鐘麗球 唐海生

·藥物研究·

醫(yī)院心血管內(nèi)科輔助用藥及冠心病患者質(zhì)子泵預(yù)防使用情況調(diào)查分析

鐘麗球 唐海生

目的 分析醫(yī)院2015年心血管內(nèi)科輔助用藥及住院冠心病患者(予阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療)質(zhì)子泵口服制劑的預(yù)防使用情況,為臨床合理使用輔助用藥及冠心病患者預(yù)防使用質(zhì)子泵提供參考依據(jù)。方法 從某三甲醫(yī)院臨床藥學(xué)PASS系統(tǒng)中調(diào)出該院2015年1～12月心血管內(nèi)科3 835例出院患者，記錄輔助用藥及質(zhì)子泵口服制劑的數(shù)據(jù)，對(duì)藥品的品種、銷售金額、用藥頻度、日均費(fèi)用、構(gòu)成比、冠心病患者質(zhì)子泵預(yù)防使用情況等，并對(duì)輔助用藥曲美他嗪及前列地爾的使用合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。 結(jié)果 輔助用藥品種繁多，100%心血管內(nèi)科住院患者使用輔助用藥，人均使用輔助用藥3.5種，2015年其用藥總金額為7 715 497.54元，使用金額前五位輔藥分別為注射用磷酸肌酸鈉、注射用丹參多酚酸鹽、谷紅注射液、前列地爾注射液、注射用12種復(fù)合維生素；88.0%的冠心病患者預(yù)防性使用質(zhì)子泵口服制劑，其中選擇奧美拉唑預(yù)防上消化道出血病例171例；曲美他嗪以及前列地爾不合理使用率分別為1.5%、0.99%。 結(jié)論 該院心血管內(nèi)科輔助用藥使用較廣泛，且存在一些不合理用藥現(xiàn)象；冠心病患者預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑比例偏高，同時(shí)存在品種選擇不合理的現(xiàn)象；有關(guān)部門應(yīng)采取有效措施加強(qiáng)這兩類藥物的監(jiān)管，促進(jìn)其合理使用，以保障患者用藥安全有效，切實(shí)減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

心血管內(nèi)科；冠心病；輔助用藥；質(zhì)子泵預(yù)防使用

輔助用藥是指在藥品說明書或臨床診療指南中對(duì)某種疾病的作用明確為輔助作用的藥物，單用此類藥物，不能達(dá)到治療該疾病的目的。心血管內(nèi)科住院患者多為中老年人，基礎(chǔ)疾病多，用藥品種繁多。輔助用藥是心血管內(nèi)科的常用藥品，近年來其使用日益廣泛，但是目前心血管輔助用藥尚缺乏應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，在臨床治療中無客觀的評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)，多以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，因而易導(dǎo)致治療成本增加，而患者又并非真正獲益。冠心病是心血管內(nèi)科常見疾病，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療為急性冠脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的標(biāo)準(zhǔn)方案?？寡“逯委熓且话央p刃劍，在降低心血管不良事件的同時(shí)，也可損傷胃腸粘膜，引起潰瘍和消化道出血的發(fā)生。目前為降低雙聯(lián)抗血小板治療患者的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，該院心內(nèi)科預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)已成為臨床常規(guī)，致使該科PPI使用量逐年增大。然而在獲得療效的同時(shí)，也可能存在一些不合理用藥現(xiàn)象?，F(xiàn)對(duì)某三甲醫(yī)院2015年心血管內(nèi)科住院患者使用輔助用藥和冠心病患者預(yù)防使用PPI情況進(jìn)行調(diào)查分析，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用某三甲醫(yī)院臨床藥學(xué)PASS管理系統(tǒng)提取2015年1～12月心血管內(nèi)科全部出院患者的病歷信息，共計(jì)3 835例。記錄輔助用藥及質(zhì)子泵抑制劑口服制劑的數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、用藥金額、用法用量等數(shù)據(jù)。

1.2 方法 以世界衛(wèi)生組織推薦在藥物利用研究中使用限定日劑量(DDD)度量單位[1]，依據(jù)藥物的DDD確定原則，參考第十七版《新編藥物學(xué)》[2]、《中國藥典·臨床用藥須知》(2010 年版)[3]以及藥品說明書及臨床應(yīng)用的實(shí)際情況確定各藥物的DDD值，并計(jì)算用藥頻度 (DDDs)、日均費(fèi)用(DDDc)、序號(hào)比等指標(biāo)。(1)用藥頻度 (DDDs)=某藥品年消耗量/該藥的DDD 值，DDDs的值越大,說明該藥品使用越頻繁[4]。(2)日均費(fèi)用DDDc=某藥品的年用藥總金額 /該藥DDDs 。(3)序號(hào)比=金額排序號(hào)/DDDs排序號(hào)，序號(hào)的比值反映藥品銷售金額與用藥頻度是否同步，比值接近1，表明該藥品的銷售金額與用藥頻度同步性較好，其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益是相一致[5]。依據(jù)藥品說明書、臨床應(yīng)用指南以及國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)目標(biāo)輔助用藥及冠心病患者質(zhì)子泵抑制劑的預(yù)防使用合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

2 結(jié)果

2.1 不同類別輔助用藥的金額構(gòu)成比 按照輔助用藥的來源和結(jié)構(gòu)，醫(yī)院心血管內(nèi)科輔助用藥分為中成藥和化學(xué)合成劑兩大類，中成藥制劑金額構(gòu)成比稍高些。見表1。

表1 不同類別輔助用藥金額構(gòu)成比

2.2 質(zhì)子泵口服制劑使用分布 醫(yī)院心血管內(nèi)科2015年使用PPI口服制劑主要包括：雷貝拉唑鈉腸溶片、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊、蘭索拉唑腸溶片、蘭索拉唑膠囊、埃索美拉唑鎂腸溶片(耐信)、奧美拉唑腸溶片。其中雷貝拉唑鈉腸溶片金額構(gòu)成比最大，蘭索拉唑膠囊次之。見表2。

2.3 質(zhì)子泵抑制劑口服制劑各項(xiàng)分析指標(biāo)統(tǒng)計(jì) 醫(yī)院心血管內(nèi)科PPI口服制劑DDDs排序依次為雷貝拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑。PPI口服制劑序號(hào)比均等于1，表明社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益相對(duì)一致。見表3。

表2 某三甲醫(yī)院心血管內(nèi)科質(zhì)子泵口服制劑銷售金額及構(gòu)成比

表3 各質(zhì)子泵口服制劑銷售金額、DDDs及序號(hào)比情況

2.4 輔助用藥各項(xiàng)指標(biāo)分析 該院心血管內(nèi)科輔助用藥品種繁多，以中成藥制劑為主，對(duì)初始病例信息調(diào)查發(fā)現(xiàn)100%住院患者使用輔助用藥，人均使用輔助用藥3.2種。使用金額前五位分別為注射用磷酸肌酸鈉、注射用丹參多酚酸鹽、谷紅注射液、前列地爾注射液、注射用12種復(fù)合維生素；DDDs排名前五位依次為鹽酸曲美他嗪片、注射用磷酸肌酸鈉、注射用丹參多酚酸鹽、穩(wěn)心顆粒、參麥注射液；注射用磷酸肌酸鈉、注射用丹參多酚酸鹽、前列地爾注射液、注射用12種復(fù)合維生素、谷紅注射液、紅花黃色素凍干粉針、參芎葡萄糖注射液、核糖核酸Ⅱ粉針的日均費(fèi)用均超過100元，遠(yuǎn)超其他輔助用藥。鹽酸曲美他嗪片的序號(hào)比顯著大于1，使用頻率較高。見表4。

表4 各輔助用藥銷售金額、DDDS及序號(hào)比

2.5 冠心病患者預(yù)防使用質(zhì)子泵口服制劑情況 2015年該院心血管內(nèi)科冠心病總病例數(shù)為2 890例，全部冠心病病例均予阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療，100%冠心病病例使用PPI口服制劑，348份病歷屬于治療性用藥，治療性用藥的占比僅為12%；2 542份病歷屬于預(yù)防性用藥，預(yù)防性用藥的占比為88%。其中選用奧美拉唑的病例數(shù)171例。見表5。

2.6 曲美他嗪及前列地爾不合理使用分布情況 由于輔助用藥鹽酸曲美他嗪片及前列地爾注射液在該院心血管內(nèi)科中不合理使用現(xiàn)象較為突出，主要表現(xiàn)為超禁忌癥用藥。本次調(diào)查著重對(duì)兩藥的使用合理性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。見表6。

表5 冠心病患者預(yù)防使用質(zhì)子泵口服制劑

表6 曲美他嗪及前列地爾不合理使用分布

3 討論

3.1 輔助用藥使用情況

3.1.1 本次調(diào)查結(jié)果顯示，2015年該院心血管內(nèi)科輔助用使用品種繁多，年使用金額高達(dá)7 715 497.54元，100%住院患者使用輔助用藥，人均使用輔助用藥3.5種，日均費(fèi)用超100元共有8個(gè)品種，且該8品種的DDDs均在1 000以上，可見該院心血管內(nèi)科輔助用藥使用較為廣泛。

3.1.2 本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輔助用藥品種選擇上，醫(yī)生更傾向選擇中成藥制劑。選擇的中成藥制劑多具活血、化瘀、通絡(luò)及補(bǔ)氣等功效。治療過程中，為同一患者同時(shí)開具功能主治作用相同或相似的2種中成藥制劑(通常一種注射劑，一種口服制劑)現(xiàn)象多見，屬于重復(fù)用藥現(xiàn)象，不但造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。且中藥注射液成分復(fù)雜，心血管內(nèi)科用藥品種通常較多，與其他藥物聯(lián)合使用，容易增加用藥風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，應(yīng)規(guī)范中成藥制劑的合理使用，避免過度使用。

3.1.3 曲美他嗪為抗心絞痛藥物，具有對(duì)抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時(shí)能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。其藥品說明書明確規(guī)定曲美他嗪僅用于對(duì)一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者的對(duì)癥治療，不作為心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療，也不適用于ACS患者的初始治療。2014年國家藥品監(jiān)督管理總局對(duì)鹽酸曲美他嗪說明書進(jìn)行修訂特別指出[7]：帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征、以及其他相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙禁用和嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)者禁止使用曲美他嗪。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分ACS患者入院即予鹽酸曲美他嗪片常規(guī)抗心絞痛治療，用藥時(shí)機(jī)不適宜。本次調(diào)查共1 448份病歷使用鹽酸曲美他嗪，其中21例患者合并嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)或帕金森病仍給予鹽酸曲美他嗪治療，占比1.5%，屬于超禁忌證用藥。

3.1.4 前列地爾屬于天然前列腺素類物質(zhì)，是一種高效生物活性物質(zhì)，不僅有明顯擴(kuò)張血管作用，還具有抑制血小板凝集降低血液粘度，改善微循環(huán)；防止動(dòng)脈粥樣斑塊形成等多種藥理作用，目前被廣泛應(yīng)用于冠心病及心力衰竭的治療。有報(bào)告分析前列地爾可加重心功能不全傾向[8]，其說明書明確規(guī)定嚴(yán)重心衰(心功能不全)患者禁用。前列地爾加重心功能不全的作用機(jī)制:前列地兒爾雖有保護(hù)心肌細(xì)胞，加強(qiáng)心肌收縮力和舒張力，又不影響心率等正性作用，但嚴(yán)重心衰患者心肌細(xì)胞對(duì)前列地爾的反應(yīng)可能會(huì)很差，這時(shí)前列地爾對(duì)心臟的正性作用可能會(huì)不明顯，而其輕度擴(kuò)張外周血管，有引起低血壓的潛在可能性，可能影響有效循環(huán)血量，故禁用。本次調(diào)查，共1 917份病歷使用前列地爾注射液，其中17例合并心功能Ⅲ～Ⅳ(NYHA分級(jí))患者入院即予前列地爾注射液治療，占比0.99%，屬于超禁忌癥用藥。

3.2 質(zhì)子泵口服制劑預(yù)防使用情況

3.2.1 冠心病是心血管內(nèi)科主要常見病，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板是ACS及PCI術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療基石，然而雙聯(lián)抗血小板治療在獲得療效的同時(shí)，卻在一定程度上增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，使不使用、如何正確使用PPI，成為心血管內(nèi)科醫(yī)生較為關(guān)注的問題。依據(jù)2010ACCF/ACG/AHA應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防抗血小板聚集時(shí)胃腸道出血的專家共識(shí),對(duì)于有上消化道出血病史的患者，推薦使用PPI減少消化道出血(Ⅰ級(jí))；具有多種消化道出血危險(xiǎn)因素而需要進(jìn)行抗血小板治療的患者推薦服用PPI，消化道出血的危險(xiǎn)因素包括：高齡(>65歲)、聯(lián)用抗凝藥物和激素或非甾體類抗炎藥、幽門螺旋桿菌感染(Ⅱa級(jí))；不推薦上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者常規(guī)使用PPI或H2拮抗劑(Ⅲ級(jí))，這些患者從預(yù)防性治療中獲益甚少?？梢姡瑢?duì)于每例患者，均需要謹(jǐn)慎地權(quán)衡利弊，評(píng)估其心血管獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要在應(yīng)用抗血小板的同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用PPI。近年來隨著質(zhì)子泵抑制劑的大量應(yīng)用，各種ADR也不斷出現(xiàn)。幾項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告[9-12]發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用或高劑量使用PPI可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。2013年，國家FDA曾發(fā)布第55期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，提醒醫(yī)務(wù)人員和患者警惕質(zhì)子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，心內(nèi)科醫(yī)師在處方PPI制劑時(shí)，嚴(yán)格掌握PPI預(yù)防使用指證，對(duì)低危患者(僅存在1種高危因素)不推薦常規(guī)預(yù)防使用PPI；并詳細(xì)了解PPI可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本次調(diào)查結(jié)果顯示，2015年該院心血管內(nèi)科住院冠心病患者質(zhì)子泵口服制劑使用率100%，其中治療性使用率為12%，預(yù)防使用率占比達(dá)88%。然而，在對(duì)預(yù)防使PPI口服制劑的冠心病病例深入調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約半數(shù)病例無或僅合并1個(gè)消化道出血的危險(xiǎn)因素。因此，該院心血管內(nèi)科PPI預(yù)防使用合理性仍有待進(jìn)一步提高。

3.2.2 冠心病患者接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)加用PPI可降低消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前已有相關(guān)臨床研究顯示服用某些PPI會(huì)降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPI的抑制作用并不相同[13,14]。氯吡格雷是一種前藥，必須在肝臟代謝酶CYP2C19的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后才能與血小板P2Y12受體結(jié)合，而抑制血小板活性。研究證實(shí)CYP2C19基因多態(tài)性和CYP2C19抑制劑可影響氯吡格雷的抗血小板作用。CYP2C19也是多數(shù)PPI在肝臟的代謝酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影響氯吡格雷的活化，其程度取決于PPI的代謝途徑及與CYP2C19的親和力。Li等[15]研究了5種PPI對(duì)CYP2C19活性競(jìng)爭性抑制的效力強(qiáng)度和特異性，結(jié)果顯示泮托拉唑抑制作用最低，雷貝拉唑次之，蘭索拉唑及奧美拉唑抑制最強(qiáng)。目前較為認(rèn)同的研究結(jié)果是奧美拉唑可明顯降低氯吡格雷的抗血小板作用[16-18]。2010年美國FDA新警示指出，避免氯吡格雷(波立維)與奧美拉唑合用，泮托拉唑可能是一個(gè)可選擇的替代治療方案。本次調(diào)查顯示，心內(nèi)科PPI口服制劑應(yīng)用排在前兩位的是雷貝拉唑和蘭索拉唑。雷貝拉唑存在非酶代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小，極少發(fā)生藥物間的相互作用。該院無泮托拉唑口服制劑，基于雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种戚^弱或不明顯，其在該院心內(nèi)科使用份額最大是合理的。但調(diào)查發(fā)現(xiàn)共有171例接受雙聯(lián)抗血小板治療的冠心病患者給予奧美拉唑腸溶片預(yù)防胃腸道粘膜損傷?？梢姡冗粮窭着c奧美拉唑的相互作用并未得到該院心血管內(nèi)科醫(yī)生的充分認(rèn)識(shí)和重視。

綜上所述，該院心血管內(nèi)科輔助用藥品種繁多，使用較為廣泛，且存在用藥時(shí)機(jī)不合理、重復(fù)用藥及超禁忌癥使用不合理用藥情況；PPI口服制劑在冠心病患者中預(yù)防使用指證掌握不夠，導(dǎo)致PPI預(yù)防使用率偏高，且存在PPI品種選擇不適宜的情況。針對(duì)上述存在的問題，有關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)輔助用藥及PPI這兩類藥物的監(jiān)管，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)不合理用藥的情況時(shí)應(yīng)積極與臨床醫(yī)師溝通交流，以規(guī)范藥物的合理應(yīng)用，確保臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

1 李艷,丁慶明.定日劑量在藥物利用研究中的應(yīng)用.中國執(zhí)業(yè)藥師，2010,7：6-8.

2 陳新謙，金有豫主編.新編藥物學(xué).第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.704.

3 國家藥典委員會(huì)主編.中國藥典·臨床用藥須知.2010 年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

4 李虹君.2008～2010年我院抗精神病藥物利用分析.藥物流行病學(xué)雜志，2011,20：362-363.

5 段若竹，吳劍波.免疫增加劑的研究應(yīng)用及展望.國外醫(yī)學(xué)(抗生素分冊(cè))，2006，27：54-57.

6 羅美娟，劉石帶，黃靚，等.臨床藥師參與中藥注射液合理應(yīng)用的干預(yù)研究.今日藥學(xué)，2014,24：598-600.

7 食藥監(jiān)辦藥化管[2014]152號(hào).食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于修訂鹽酸曲美他嗪片及膠囊說明書的通知.臨床藥訊，2014,28：1-6.

8 伊思敏.450例注射用前列地爾不良反應(yīng)分析.中外醫(yī)療,2015,8:122-123.

9 Yang YX,Lewis JD，Epstein S，et al.Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture.JAMA,2006,296:2947-2953.

10 Targownik LE,Lix LM,Metge CJ,et al.Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporo-Sisrelated fractures.CMAJ,2008,179:319-326.

11 Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilfe L,et al.Has mortality after a hip fracture increased.JAm Geriatr Soc,2007,55:1720-1726.

12 Li HB,Zhao RS.Evidence-based evaluation of fracture risk in clinical therapy with proton pump inhibitor.Clinical Medication Journal,2014,12:1-8.

13 Juurlink DN,Comes T,Ko DT，et al.Apopulation-based study of the drug interation between proton pump inhibitors and clopidogrel.CMAJ,2009,180:713-718.

14 Ho PM,Maddox TM,Wang L,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant ues of Clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome.JAMA,2009,301:937-944.

15 Li XQ,Andersson TB,Ahlstrom M,et al.Comparison of inhibitory effcts of the proton pump-Inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansoprazole,pantoprazole,and rabeprazole on Human cytochrome P450 activities.Drug Metab Dispos,2004,32:827-827.

16 Angiolillo DJ,Gibson CM,Cheng S,et al.Differential effects of omeprazole and pantonprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects：rang-domized,placebo-coolled，crossover comparison studies.Clin Pharmacol Ther,2011,89:65-74.

17 Neubauer H,Engelhardt A,Kruger JC,et al.Pantoprazole does not influence the antiplatelet effect of clopidogrel-a whole blood aggregometry study after coronary stenting.J Car-diovasc Pharmacol,2010,56:91-97.

18 Gilard M,Amaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of Clopidogrel associated with aspirin the randomized double-blind OCLA (Omeprazole Clopi-dogrel Aspirin) study.J Am Coll Cardiol,2008,51:2256-2260.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.044

537000 廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科(鐘麗球);桂林醫(yī)學(xué)院2011級(jí)臨床藥學(xué)實(shí)習(xí)生(唐海生)

R 972

A

1002-7386(2017)08-1268-04

2016-10-11)