孢哌酮舒巴坦(1 g、q8 h)+米諾環(huán)素(200 mg/d)，并輔助使用替加環(huán)素(5 mg，tid)腦室內(nèi)及鞘內(nèi)注射?；颊唧w溫逐漸好轉(zhuǎn)，于7月18日恢復(fù)正常。腦脊液常規(guī)、生化結(jié)果逐漸恢復(fù)正常；腦脊液培養(yǎng)于8月1日轉(zhuǎn)陰。

7月30日復(fù)查頭顱CT提示腦積水，8月1日行腦室分流及腹腔端分流管曠置手術(shù)。術(shù)后患者腦室分流管每日大約引出淡黃色清亮腦脊液約150 mL，且細(xì)胞數(shù)、糖、氯化物等結(jié)果均正常。于8月5日停用替加環(huán)素、米諾環(huán)素；8月10日停用頭孢哌酮舒巴坦。8月20日轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)學(xué)科治療?；颊咧委熯^程中腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)變化情況見表1。

表1 患者腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況

3 患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程(顱內(nèi)感染治療方案的選擇)

3.1 初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案分析 患者在通過腦脊液白細(xì)胞數(shù)、蛋白、糖、氯化物等結(jié)果懷疑顱內(nèi)感染后即使用美羅培南治療，參照說明書確定美羅培南的使用劑量為2 g，q8 h。Morita等[2]在日本人群中開展美羅培南治療腦膜炎的多中心臨床研究，證明美羅培南可以較好地穿透血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，2 g、q8 h的給藥方案可以獲得較好的臨床有效性。因暫時(shí)未獲得腦脊液培養(yǎng)結(jié)果，考慮患者存在革蘭陽性球菌感染的可能，加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺血腦屏障透過率較高，在腦脊液可達(dá)到較高的治療濃度，治療顱內(nèi)感染具有優(yōu)勢(shì)[3-4]。

3.2 替加環(huán)素的應(yīng)用 患者住院期間多次腦脊液培養(yǎng)為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，結(jié)合腦脊液白細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白等相關(guān)指標(biāo)，明確存在泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染。鮑曼不動(dòng)桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易在住院患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Extensively drug resistant A.baumannii，XDRAB)是指僅對(duì)1～2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物[主要指替加環(huán)素和(或)多黏菌素)]敏感的菌株[5]。2012年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》中提出，對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染，推薦聯(lián)合用藥[5]。臨床藥師建議，目前已明確泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致的顱內(nèi)感染，應(yīng)停用利奈唑胺，可使用替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療。替加環(huán)素為一種甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，其抗菌譜可以覆蓋革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌，包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌及萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌，且屬于比較安全的抗菌藥物，用藥時(shí)間長(zhǎng)也不會(huì)引起器官毒性的發(fā)生[6-7]。Tutuncu等[8]報(bào)道了2例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的術(shù)后腦膜炎患者，在美羅培南+奈替米星的基礎(chǔ)方案中，加用替加環(huán)素可使患者的感染得到有效控制。在非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中，替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較弱，但是對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌具有較好的抗菌活性[9]?；颊咴谑褂妹懒_培南聯(lián)合替加環(huán)素治療1周后，發(fā)熱仍未得到有效控制。

3.3 局部應(yīng)用替加環(huán)素 對(duì)于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，除使用美羅培南或替加環(huán)素外，國(guó)外有較多的研究建議選擇以多黏菌素為基礎(chǔ)的治療方案，且腦室內(nèi)以及鞘內(nèi)注射多黏菌素對(duì)于革蘭陰性桿菌所致腦膜炎具有較好的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[10-12]。雖然目前國(guó)內(nèi)外沒有同意可完全用于顱內(nèi)感染局部給藥的抗菌藥物，但已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持抗菌藥物局部給藥在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的重要作用。報(bào)道較多的有萬古霉素、多黏菌素，前者可用于治療多重耐藥革蘭陽性球菌引起的顱內(nèi)感染，后者可用于治療多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的顱內(nèi)感染。萬古霉素、多黏菌素鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥腦脊液中藥物濃度高，不僅可獲得較好的臨床治療效果，且不良反應(yīng)通常可以耐受。對(duì)于局部給藥的使用劑量多屬經(jīng)驗(yàn)給藥。有報(bào)道，萬古霉素局部給藥劑量為0.075～50 mg/d[13-14]，多黏菌素局部給藥的使用劑量為31 250～500 000 IU[15-17]。

對(duì)于多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，多黏菌素為治療的最后一道防線，但該藥在我國(guó)臨床使用極少，很難獲得。故考慮應(yīng)用現(xiàn)有的治療藥物，通過改變給藥方式，或者增加聯(lián)合用藥來提高針對(duì)病原菌的抗菌活性。三藥聯(lián)合方案可獲得良好的治療效果，尤其是對(duì)于美羅培南或舒巴坦體外耐藥的菌株可能有效。查閱2014年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，替加環(huán)素對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素的耐藥率均在50%以下，且國(guó)內(nèi)有研究指出，在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦長(zhǎng)程治療，能有效清除腦脊液的耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，且具有良好的安全性[18-19]。最終考慮在替加環(huán)素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素，并輔助使用替加環(huán)素鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥。替加環(huán)素局部給藥的使用劑量參考萬古霉素、多黏菌素的局部給藥劑量，最終我們將腦室內(nèi)及鞘內(nèi)給藥的使用劑量確定為5 mg，tid。治療3 d后，患者體溫逐漸下降，3次腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為陰性后，停用抗生素治療。

4 總結(jié)

神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染為術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于血腦屏障的存在使得治療相對(duì)困難。該患者在腦出血術(shù)后的治療過程中并發(fā)顱內(nèi)感染，經(jīng)行腦室鉆孔引流、腰大池置管引流、腦室腹腔分流術(shù)以及合理、有效的抗感染治療后，最終患者感染得以有效控制。對(duì)于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染，腦脊液通暢引流是有效控制顱內(nèi)感染的必要條件。而在藥物治療方面，一要考慮抗菌藥物的耐藥性，還需考慮抗菌藥物血腦屏障的通透性。對(duì)該患者的治療表明，在抗菌藥物靜脈用藥的基礎(chǔ)上，輔助鞘內(nèi)給藥或腦室內(nèi)給藥，尤其是以替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素為基礎(chǔ)的靜脈給藥方案上，輔助使用替加環(huán)素鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥，對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染可獲得較好的治療效果；此外，該患者使用替加環(huán)素5 mg tid局部給藥，在獲得較好的臨床有效性的同時(shí)，并未發(fā)生藥物性腦炎等不良反應(yīng)。但該研究?jī)H為臨床治療經(jīng)驗(yàn)分析，仍需要更多的研究來證明局部給藥的確切給藥劑量、安全性等問題。臨床藥師在患者的抗感染治療過程中，通過分析國(guó)內(nèi)外多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提供合理的藥學(xué)建議，對(duì)患者的治療效果產(chǎn)生了積極的促進(jìn)作用。

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Analysis of treatment for intracranial infection induced by XDRA after craniotomy

WANG Xian,LI Tao*

(the First People′s Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)

Objective To explore the treatment scheme and pharmaceutical care during the treatment for intracranial infection induced by extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA) after craniotomy.Methods Clinical pharmacists provided pharmaceutical care for a patient who acquired intracranial infection induced by XDRA,which involved the choice and dose of antibacteria.Results The intracranial infection was controlled effectively at the end by changing the antibiotics scheme to intravenous “tigecycline+cefperazone-sulbactam+minocycline” combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection.Conclusion Tigecycline-based drug scheme combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection can achieve the effect of controlling intracranial infection,in which clinical pharmacists help to make the change of the scheme.

Extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA);Intracranial infection;Tigecycline;Pharmaceutical care

2016-09-15

荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704024