朱春霧， 袁繼麗， 劉成海,2,3

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所， 上海 201203； 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室， 上海 201203；3 上海高校中醫(yī)內科學E-研究院， 上海 201203)

原發(fā)性硬化性膽管炎合并皮肌炎1例報告

朱春霧1， 袁繼麗1， 劉成海1,2,3

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所， 上海 201203； 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室， 上海 201203；3 上海高校中醫(yī)內科學E-研究院， 上海 201203)

膽管炎, 硬化性； 皮肌炎； 病例報告

1 病例資料

患者女性，61歲，因“反復皮膚紅斑伴瘙癢，肝功能異常1年余”于2015年10月21日至上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院住院治療。2014年8月患者無明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、發(fā)紅，斑丘疹，自顏面開始，漸至背部及雙側上肢，額部滿布皮屑(圖1)，遂就診于他院皮膚科，行皮膚活組織檢查示：(背部)真皮內膠原增殖，上中部細血管周圍小片狀淋巴結細胞浸潤。結合患者異色病樣斑疹、丘疹等臨床表現(xiàn)，診斷為“結締組織病(懷疑CREST綜合征或無肌病性異色病樣皮肌炎)”。既往有高血壓病史7年(極值為180/100 mm Hg)，平素纈沙坦40 mg口服，1次/d，控制良好。否認其他慢性病史，否認乙型肝炎、結核等傳染性病史，否認手術外傷史，無煙酒等不良嗜好。肝功能：ALT 51 U/L，AST 50 U/L，ALP 265 U/L，GGT 292 U/L，Alb 39 g/L，Glb 29 g/L，總膽汁酸(TBA)19 μmol/L，TBil 12.8 μmoL/L；心肌酶譜：肌酸激酶73 U/L，肌酸激酶同工酶20 U/L，AST 60 U/L，乳酸脫氫酶222 U/L；IgG 14.4 g/L， IgA 2.77 g/L， IgM 2.06 g/L；抗核抗體(ANA)陽性，滴度1∶1000、著絲點型；血常規(guī)、病毒性肝炎標志物、甲狀腺功能、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O以及腫瘤標志物均未見異常。腹部B超：慢性肝病、肝硬化；肌電圖：雙側正中神經(jīng)腕部受壓電生理表現(xiàn)；余未見明顯異常。于外院對癥治療后皮疹顏色好轉出院，出院后患者皮膚瘙癢反復發(fā)作。

圖1 患者皮疹情況

入本院后查體:體溫 36.5 ℃，脈搏 80次/min，呼吸 18次/min，血壓140/80 mm Hg。神志清楚，皮損分布于面部、頸部、背部、前胸及上肢，斑丘疹，暗紅斑，色素減退斑，無肝掌及蜘蛛痣。鞏膜無黃染，心、肺查體無異常，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛，肝脾觸診肋下未及，未聞及移動性濁音。雙下肢無水腫。四肢肌力、肌張力正常。肝功能：ALT 52 U/L，AST 62 U/L，ALP 378 U/L，GGT 289.73 U/L，Alb 39.17 g/L，Glb 30 g/L，TBA 8.86 μmol/L，TBil 16.73 μmoL/L；自身抗體: ANA陽性，著絲點型；風濕病多肽抗體譜：著絲粒蛋白陽性，Ro-52陽性，抗線粒體抗體(AMA)、AMA-M2、M2-3E、抗平滑肌抗體(ASMA)、肝細胞溶質抗原、可溶性/肝胰抗原、Gp210、Sp100、F-Actin均為陰性;IgG4 0.40 g/L。胸部高分辨率CT：右肺下葉內基底段、中葉內側段、左肺下葉下舌段纖維灶(慢性炎癥)(圖2)。磁共振胰膽管造影(MRCP)：肝硬化伴再生結節(jié)、脾腫大、門靜脈高壓伴脾周靜脈曲張；膽囊壁水腫增厚，肝內外膽管未見明顯擴張(圖3)；右腎囊腫。肝活組織檢查：HE染色可見肝小葉結構紊亂，小葉內肝細胞部分疏松化，散在點灶狀壞死，匯管區(qū)輕度慢性炎細胞浸潤，可見分葉核粒細胞及少量漿細胞浸潤，部分小膽管損傷，膽管周圍纖維組織增生，呈洋蔥皮樣改變；Masson、網(wǎng)狀染色可見纖維組織增生；CD34染色可見匯管區(qū)大量新生血管；CK7、CK19染色見膽管增生；CD8染色見匯管區(qū)大量淋巴細胞浸潤(圖4)；HBsAg、HBcAg、普魯士藍陰性。診斷為“原發(fā)性硬化性膽管炎、無肌病性皮肌炎”。予保肝降酶、利膽、抗過敏等治療。目前患者肝功能正常，無明顯皮疹、瘙癢。

圖2 胸部高分辨率CT a：左肺舌葉、右肺下葉內基底段纖維灶； b：右肺中葉內側段纖維灶

圖3 MRCP a：膽囊壁水腫增厚，肝內外膽管未見明顯擴張；b：門靜脈高壓伴脾周靜脈曲張；c：肝硬化伴再生結節(jié)、脾腫大

圖4 肝活組織檢查結果 a～b：HE染色；c：Masson染色；d：網(wǎng)染；e：CD34；f：CK7；g：CK19；h：CD8

2 討論

患者老年女性，臨床表現(xiàn)以皮膚損傷合并肝功能異常為特點。入院后生化檢查結果示ALT、AST等肝酶系指標輕度升高，而ALP、GGT等膽系酶指標升高明顯，提示以膽管系統(tǒng)損傷為主，而肝細胞損傷相對較輕。MRI檢查未見肝內外膽管擴張，由此可排除膽道阻塞性疾病，因此考慮肝內膽汁淤積的可能性大。結合皮膚的結締組織病和多項自身抗體指標陽性，考慮自身免疫性疾病所致肝損傷的可能。

CREST綜合征？CREST綜合征是局限性皮膚型系統(tǒng)性硬化病的一個亞型，表現(xiàn)為鈣質沉著、雷諾現(xiàn)象、食管功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張。血清ANA陽性率達90%以上，核型以斑點型、核仁型和抗著絲點型為主。具備5個或4個癥狀即可診斷，如有3個或以上癥狀，并且抗著絲點抗體陽性時也可以診斷[1-2]。該病累及肝臟不常見。該患者ANA陽性，但不具備以上癥狀，可排除此診斷。

無肌病性異色病樣皮肌炎？皮肌炎(dermatomyositis，DM)是以累及皮膚、橫紋肌為特征的自身免疫性結締組織病，無肌病性皮肌炎是DM的一種臨床亞型。診斷標準為具有DM特征性皮損(Gottron丘疹、Gottron征、Heliotrope疹)，皮損病理組織學檢查：表皮增生伴灶性萎縮，沿基膜有壞死性和空泡變性的角質形成細胞；真皮淺層血管周圍有淋巴細胞浸潤[3-4]。該患者雙上肢伸面可見紫紅色丘疹，上面覆有細小鱗屑，伴色素減退，結合皮膚活組織檢查，可診斷為無肌病性皮肌炎。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)？PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性，乏力和皮膚瘙癢為本病最常見的臨床表現(xiàn)，可伴有多種自身免疫性疾病，也有很多患者無明顯臨床癥狀[5]。ALP明顯升高，通常較正常水平升高2～10倍；血清GGT也可升高，但易受藥物、酒精、肥胖等的影響；ALT和AST通常正?；蜉p中度升高，一般為正常上限值的2～4倍。血清AMA是診斷本病的特異性指標，尤其是AMA-M2亞型陽性；當AMA陰性時，ANA可作為診斷的另一重要標志，ANA中抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素對PBC較為特異。血清免疫球蛋白升高以IgM為主，可升高2～5倍，甚至更高[6]。病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎(<100 μm)。該患者ALP、GGT明顯升高，ALT、AST輕度升高，但AMA、AMA-M2、M2-3E、Gp210、Sp100等相關抗體均陰性，結合肝臟組織學檢查，可排除PBC。

自身免疫性肝炎(AIH)？AIH以中年女性多見，一般隱匿起病，最常見癥狀有嗜睡、乏力、全身不適等。實驗室血清生化檢查主要表現(xiàn)為ALT、AST升高，而ALP和GGT正常或輕微升高；IgG和(或)γ-球蛋白升高為AIH特征性的血清免疫學改變之一[7]。ANA和ASMA高滴度陽性時支持AIH診斷。AIH特征性肝組織學表現(xiàn)為界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變、穿入現(xiàn)象、小葉中央壞死等。AIH簡化診斷標準積分6分為“可能”的AIH，≥7分可確診[8]。該患者ALT、AST輕度升高，ANA陽性，但ALP、GGT明顯升高，且肝活組織檢查未見界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變等，結合其AIH簡化診斷標準積分為4分，可排除AIH。

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)？PSC是一種慢性膽汁淤積性肝膽疾病，是肝內和(或)肝外膽管特發(fā)性的串珠樣改變及狹窄形成[9]。在單純PSC患者中，女性略占優(yōu)勢。PSC的診斷主要根據(jù)以下幾點：(1)癥狀和體征：多數(shù)患者就診時無癥狀，突發(fā)的瘙癢提示膽管系統(tǒng)有阻塞的可能；(2)生化檢測：ALP和GGT顯著升高，轉氨酶僅中度升高，Alb與膽紅素水平通常在疾病診斷時正常，但隨著病情的進展逐漸出現(xiàn)異常變化；(3)自身抗體：可檢測到自身抗體，如ASMA、ANA、抗中性粒細胞胞漿抗體，大多均為非特異性；(4)影像學檢查：膽管成像是最重要的初始診斷步驟，典型的膽管造影征象有局限性膽管狹窄和膽管囊狀擴張，呈“串珠”樣改變；(5)肝活組織檢查：特征改變?yōu)槟懝苤車把笫[皮樣”的纖維化征象[9]。該患者ALP、GGT顯著升高，且肝組織學可見“洋蔥皮樣”改變，符合PSC的特征性改變。

IgG4相關硬化性膽管炎(immunoglobulin G4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)？IgG4-SC影像學表現(xiàn)與PSC相似，以血清IgG4水平升高，組織學上淋巴漿細胞性炎癥及大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特征[10]。雖然少部分IgG4-SC患者最初的IgG4水平未升高，但在隨訪期間可逐漸上升。隨訪中，患者未出現(xiàn)IgG4水平升高，結合肝組織學檢查，可排除此診斷。

該患者病理學檢查：膽管損傷為主，膽管周圍纖維化，“洋蔥皮樣”改變等，符合PSC的特征性改變。MRCP未見明顯的膽道串珠樣改變，可能與病情發(fā)展階段有關，屬于小膽管PSC，是PSC的一種變異形式，一部分小膽管PSC患者也將進展為經(jīng)典的大膽管PSC病變[8]。2010年《美國肝病研究學會：原發(fā)性硬化性膽管炎指南》[11]和2009年《歐洲肝病學會臨床實踐指南：膽汁淤積性肝病的治療》[12]均推薦肝活組織檢查確診小膽管PSC。

肺纖維化是一種嚴重的肺間質疾病，主要的病理特點為早期彌漫性肺泡炎，后期大量成纖維細胞病理性增殖轉型、細胞外基質進行性異常積聚并取代正常肺組織結構[13]。該患者HRCT示肺纖維化，但目前僅1989年Jonard等[14]報道過1例PSC合并特發(fā)性間質性肺炎。

目前尚無治療PSC的有效藥物。上述指南[9,11-12]均推薦熊去氧膽酸可改善PSC的生化指標，關于熊去氧膽酸的最佳使用劑量報道不一。目前的研究尚未證實皮質類固醇對PSC治療有效。該患者使用熊去氧膽酸及潑尼松后，目前癥狀及生化指標得到明顯改善。

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引證本文：ZHU CW, YUAN JL, LIU CH. Primary sclerosing cholangitis with dermatomyositis：a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 528-531. (in Chinese)

朱春霧， 袁繼麗， 劉成海. 原發(fā)性硬化性膽管炎合并皮肌炎1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 528-531.

(本文編輯：王 瑩)

Primary sclerosing cholangitis with dermatomyositis：a case report

ZHUChunwu,YUANJili,LIUChenghai.

(InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

cholangitis, sclerosing; dermatomyositis; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.029

2016-10-11；

2016-11-10。

朱春霧(1989-)，女，主要從事慢性肝病的中西醫(yī)結合治療研究。

劉成海，電子信箱：chenghailiu@hotmail.com。

R575.7

B

1001-5256(2017)03-0528-04