欽富華+蔡雁+計(jì)竹娃

[摘要] 天麻素片劑、注射劑等傳統(tǒng)制劑的生物利用度和腦靶向性低，臨床給藥劑量大且給藥頻繁，患者耐受性差。天麻素速釋、緩控釋及鼻腔給藥等新制劑的研究開發(fā)，為解決臨床給藥過程中存在的缺陷，提高藥物的生物利用度及腦靶向性提供了新的理論支持和技術(shù)支撐。

[關(guān)鍵詞] 天麻素；理化性質(zhì)；制劑；鼻腔給藥

[中圖分類號] R282 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（a）-0032-04

Research progress on pharmaceutical preparation of Gastrodin

QIN Fuhua1 CAI Yan2 JI Zhuwa1

1.School of Pharmaceutics Engineering， Zhejiang Pharmaceutical College， Zhejiang Province， Ningbo 315100， China； 2.Department of Pharmacy， the Ninth Hospital of Ningbo City， Zhejiang Province， Ningbo 315020， China

[Abstract] The large dosage and frequent use of Gastrodin traditional preparation with low bioavailability and brain targeting has led to poor patient tolerance. Research and development of quick release， controlled release and intranasal drug delivery system of Gastrodin provide theoretical and technical support for improving the bioavailability and brain targeting of drug， so as to solve the problems in clinic medication.

[Key words] Gastrodin； Physical and chemical properties； Pharmaceutical preparation； Intranasal drug delivery

天麻素為我國傳統(tǒng)名貴中藥材天麻的主要有效成分，化學(xué)名為4-羥甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷，又名天麻苷。天麻素藥理作用廣泛，具有鎮(zhèn)痛、降壓、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、保護(hù)神經(jīng)、增強(qiáng)免疫等諸多作用。其中對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用尤為引人關(guān)注，大量研究表明，天麻素可恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平衡失調(diào)，能增加腦血流量并保護(hù)腦缺血/再灌注損傷，對神經(jīng)性疼痛有明顯抑制作用以及對帕金森病與老年性癡呆癥具有防治作用等[1]。臨床上多用于暈眩、頭痛、神經(jīng)衰弱、椎基底動脈供血不足、前庭神經(jīng)元炎等癥的治療[2-4]。天麻素毒性低，消除快，不良反應(yīng)小，一直以來作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治的有效藥物之一，藥用價值較高。目前臨床上主要的劑型為片劑、膠囊和注射劑，這些傳統(tǒng)制劑在給藥過程中存在給藥劑量大、給藥頻繁、藥物靶向性差等缺陷。近年來，天麻素新劑型的開發(fā)成為研究的熱點(diǎn)，研究人員利用新的制劑技術(shù)對天麻素注射劑、口服速釋、緩控釋制劑及鼻腔給藥制劑等多方向進(jìn)行了探索，本文就天麻素新制劑的研究狀況進(jìn)行總結(jié)概括。

1 天麻素的理化及生物學(xué)性質(zhì)

藥物的理化性質(zhì)及穩(wěn)定性，在制劑處方前設(shè)計(jì)中具有非常重要的意義。天麻素為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)154～156℃，分子量為286，結(jié)構(gòu)中含有醇羥基和酚羥基（圖1），屬于親水性小分子藥物。

研究表明，天麻素易溶于純化水、pH 1.2的鹽酸及不同pH的磷酸鹽緩沖液（0.3～0.4 mg/mL），易溶于甲醇，微溶于丙酮、異丙醇，在氯仿中則幾乎不溶[5]。天麻素的溶解度滿足制劑開發(fā)是對普通制劑及緩控釋制劑溶解度的要求，且穩(wěn)定性良好，有利于其制劑的開發(fā)。但是其脂溶性差，在很大程度上影響了藥物的吸收，降低了生物利用度。天麻素的正辛醇-水分配系數(shù)（lgP）隨pH增加而呈現(xiàn)增大趨勢，但總體偏小，滲透性較差，其透膜的能力成為吸收的主要障礙之一。

隨著研究的不斷深入，天麻素在動物及人體內(nèi)的動力學(xué)過程的報(bào)道也越來越多。為天麻素制劑的開發(fā)提供了更充分的依據(jù)。李丁等[6]采用大鼠在體循環(huán)方法研究天麻素在不同濃度和不同腸段下的吸收情況，結(jié)果表明，在10.0～200.0 mg/L范圍內(nèi)天麻素在各小腸段的吸收速率無顯著性差異，吸收呈現(xiàn)一級動力學(xué)過程，機(jī)制為被動擴(kuò)散。楊園等[7]則采用灌胃的方式給藥后對天麻素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在低劑量（50 mg/kg）、中劑量（100 mg/kg）時，藥動學(xué)參數(shù)無顯著差異，天麻素大鼠體內(nèi)符合線性動力學(xué)過程，而高劑量（200 mg/kg）時，半衰期（t1/2）、平均駐留時間（MRT）等發(fā)生變化，表現(xiàn)出非線性動力學(xué)特征。給家兔、大鼠和狗靜脈注射天麻素后，體內(nèi)藥動學(xué)符合二室模型。天麻素靜注后人體藥動學(xué)顯示，藥-時間曲線經(jīng)擬合后符合二室模型，達(dá)峰時間（tmax）和t1/2分別為1.0、4.16 h，藥物分布速度快，主要分布于細(xì)胞外液[8]?？诜炻樗啬z囊的藥動學(xué)研究結(jié)果顯示，天麻素在人體內(nèi)的吸收分布較為迅速，能快速起效，與前述的研究結(jié)果基本一致[9]。

2 天麻素新制劑

2.1 注射劑

天麻素注射液臨床的給藥途徑為肌內(nèi)注射或靜脈滴注。注射劑在生產(chǎn)過程中常因原輔料的質(zhì)量、生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)工藝控制不嚴(yán)等導(dǎo)致可見異物不合格，使用過程中出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，因此如何避免可見異物特別是內(nèi)源性可見異物的出現(xiàn)是天麻素注射劑制備的關(guān)鍵。沈紅賓等[10]公開了一種天麻素注射液及其制備方法，注射液中加入金屬離子絡(luò)合劑，避免了天麻素的氧化；加入穩(wěn)定劑氯化鈉，避免了注射液中天麻素的析出，保證了天麻素注射液的穩(wěn)定性。與之類似，葛海濤等[11]公開的專利中采用金屬離子絡(luò)合劑、穩(wěn)定劑及緩沖液三者來聯(lián)用更好地提高了天麻素注射劑的穩(wěn)定性。而陳彥等[12]則采用新型的制劑技術(shù)將天麻素包封于多相脂質(zhì)體中提高其穩(wěn)定性。該發(fā)明以大豆磷脂酰肌醇、膽固醇、吐溫80、聚氧乙烯40氫化蓖麻油海藻糖和乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）組成多相脂質(zhì)體，天麻素的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，制劑的穩(wěn)定性良好，符合靜脈注射的要求。

除了解決天麻素注射液的穩(wěn)定性問題外，研究人員對提高注射劑的腦靶向性進(jìn)行了進(jìn)一步的探索。研究者基于天麻素的腦部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理活性及體內(nèi)特點(diǎn)，利用脂質(zhì)體為載體，制備了天麻素納米脂質(zhì)體注射液，以期提高其腦靶向性。梅華[13]采用逆向蒸發(fā)法制備的天麻素納米脂質(zhì)體，外形圓整，平均粒徑為77 nm，體外釋藥具有明顯的緩釋性。黃靜等[14]制備了天麻素納米脂質(zhì)體并進(jìn)行了腦靶向性的初步評價。經(jīng)優(yōu)化后的脂質(zhì)體平均粒徑為（97.52±0.79） nm，Zeta電位為（-1.36±0.7） mV，平均包封率為（29.8±0.14）%，體外釋藥符合一級速率方程。小鼠尾靜脈給藥后，天麻素納米脂質(zhì)體與同劑量的天麻素注射液相比，其靶向指數(shù)> 1，腦靶向作用顯著提高。

2.2 口服速釋制劑

口服速釋制劑是指服用后能快速崩解或迅速溶解的固體制劑，因速崩、速溶而具有吸收快、生物利用度高、服用方便等特點(diǎn)，成為制劑研究開發(fā)的熱點(diǎn)之一。天麻素速釋制劑的開發(fā)可提高老年患者的用藥順應(yīng)性以及天麻素的口服生物利用度提供新的思路和選擇。

2.2.1 口腔崩解片 口腔崩解片新型的速釋片劑類型，可在無水或僅有少量水存在的條件下于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進(jìn)入消化道而吸收。與普通片相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于嬰幼兒、老年和吞服困難的患者。有研究采用粉末直接壓片制備了天麻素口腔崩解片并建立其質(zhì)量控制方法[15]。研究以口感為評價指標(biāo)，采用單因素法優(yōu)選矯味劑，以崩解時限為指標(biāo)，正交試驗(yàn)篩選天麻素口腔崩解片最優(yōu)處方，制備的崩解片體內(nèi)外崩解時間相關(guān)性良好，均在20 s以內(nèi)，2 min溶出度達(dá)98.0%。王錦剛等[16]公開了一種天麻素口腔崩解片及制備方法，以丙烯酸樹脂和乙基纖維素為包衣材料制備天麻素微囊；甘露醇用聚維酮（PVP-K30）作黏合劑制成顆粒，兩者混合后加入低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）等崩解劑及其他組分混勻，壓片。所得崩解片口感良好，硬度合適，在1 min內(nèi)能完全崩散。

2.2.2 分散片 分散片是指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，它結(jié)合了片劑和液體制劑的特點(diǎn)，相比普通片劑有更高的生物利用度。經(jīng)嘉[17]對天麻素分散片進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，優(yōu)化得天麻素分散片的最佳處方和工藝。所制備的三批樣品均在3 min內(nèi)全部崩解并通過2號篩；在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中30 min溶出量均>標(biāo)示量的80%，優(yōu)于市售天麻素片。葛海濤等[18]則采用熔融法以腸溶性載體與水溶性載體聯(lián)用，將天麻素制成固體分散體，將速釋和緩釋有機(jī)地相結(jié)合，改善了天麻素口服吸收差，生物利用度低的缺陷。

2.2.3 泡騰片 泡騰片是通過片內(nèi)有機(jī)酸及無機(jī)堿發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氣體從而促使片劑在水中快速崩解分散后再吞服的片劑，服用方便且生物利用度高。王超志[19]公開了一種天麻素泡騰片的制備方法，將200目天麻素粉與150目乳糖粉，等量遞增混合均勻；將填充劑、有機(jī)酸、無機(jī)堿、矯味劑、掩味劑、著色劑和潤滑劑混合均勻后過200目篩；加入天麻素和乳糖混合粉末中混合均勻，直接壓片即得。

此外，研究報(bào)道的天麻素速釋制劑還包括滴丸[20]、軟膠囊[21]等。

2.3 口服緩控釋制劑

目前的天麻素片每日給藥3次，制成緩釋制劑可減少給藥次數(shù)，提高患者用藥的順應(yīng)性。同時，天麻素的體內(nèi)半衰期為3～4 h，制成緩釋制劑可延長藥物的作用時間并降低藥物在體內(nèi)濃度的波動性。李菲等[22]以45%羥丙甲纖維素（HPMC K15M）為骨架材料，10%十八醇為阻滯劑制備了天麻素緩釋骨架片，體外持續(xù)釋藥12 h，釋藥動力學(xué)符合Higuchi方程，具有明顯的緩釋效果。劉輝等[23]則采用滲透泵技術(shù)制備天麻素滲透泵片，以氯化鈉為滲透壓活性物質(zhì)，以乙基纖維素（EC）為包衣材料，片劑激光致孔而得。這一新型滲透泵制劑具有顯著的零級釋藥特征。洪燕龍等[24]采用擠出滾圓法天麻素效應(yīng)組分速釋微丸，以Eudragit RS100為主要包衣材料，流化床包衣法制備天麻效應(yīng)組分緩釋微丸。所得微丸粉體學(xué)性質(zhì)良好，體外釋放曲線符合Higuchi動力學(xué)方程，在12 h內(nèi)具有緩慢的釋藥作用。此外，蔡錚等[25]公開了一種天麻素時辰給藥制劑應(yīng)用于早醒型失眠癥的治療，該制劑為包衣片，片芯由天麻素、乳糖、微晶纖維素等組成，以HPMC為隔離層，EC為控釋層進(jìn)行包衣，通過調(diào)節(jié)隔離層和控釋層包衣的重量，控制天麻素的釋放時滯，實(shí)現(xiàn)了天麻素服用4～6 h后釋藥的目的。

2.4 鼻腔給藥制劑

天麻素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用尤為顯著，其主要部位為腦[26]。因此如何提高藥物在腦內(nèi)的分布是發(fā)揮藥物療效所需解決的首要問題，天麻素水溶性強(qiáng)，透過血腦屏障能力弱且消除快，臨床需頻繁給藥，劑量大，患者難以耐受。近年來，在研究者對藥物腦靶向的不斷探索和深入研究下，發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥或可成為有效遞送藥物入腦的一種方式。鼻腔中存在通向腦部的特殊通路——嗅神經(jīng)通路或嗅黏膜上皮通路，藥物可經(jīng)此特殊的通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[27-28]。鼻腔給藥方便，能在維持腦內(nèi)有效濃度的同時減少給藥劑量和給藥次數(shù)，患者依從性高。曾昭氚等[29]公開了一種天麻素鼻噴制劑，為天麻素、吐溫、聚乙二醇、丙二醇、EDTA-2Na、苯扎氯銨和純化水組成的澄清透明溶液。呼吸道霧滴分布和霧滴顆粒度分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑噴霧粒徑合適，基本消除進(jìn)入呼吸道的可能性，用藥安全性較好。

理想的經(jīng)鼻腦靶向給藥系統(tǒng)需克服鼻纖毛的清除作用，提高在鼻腔中的滯留時間。相比于傳統(tǒng)的滴鼻溶液，生物黏附性微粒制劑在該方面顯示出一定的優(yōu)勢。石森林等[30]以淀粉為黏附材料，采用復(fù)乳化交聯(lián)法研制了天麻素淀粉微球，借助淀粉良好的生物黏附性，使微球黏附在鼻黏膜表面，克服鼻纖毛的清除作用，顯著延長藥物的滯留時間。研究結(jié)果顯示，無黏附性粉末的平均滯留時間為（176.92±23.25）s，而天麻素淀粉微球的平均滯留時間延長至（944.33±68.29）s，折算為人體鼻黏膜滯留時間約為3 h。此外，如何提高水溶性藥物的鼻黏膜滲透性能也成為實(shí)現(xiàn)經(jīng)鼻腦靶向需要克服的關(guān)鍵問題之一，在給藥系統(tǒng)中添加吸收促進(jìn)劑是其中一種方式。李希等[31]對天麻素經(jīng)鼻給藥制劑的吸收促進(jìn)劑種類和用量進(jìn)行了篩選，研究采用家兔鼻黏膜進(jìn)行了體外促滲實(shí)驗(yàn)，比較了冰片、丙二醇、水溶性氮酮的促滲透效果，結(jié)果顯示，氮酮的促滲效果最好，增滲約達(dá)2倍。

蔡錚等[32]采用結(jié)冷膠為基質(zhì)材料制備了離子敏感型天麻素原位凝膠，并進(jìn)行了凝膠體外釋放行為考察和體內(nèi)腦靶向性的評價。凝膠釋藥速度較快，符合鼻腔內(nèi)釋藥時間有限的特點(diǎn)；研究測定了溶液靜注和原位凝膠鼻腔給藥后血漿中天麻素和腦內(nèi)天麻苷元的濃度。結(jié)果顯示，鼻腔給藥后大鼠大腦、小腦及嗅球的藥時曲線下面積（AUC）分別增加了1.16、0.77、3.34倍，腦靶向指數(shù)分別為2.66、2.18和5.34，表明鼻腔給藥后藥物的腦靶向性提高，證實(shí)鼻腔給藥可有效遞送天麻素入腦。

3 討論

天麻素因其藥理作用廣泛，不良反應(yīng)小，在臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的防治中起著積極的作用，其制劑仍然為常規(guī)片劑、膠囊劑和注射劑。但天麻素水溶性強(qiáng)，滲透能力差，導(dǎo)致制劑的生物利用度和腦靶向性低，臨床給藥劑量大且給藥頻繁，患者耐受性差。隨著新制劑技術(shù)的不斷開發(fā)，目前已有天麻素速釋、緩控釋及鼻腔給藥等新劑型的探索研究，為解決臨床給藥過程中存在的缺陷，提高藥物的生物利用度及腦靶向性，提高患者用藥的順應(yīng)性等各方面提供了新的理論支持和技術(shù)支撐。目前大部分研究工作仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，離臨床應(yīng)用還有距離且存在諸多的困難需克服。天麻素雖藥理作用廣泛且安全性較高，但其活性不強(qiáng)。對天麻素及其苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研發(fā)出具有更強(qiáng)藥理作用的化合物，是天麻素開發(fā)的另一個重要方向[33]。相信隨著研究的不斷深入，天麻素新衍生物和新制劑能在將來開發(fā)成功，為患者帶來福音。

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