不同他汀類藥物改善老年高血壓患者早期腎損害的效果

劉福忠+楊應(yīng)軍+陳波+陳學(xué)梅+朱建峰

[摘要] 目的 探討不同他汀類藥物對(duì)老年高血壓患者早期腎損害的干預(yù)效果。 方法 選擇2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院心內(nèi)科住院或門診就診的老年高血壓合并早期腎功能損害患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組、對(duì)照組，各30例。對(duì)照組予常規(guī)降壓治療，其余三組在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上分別予對(duì)應(yīng)他汀類藥物治療。比較各組治療前后血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、尿微量白蛋白（mALB）、血脂、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平變化。 結(jié)果 治療后阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血β2-MG、mALB、hs-CRP水平較治療前及對(duì)照組顯著性下降（P < 0.05），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較治療前及對(duì)照組升高（P < 0.05）；阿托伐他汀組在降低血β2-MG、mALB、hs-CRP水平方面明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀組和辛伐他汀組（P < 0.05）；治療前后各組Scr、eGFR均未見明顯變化（P > 0.05）。 結(jié)論 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能改善老年高血壓合并早期腎功能損害程度。

[關(guān)鍵詞] 高血壓；早期腎損害；不同他汀類

[中圖分類號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）03（b）-0071-05

The effect of different statins in improvement of early renal damage in elderly patients with hypertension

LIU Fuzhong YANG Yingjun CHEN Bo CHEN Xuemei ZHU Jianfeng

Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiashan 314100， China

[Abstract] Objective To investigate the intervention effect of different statins for early renal damage in elderly patients with hypertension. Methods 120 cases of patients treated in Department of Cardiology， the First People's Hospital of Jiashan County in Zhejiang Province from January 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into the Atorvastatin group， Rosuvastatin group， Simvastatin group and control group， according to the random number table， 30 cases in each group. Patients in the control group were given routine therapy， and the other three groups were added with statins therapy on the basis of conventional antihypertensive therapy. All groups were compared of serum Scr， eGFR， β2-MG， mALB， blood lipids and hs-CRP before and after treatment. Results After therapy， the levels of TC， TG， LDL-C， β2-MG， mALB and hs-CRP in the Atorvastatin group， Rosuvastatin group and Simvastatin group significantly decreased than before treatment and the control group （P < 0.05）； and the levels of HDL-C were higher than before treatment and the control group （P < 0.05）. Atorvastatin group in reducing levels of β2-MG， mALB were better than those of the Rosuvastatin group and Simvastatin group （P < 0.05）. The levels of eGFR and Scr were not significantly changed in each group before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin， Simvastatin and Simvastatin can improve the degree of early renal damage in elderly patients with hypertension.

[Key words] Hypertension； Early kidney damage； Statins

高血壓是老年人常見疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，腎功能損害是高血壓最常見的并發(fā)癥之一，早期如未得到控制，病情進(jìn)展嚴(yán)重者會(huì)進(jìn)入尿毒癥期，增加治療難度，危及患者生命安全。因此，在有效降壓的同時(shí)，需要盡早明確早期腎損害，在積極控制血壓水平的同時(shí)，要做好腎功能保護(hù)，從而改善患者預(yù)后。而如何更好保護(hù)靶器官、減緩老年高血壓患者腎功能損害是臨床工作者亟待解決的問題。他汀類藥物是經(jīng)典的降脂藥物，隨著研究不斷深入，他汀被發(fā)現(xiàn)還具有非降脂效應(yīng)依賴的腎臟保護(hù)作用，已有臨床資料已證實(shí)他汀類藥物在降脂的同時(shí)可防止腎功能減退，甚至改善腎功能[1]。他汀類藥物能有效降低高脂血癥導(dǎo)致的多種風(fēng)險(xiǎn)，已應(yīng)用于治療慢性腎臟疾病，并取得臨床成果，但他汀類藥物對(duì)高血壓早期腎損害的干預(yù)效果研究甚少，特別是不同他汀間對(duì)高血壓早期腎損害差異性鮮有報(bào)道。本研究旨在探討不同他汀類藥物對(duì)老年高血壓早期腎損害患者腎功能的影響，為臨床選藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年6月在浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心內(nèi)科住院或門診就診的120例高血壓合并早期腎損害患者作為研究對(duì)象，其中男64例，女56例；平均年齡（69.75±9.24）歲；高血壓病程4～35年，平均（12.49±5.62）年。入選患者符合2011年《中國高血壓防治指南》中老年高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲，血壓持續(xù)或3次以上非同日收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①確診為原發(fā)性高血壓；②尿微量白蛋白（mALB）在27.9 mg/L以上，尿常規(guī)檢查尿蛋白為陰性，血肌酐在正常范圍內(nèi)；③入選前3個(gè)月內(nèi)未服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓，合并糖尿病，合并慢性腎臟?。虎诩毙阅X卒中、急性冠脈綜合征等急性心腦血管疾病；③自身免疫性疾病，接受免疫抑制劑治療，應(yīng)用抗感染藥物治療；④嚴(yán)重肝功能不全；⑤已知對(duì)降脂藥過敏或曾經(jīng)有過嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；⑥目前正在服用可導(dǎo)致肝、腎功能損害的藥物；⑦肝、腎功能損害及心力衰竭的患者。將入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組、對(duì)照組，各30例。四組患者年齡、性別、高血壓病程、降壓藥使用種類等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)降壓治療：以鈣離子拮抗劑（CCB）為基礎(chǔ)，聯(lián)合血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），若仍不達(dá)標(biāo)增加β受體阻滯劑或利尿劑。其余三組在此基礎(chǔ)上分別增加他汀類藥物：阿托伐他汀組給予阿托伐他汀膠囊20 mg（河南天方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，10 mg/粒，產(chǎn)品批號(hào)：140810053），每晚睡前服用1次。瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他汀片10 mg（浙江京新藥業(yè)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，10 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)：1409133），每晚睡前服用1次。辛伐他汀組給予辛伐他汀片20 mg（浙江京新藥業(yè)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，20 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)：1407222），每晚睡前服用1次。觀察治療時(shí)間為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察四組治療6個(gè)月前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化：①身高、體重；②血腎功能：血肌酐（Scr）、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率、β2-微球蛋白（β2-MG）。抽取患者早晨7∶00～8∶00的空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法、苦味酸法進(jìn)行測(cè)定。③mALB：留取患者晨起中段尿液20 mL，使用西門子BN Ⅱ特定蛋白分析儀及西門子配套試劑，采用ELASA法進(jìn)行測(cè)定。④血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法、比濁法進(jìn)行測(cè)定。⑤高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：抽取患者早晨7∶00～8∶00空腹血2 mL，使用雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀及雅培原裝試劑，采用酶法進(jìn)行測(cè)定。⑥腎小球?yàn)V過率（eGFR）：根據(jù)全國eGFR課題協(xié)作組公布的我國人群腎臟病膳食改善研究校正方程（MDRD）簡(jiǎn)化公式eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×（Scr）-1.234×（年齡）-0.179×（0.79女性）估算[3]。以上指標(biāo)均由我院檢驗(yàn)科高年資技師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組血脂變化比較

治療前各組各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療6個(gè)月后，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組三組血TC、TG、LDL-C較本組治療前及對(duì)照組下降（P < 0.05），HDL-C較本組治療前及對(duì)照組升高（P < 0.05），對(duì)照組各指標(biāo)治療前后無明顯變化（P > 0.05）。見表2。

2.2 各組治療前后β2-MG、mALB、hs-CRP水平比較

治療前各組各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療6個(gè)月后，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組β2-MG、mALB、hs-CRP水平均較本組治療前及對(duì)照組治療后下降（P < 0.05），阿托伐他汀組治療后β2-MG、mALB水平均低于瑞舒伐他汀組及辛伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組各指標(biāo)治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 各組治療前后Scr、eGFR比較

治療前后各組Scr、eGFR均未見明顯變化（P > 0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)

各組治療前后均未出現(xiàn)肝功能受損、過敏反應(yīng)、嘔吐、肌痛等不良反應(yīng)，個(gè)別患者有一過性惡心、腹脹等消化道不適，均能耐受。

3 討論

高血壓發(fā)病率逐年升高，心、腦、腎、視網(wǎng)膜是主要受累器官，高血壓病是終末期腎病的重要原因，雖然抗高血壓藥物廣泛應(yīng)用，但每年仍有很多高血壓患者進(jìn)展為難以逆轉(zhuǎn)的終末期腎病。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療高血壓腎功能損害具有重要臨床意義。高血壓早期腎損害機(jī)制尚未明確，大動(dòng)脈及細(xì)小動(dòng)脈病變是高血壓導(dǎo)致靶器官損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。國內(nèi)外研究顯示，高血壓腎損害主要機(jī)制為系統(tǒng)血壓升高伴隨腎小球毛細(xì)血管壓力增高，腎小球高壓、高濾過壓導(dǎo)致腎小球損害及腎微血管循環(huán)適應(yīng)性改變，出現(xiàn)腎小動(dòng)脈硬化，血管活性物質(zhì)失平衡失調(diào)進(jìn)而出現(xiàn)腎血流動(dòng)力學(xué)異常，從而導(dǎo)致腎臟損傷[4]。

早期腎功能損害無明顯癥狀，mALB、Scr和尿素氮在腎臟損害前期多數(shù)未見明顯異常，故常規(guī)尿常規(guī)及腎功能檢測(cè)難以明確診斷，目前臨床上主要靠多種相對(duì)簡(jiǎn)便、易行的指標(biāo)來檢出早期腎功能損害。多項(xiàng)研究已證實(shí)，mALB能反映早期腎小球?yàn)V過功能受損情況，是最早被用來反映早期腎功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，在糖尿病、高血壓早期腎功能損害患者診斷的特異性、敏感性都較高[5-6]。腎臟損傷后引起腎小球基底膜的濾過能力下降，進(jìn)而引起尿ɑ1/β2-MG增加，故尿α1/β2-MG也是被認(rèn)為有效反映腎小球?yàn)V過功能和腎小管早期損害的可靠指標(biāo)之一[7]。鑒于炎性反應(yīng)在高血壓腎功能損害中的作用，臨床上也應(yīng)用血清hs-CRP、IL-6、血清胱抑素C等指標(biāo)來反映早期腎損傷程度[8]。每個(gè)指標(biāo)都存在其局限性，臨床主要靠聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)來聯(lián)合檢測(cè)提高早期腎臟損傷的檢出率[9]。王修石等[10]將210例原發(fā)性老年高血壓患者作為研究對(duì)象和50名健康老年人作為健康對(duì)照，分別測(cè)定其血尿酸（SUA）、β2-MG、脂蛋白（a）[Lp（a）]和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病組與單純高血壓組比較，SUA、β2-MG、LP（a）和CRP水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在本研究中，各組患者β2-MG、mALB和hs-CRP明顯升高，證實(shí)了聯(lián)合檢測(cè)血β2-MG、mALB和hs-CRP可有效發(fā)現(xiàn)老年高血壓患者腎功能的受損，可更快地、更有效地發(fā)現(xiàn)患者的腎臟病變，有利于早期臨床診治。

他汀類藥物在臨床中應(yīng)用廣泛，是最經(jīng)典及有效的降脂藥物，其機(jī)制為通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，進(jìn)而反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDL受體數(shù)量和活性增加，增加血清膽固醇的清除力，使血液膽固醇水平下降[11]。除了降脂作用還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊等作用，用于動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[12]。慢性腎臟?。–KD）患者多伴有脂質(zhì)代謝紊亂，研究已證實(shí)他汀類藥物的降脂作用能夠保護(hù)CKD患者的腎功能，能減少CKD患者的心血管死亡率[13]。Geng等[14]對(duì)88 523例慢性腎臟病患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少患者蛋白尿，增加eGFR，延緩腎功能不全的進(jìn)展，且他汀類藥物對(duì)腎功能的獲益可能與劑量呈正相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)腎功能不全患者具有多種非降脂依賴的腎功能保護(hù)作用。杜琳等[15]研究顯示，他汀類藥物能夠改善急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后的造影劑腎病，且高劑量他汀治療組優(yōu)于常規(guī)劑量他汀治療組，其機(jī)制可能和改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)等有關(guān)。鄭煒平等[16]對(duì)154例高血壓合并高低密度脂蛋白血癥患者的對(duì)照研究顯示，他汀類藥物是治療前后eGFR變化和mALB變化的獨(dú)立影響因素，結(jié)果證實(shí)了阿托伐他汀對(duì)高血壓合并高低密度脂蛋白血癥患者具有獨(dú)立于降脂作用之外的腎功能保護(hù)作用。王琴等[17]在給予CKD常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加普伐他汀治療，8周后患者蛋白尿下降，較對(duì)照組差異明顯，48周后普伐他汀組尿蛋白較對(duì)照組下降52.3%，結(jié)果表明，在CKD患者中應(yīng)用他汀類藥物，一方面可以減少心血管疾病危險(xiǎn)性，另一方面可延緩CKD的進(jìn)展。有研究顯示，他汀類藥物在降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的同時(shí)，能夠減少患者蛋白尿水平[18-21]。高血壓腎損害中動(dòng)脈粥樣硬化起重要的作用，他汀類藥物腎臟保護(hù)機(jī)制可能和減輕腎動(dòng)脈硬化有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組治療6個(gè)月后，患者血清TC、TG、LDL-C水平下降，HDL-C水平升高，證實(shí)了他汀類藥物的降脂作用；三組患者h(yuǎn)s-CRP水平下降，其機(jī)制可能是他汀類藥物通過抑制腎損傷中促炎介質(zhì)的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，減輕腎臟血管內(nèi)皮損傷，抑制系膜細(xì)胞增殖和聚集，而發(fā)揮減輕蛋白尿，保護(hù)腎的功能[22]。本研究結(jié)果中，他汀類藥物在發(fā)揮降脂功效的同時(shí)使患者血β2-MG、mALB水平顯著下降，提示他汀類藥物能夠能改善高血壓合并早期腎功能損害患者的腎損害程度，與王先惠[23]的研究結(jié)果基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后阿托伐他汀組β2-MG、mALB水平低于瑞舒伐他汀組及辛伐他汀組，與Yan等[24]研究結(jié)果一致；但各組的Scr、eGFR無明顯差異性，需要更多的樣本量及更長(zhǎng)的臨床時(shí)間來觀察不同他汀間是否存在差異性。

綜上所述，臨床中可以聯(lián)合檢測(cè)β2-MG、mALB和hs-CRP等簡(jiǎn)單而可靠的指標(biāo)來反映高血壓患者早期腎損害程度，他汀類藥物不僅可以改善患者的血脂水平，而且能起到抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用，能夠減少β2-MG、hs-CRP及尿mALB，減輕高血壓早期腎損害程度。因隨訪時(shí)間相對(duì)較短，樣本量偏少，需要在后期研究中擴(kuò)大樣本數(shù)量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步完善。

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