李佳偉，時兆婷，郭 翌，胡雨舟，喬夢云，余錦華，汪源源，周世崇，常 才

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)電子工程系，上海 200433

超聲影像組學(xué)對浸潤性乳腺癌激素受體表達預(yù)測價值的探索性研究

李佳偉1，時兆婷1，郭 翌2，胡雨舟2，喬夢云2，余錦華2，汪源源2，周世崇1，常 才1

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)電子工程系，上海 200433

李佳偉，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主治醫(yī)師。2006年7月畢業(yè)于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，獲取臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科學(xué)歷，2009年2月碩士畢業(yè)于香港理工大學(xué)醫(yī)療科技與資訊學(xué)系，2012年博士畢業(yè)于香港中文大學(xué)麻醉學(xué)系。2013年1月至2014年7月于香港中文大學(xué)麻醉學(xué)系從事高級研究員工作。2015年7月年完成放射影像學(xué)住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)，2016年7月完成腫瘤超聲住院醫(yī)師培訓(xùn)，現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科主治醫(yī)師。對乳腺及甲狀腺等淺表器官常見疾病的超聲診斷積累了一定經(jīng)驗。其教育和工作經(jīng)歷體現(xiàn)了醫(yī)工結(jié)合，多學(xué)科交叉的特點。主要社會任職有海醫(yī)會超聲醫(yī)學(xué)專家委員會青年委員會青年委員，美國超聲醫(yī)師協(xié)會會員。發(fā)表國內(nèi)外專業(yè)論文20多篇，會議論文30多篇，參與書籍《乳腺原位癌的超聲診斷》《Musculoskeletal Ultrasound for Regional Anaesthesia and Pain Medicine》等的編寫。

目的：探討超聲影像組學(xué)定量特征對浸潤性乳腺癌激素受體表達的預(yù)測價值。方法：回顧性分析204例浸潤性乳腺癌患者的術(shù)前超聲圖像及術(shù)后病理結(jié)果。根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達，將患者分為兩組：激素受體陽性組(ER+、PR+、HER-2-)，激素受體陰性組(ER-、PR-、HER-2-)。兩名具有5年以上臨床經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師對乳腺癌腫塊超聲圖像進行回顧性特征分析與評估，評估內(nèi)容包括腫塊的形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲改變及鈣化。然后，對同一個腫塊利用基于相位信息的動態(tài)輪廓模型進行邊緣分割。通過t檢驗，篩選出與激素受體相關(guān)性最強的特征參數(shù)，通過支持向量機分類器，運用徑向基核函數(shù)進行分析與研究。為減少偏倚，采用留一法對分類性能進行驗證。結(jié)果：激素受體陽性組與陰性組在形態(tài)、邊緣毛刺成角、內(nèi)部回聲及后方回聲改變等二維特征方面存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。定量分析選出54個定量特征，對激素受體表達具有較高準(zhǔn)確率(準(zhǔn)確率67.7%，曲線下面積73.2%)。此外，邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲及鈣化等定量特征在激素受體陽性與陰性組之間均存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。結(jié)論：超聲影像組學(xué)定量特征分析降低了傳統(tǒng)超聲影像的主觀性，在預(yù)測浸潤性乳腺癌激素受體表達方面具有較大優(yōu)勢，其在提高超聲影像學(xué)特征對乳腺癌精準(zhǔn)診斷及生物學(xué)行為預(yù)測方面的價值仍需進一步研究。

影像組學(xué)；定量超聲特征；激素受體；浸潤性乳腺癌

在中國乃至世界范圍內(nèi)，乳腺癌發(fā)病率位居女性癌癥的首位。根據(jù)其分子標(biāo)記的表達及生物學(xué)行為，可分為幾種臨床亞型[1-2]，這些基于分子生物學(xué)的分型是臨床上選擇最適當(dāng)治療方法的重要參考，并在個體化治療方面頗有價值[2-5]。在所有分子標(biāo)記中，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)的表達狀態(tài)在個體化治療決策中最重要，已有針對這些分子標(biāo)記陽性表達的內(nèi)分泌治療及靶向治療。然而，對于某些類型乳腺癌，如三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，以上3個受體均缺乏表達，尚無針對性治療，僅限于一般的細胞毒性化療藥物。TNBC往往腫塊較大，分化級別較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較大，預(yù)后較差[4]。因此，能及早發(fā)現(xiàn)并鑒別診斷此類惡性程度高的乳腺癌對患者預(yù)后及臨床診治均有較大指導(dǎo)價值。目前，明確這些分子標(biāo)記的表達主要依靠穿刺標(biāo)本或手術(shù)切除腫塊的免疫組織化學(xué)分析。

活檢或手術(shù)標(biāo)本檢測只采取一部分腫瘤樣本組織，存在一定的局限性，因為其忽略了腫瘤尤其是較大腫塊可能存在的異質(zhì)性[6]。影像學(xué)成像可提供腫瘤組織整體性解剖和功能特性，如大小、形狀、邊緣形態(tài)、內(nèi)部回聲或增強程度[7]。文獻報道，ER陽性表達的乳腺癌往往表現(xiàn)為邊緣模糊不光整及后方回聲衰減，TNBC通常表現(xiàn)為邊緣較光整和后方回聲增強[8-14]。但文獻報道結(jié)果不盡相同，且這些二維特征均為主觀性判斷，缺乏影像組學(xué)的定量分析。

目前，影像學(xué)已逐漸向自動化數(shù)據(jù)特征分析及高通量特征提取方向發(fā)展，即影像組學(xué)[15-17]，其理論依據(jù)是不同患者腫瘤之間、同一患者不同腫瘤組織之間或同一腫瘤內(nèi)部均存在基因異質(zhì)性，這些基因異質(zhì)性表現(xiàn)為不同的影像學(xué)表型。關(guān)于乳腺癌影像組學(xué)研究主要集中于MRI紋理分析對新輔助化療的效果預(yù)測等方面[18-19]，尚未有關(guān)于乳腺癌超聲影像組學(xué)與免疫組織化學(xué)分子標(biāo)記相關(guān)性研究。本研究旨在探索定量超聲影像學(xué)特征對浸潤性乳腺癌激素受體表達的預(yù)測價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2014年4月—2016年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌手術(shù)的411例患者并對其臨床資料進行回顧性研究。收集內(nèi)容包括術(shù)前超聲圖像及描述、手術(shù)方式和術(shù)后病理診斷資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：女性，初發(fā)及單發(fā)乳腺癌結(jié)節(jié)，未接受術(shù)前新輔助化療，術(shù)后石蠟病理證實為浸潤性乳腺癌。根據(jù)腫塊的免疫組織化學(xué)表達，選取HER-2陰性、ER和PR均陽性或均陰性的患者，最終204例入組。所有臨床報告均由同一研究者分析校對。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)及對患者知情同意書的豁免。

1.2 儀器與二維超聲圖像特征分析

選用SUPERSONIC公司Aixplorer及GE公司Logiq E9超聲儀器，探頭頻率6～13 MHz，超聲檢查按乳腺檢查規(guī)范進行。根據(jù)每個患者的條件調(diào)節(jié)儀器頻率、增益及時間增益補償(time gain compensation，TGC)曲線以達到最佳灰階超聲成像質(zhì)量，深度范圍及焦點根據(jù)結(jié)節(jié)的深度調(diào)節(jié)。每個乳腺腫塊的超聲圖像選取一幀以DICOM形式存儲。兩名具有5年以上臨床經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師對超聲圖像進行回顧性特征分析與評估，其對患者其他臨床資料均不知情。對腫塊的評價指標(biāo)，按2013年乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)超聲影像詞典：形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲改變及鈣化[20]。對腫塊定性分析出現(xiàn)不一致的患者，由兩名醫(yī)師共同討論達成一致后記錄數(shù)據(jù)資料。

1.3 超聲影像組學(xué)特征分析

乳腺癌超聲圖像由計算機輔助定量分析。每個腫塊先利用基于相位信息的動態(tài)輪廓模型(phase-based active contour，PBAC)進行分割[21]。該模型利用具有相位信息的能量方程，使其最小化可自動提取腫塊的邊界信息。對某些極其不規(guī)則及對比度差的腫塊，如果自動分割腫塊邊界的效果較差，則改用手動分割方法來提取腫塊邊界。每一幅超聲圖像提取的特征共463個，分為四大類：形態(tài)、強度、質(zhì)地、小波特征[22-24]。通過t檢驗，篩選出54個與激素受體相關(guān)性最強的特征參數(shù)，涵蓋乳腺癌大小、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲及鈣化等二維特征分類。具體描述如下：① 大?。耗[塊的面積。② 形態(tài)：腫塊的堅固度，為腫瘤面積與其外接凸包面積的比，比值越大提示腫塊形態(tài)規(guī)則的可能性越大。③ 邊緣：5個特征用來描述腫塊的邊緣，其中邊緣粗糙度最具特征性，為歸一化的縱向長度直方圖的熵[25]。粗糙度越大，邊緣不光整程度越高。④ 內(nèi)部回聲：40個基于灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度區(qū)域矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)、局部灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone dif f erence matrix，NGTDM)及其小波分解的圖像特征用來描述腫塊的內(nèi)部回聲，其中NGTDM粗糙度與激素受體表達最相關(guān)，值越大提示腫塊的不均質(zhì)程度越高。⑤ 后方回聲：腫塊后方回聲與周圍區(qū)域回聲的差值。⑥ 鈣化：6個基于直方圖的特征，其中定量分析中小波分解垂直分量的直方圖能量相關(guān)性最高。

1.4 乳腺癌組織學(xué)特征

所有乳腺癌標(biāo)本記錄大小后經(jīng)石蠟包埋，進行 4 μm 厚切片，對其進行常規(guī)蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色及免疫組織化學(xué)檢查。HE染色標(biāo)本記錄內(nèi)容包括病理類型、組織學(xué)分級、脈管內(nèi)癌栓、乳頭內(nèi)癌栓。組織學(xué)分級分3類：Ⅰ級(高分化)、Ⅱ級(中分化)、Ⅲ級(低分化)[26-27]。ER、PR、HER-2、Ki-67表達的檢測采用SP法，實驗步驟嚴(yán)格按說明書進行。ER、PR及Ki-67 表達情況依細胞核著色情況進行判定，細胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒者為著色陽性細胞，視野中腫瘤細胞核著色細胞數(shù)＜1%為陰性，≥1%為陽性[2]。HER-2 表達情況根據(jù)CerbB-2 結(jié)果進行判定，結(jié)果為－或+者為 HER-2 陰性，+++者為 HER-2 陽性。++為HER-2不確定患者，進一步用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)進行HER-2基因擴增狀態(tài)檢測。FISH技術(shù)通過熒光標(biāo)記的DNA探針與細胞核內(nèi)的DNA靶序列雜交，在熒光顯微鏡下觀察并分析細胞核內(nèi)雜交于DNA靶序列的探針信號，以獲得細胞核內(nèi)染色體(或染色體片段)中基因狀態(tài)的信息。所有病理信息及免疫組織化學(xué)信息均從患者術(shù)后病理報告中獲取并記錄。Ki-67陽性表達以細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為標(biāo)準(zhǔn)，＜20%為低表達，≥20%為高表達[2]。

根據(jù)ER、PR、HER-2 表達，將患者分為兩組：激素受體陽性組(ER+、PR+、HER-2-，包括所有Luminal A型及部分Luminal B型)，激素受體陰性組(ER-、PR-、HER-2-，即三陰性)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 18.0及Matlab R2015b。對連續(xù)性變量，首先用Kolmogorov-Smirnov檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性，然后根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點選用均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)或中位數(shù)(四分位數(shù))。分類變量用頻數(shù)(%，百分比)表達。t檢驗用于定量數(shù)據(jù)的比較，卡方檢驗用于分類數(shù)據(jù)的比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計算機定量分析中，t檢驗用于篩選與激素受體表達最相關(guān)的特征，然后將篩選出來的特征輸入支持向量機(support vector machine，SVM)分類器，采用徑向基核函數(shù)進行分析與研究。由于所使用的數(shù)據(jù)庫相對較小，為減少偏倚，采用留一法對分類性能進行驗證。預(yù)測效能用準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度及受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)來評估[28]。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息

表1為患者基本信息、手術(shù)方式及術(shù)后病理總結(jié)。204例患者平均年齡為52.0歲(標(biāo)準(zhǔn)差11.3歲)。激素受體陽性組153例，占75%，平均年齡52.4歲(標(biāo)準(zhǔn)差11.5歲)，其中Luminal A型77例、Luminal B型76例；激素受體陰性組51例，占25%，平均年齡50.8歲(標(biāo)準(zhǔn)差10.9歲)。激素受體陽性組與陰性組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.387)。兩組患者的手術(shù)方式、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、脈管內(nèi)癌栓及乳頭內(nèi)癌栓均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

表1 患者基本信息、手術(shù)方式及術(shù)后病理

兩組患者的腫瘤大小有統(tǒng)計學(xué)差異，激素受體陰性組腫塊(均值2.4 cm)大于陽性組(均值2.1 cm，P=0.04)。激素受體陽性組腫瘤76.1%為組織學(xué)Ⅰ～Ⅱ級，23.9%為組織學(xué)Ⅲ級；激素受體陰性組腫瘤18.0%為組織學(xué)Ⅰ～Ⅱ級，82.0%為組織學(xué)Ⅲ級，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。此外，激素受體陰性組中Ki-67高表達患者比例(96.1%)明顯高于激素受體陽性組(49.7%，P＜0.05)。

2.2 乳腺癌超聲特征分析及其與激素受體表達的關(guān)系

表2總結(jié)了乳腺癌腫塊形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化等定性特征在激素受體陽性組和陰性組患者中的分布。兩組在形態(tài)、邊緣毛刺成角、內(nèi)部回聲及后方回聲改變等二維特征方面存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05)。運用定量超聲圖像分析為每個二維特征選取一個最具代表性的定量特征并與激素受體表達相關(guān)聯(lián)(表3)。除外形態(tài)，所有特征性指標(biāo)在激素受體陽性與陰性組之間均存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。表4總結(jié)了所有定量超聲特征對激素受體表達的綜合評估(準(zhǔn)確率57.4%～66.7%，AUC 56.0%～72.2%)，內(nèi)部回聲的40個代表性特征對激素受體表達預(yù)測具有最高的準(zhǔn)確率(66.7%)及AUC (72.2%)，另外54個定量特征的聯(lián)合分析更提高了對激素受體表達預(yù)測的準(zhǔn)確率(67.7%)及AUC (73.2%)。

二維特征結(jié)果如下：① 大?。菏荏w陽性組腫塊的病理標(biāo)本小于陰性組，有顯著性差異[(陽性組(2.1±0.9) cm，陰性組(2.4±1.0) cm，P=0.04)]。定量分析也發(fā)現(xiàn)陽性組腫塊面積小于陰性組(P=0.004)。② 形態(tài)：不規(guī)則形腫塊在激素受體陽性組和陰性組中分別占91.5%、74.5%，有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.007)，提示激素受體陰性組腫塊更易表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則。定量分析中，兩組的堅固度無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.181)。③邊緣：腫塊邊緣不光整在激素受體陽性組和陰性組中分別占94.1%、90.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.337)。但邊緣出現(xiàn)毛刺成角或微小分葉的腫塊在激素受體陽性組所占比例(26.8%)高于陰性組(3.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。定量分析中，激素受體陽性組邊緣粗糙度高于受體陰性組(P=0.015)。④ 內(nèi)部回聲：兩組中大部分腫塊表現(xiàn)為低回聲，實質(zhì)混合性及囊實性腫塊在激素受體陰性組出現(xiàn)的比例(17.6%)高于陽性組(8.5%，P=0.042)。定量分析中，激素受體陽性組腫塊粗糙度高于受體陰性組(P＜0.001)。⑤ 后方回聲改變：兩組大部分腫塊表現(xiàn)為后方回聲無改變，但激素受體陽性組后方回聲衰減的比例(16.3%)高于后方回聲增強(10.5%)，激素受體陰性組后方回聲增強的比例(33.3%)高于后方回聲衰減(3.9%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 5)。定量分析中，激素受體陽性組腫塊后方回聲低于周圍區(qū)域，而陰性組腫塊后方回聲高于周圍區(qū)域(P＜0.000 1)。⑥ 鈣化：鈣化在激素受體陽性組和陰性組出現(xiàn)的比例分別為25.5%、25.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.0)。但定量分析中，激素受體陽性組中小波分解垂直分量的直方圖能量低于陰性組(P=0.006)。

表2 二維超聲圖像特征與激素受體表達的關(guān)系

表3 定量超聲圖像特征與激素受體表達的關(guān)系

表4 運用留一法對乳腺癌腫塊各個形態(tài)特征的分類性能評價

3 討 論

隨著化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的發(fā)展，乳腺癌的死亡率明顯下降。除治療方法的發(fā)展，影像學(xué)檢查對乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)也有不可忽視的作用。影像學(xué)檢查為乳腺癌診斷首選方法，但臨床應(yīng)用中其僅提供主觀性、半定量信息。目前，影像學(xué)的發(fā)展已趨向于對腫瘤圖像進行自動化數(shù)據(jù)特征分析及高通量特征提取，即影像組學(xué)。通過大量自動化數(shù)據(jù)特征化算法，將感興趣區(qū)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)。影像組學(xué)研究主要集中于對CT、MRI及PET/CT定量圖像的定量特征分析[29-33]。研究表明，其可在很多方面輔助臨床決策，如輔助前列腺癌明確診斷[30]，預(yù)測肝癌[31]、腦膠質(zhì)細胞瘤[34]及肺癌的預(yù)后[15]，輔助肝癌個體化治療選擇[33]，評估乳腺癌新輔助化療效果[18-19]等。本研究初步探索了超聲影像組學(xué)特征分析在浸潤性乳腺癌中的應(yīng)用，通過分析超聲影像組學(xué)特征與分子標(biāo)記的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)超聲影像組學(xué)定量特征對激素受體表達有一定預(yù)測價值。

本研究發(fā)現(xiàn)激素受體陽性組腫塊較陰性組小，組織學(xué)分級低，Ki-67表達水平低，與文獻報道一致[8,13]。臨床研究也表明，激素受體陽性及HER-2陰性乳腺癌亞型的預(yù)后較好，激素受體陰性及HER-2陰性乳腺癌亞型的預(yù)后較差[4]。分子分型是乳腺癌治療及預(yù)后預(yù)測的重要參考，在個體化治療方面頗有價值[2-3]。分子標(biāo)記表達與否及表達水平可導(dǎo)致腫瘤圖像特征差異[14,35-36]，這些均構(gòu)成超聲影像組學(xué)的發(fā)展基礎(chǔ)。

本研究利用超聲影像組學(xué)特征分析，對浸潤性乳腺癌的形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化特征進行定量分析。二維超聲圖像中，腫塊的特征分類均為主觀性，例如形態(tài)只分規(guī)則及不規(guī)則，邊緣只分光整及不光整，內(nèi)部回聲及后方回聲判讀帶有很大的主觀性。而影像組學(xué)定量分析可克服二維超聲主觀性強的缺點，將腫瘤的圖像特征定量性地提取出來，尤其經(jīng)小波分析可提取隱藏在超聲二維圖像信號中的信息。本研究顯示，大部分定量特征在激素受體表達陽性組與陰性組之間有顯著性差異，所有特征的結(jié)合增加了對激素受體表達的預(yù)測價值，充分顯示了影像組學(xué)定量特征分析相較于傳統(tǒng)超聲的優(yōu)勢所在。激素受體陽性組更多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整、內(nèi)部回聲偏高、后方回聲衰減的腫塊，而陰性組更多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、內(nèi)部低回聲、后方回聲增強的腫塊，與文獻報道基本一致[8,11-12,14,37-38]。

激素受體陰性組腫塊更多表現(xiàn)為邊緣光整[11-12]，激素受體陽性組腫塊更多表現(xiàn)為邊緣毛刺成角或微小分葉[8,14]。可能原因為激素受體陽性腫塊往往表現(xiàn)為低級別，細胞增殖慢，腫瘤與宿主相互作用，周圍纖維結(jié)締組織增生形成，導(dǎo)致腫塊邊緣不光整，甚至毛刺成角；相反，激素受體陰性腫塊往往為高級別，細胞增殖快，腫瘤細胞與宿主缺乏相互作用[13]。腫塊內(nèi)部回聲在二維超聲中很難準(zhǔn)確評估與分類，尤其是一些內(nèi)部回聲不均勻的腫塊，導(dǎo)致文獻報道不一致[8,11,13]。計算機輔助技術(shù)在評估腫塊紋理特征方面獨具優(yōu)勢，可提取出40個反映腫塊內(nèi)部回聲的影像學(xué)特征。腫塊的粗糙程度在受體陽性組高于陰性組，結(jié)果的可重復(fù)性有待于大樣本研究來驗證。后方回聲增強與ER陽性及低級別腫瘤密切相關(guān)[8,11-13,35]，可能原因是低級別腫瘤生長慢，能引起更多間質(zhì)反應(yīng)及結(jié)蹄組織增生，產(chǎn)生多個不同的聲阻抗差別較大的反射界面，聲反射及衰減腫塊后方回聲失落[14]。

目前，乳腺癌的個體化治療主要著眼于應(yīng)用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)等組學(xué)技術(shù)檢測其分子學(xué)特性，但基因組學(xué)與蛋白組學(xué)常規(guī)用于臨床實踐仍面臨著很大挑戰(zhàn)。臨床對腫瘤治療效果的評價主要依賴腫瘤大小的變化，忽略了其細胞代謝及增殖的變化。此外，由于腫瘤發(fā)展過程中空間和時間的異質(zhì)性，這類方法的局限性愈加凸顯，因為需活檢以獲取標(biāo)本并分析小部分腫瘤組織，而這部分組織不能代表全部腫瘤組織特點。影像組學(xué)從某種程度上可彌補蛋白組學(xué)和基因組學(xué)的局限性，不但能為整個腫瘤提供全面的觀察視角，還能基于進展期的腫瘤及其對治療的反應(yīng)進行持續(xù)監(jiān)測，因此至關(guān)重要。2015年，St. Gallen國際乳腺癌研討會提出采用ER、PR、HER-2、Ki-67作為乳腺癌的臨床分型方法，但不夠完善，主要爭議在于對Luminal型的區(qū)分。目前，主要采用Ki-67來反映腫瘤增殖狀態(tài)，但界定其表達的高低非常困難。對此類乳腺癌，臨床決策遇到了瓶頸。對于Luminal分型，乳腺癌專家們認為多基因譜的方法更為可信。如果能將乳腺癌影像組學(xué)與基因表達相關(guān)聯(lián)，將為臨床醫(yī)師的診療決策提供更多的信息。因此，進一步的研究將對乳腺癌基因進行測序，以期望提高影像學(xué)特征對腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測的特異度。

本研究存在一定的不足，僅包括HER-2陰性表達患者，以后的研究將納入更多乳腺癌免疫組織化學(xué)分子分型，并與定量超聲特征相關(guān)聯(lián)；另外，本研究為探索性研究，樣本量較小，需大樣本來進一步驗證超聲影像組學(xué)在乳腺癌精準(zhǔn)診斷及個體化治療中的價值。

超聲影像組學(xué)定量特征分析降低了傳統(tǒng)超聲影像的主觀性，在預(yù)測浸潤性乳腺癌的激素受體表達方面具有較大優(yōu)勢，預(yù)期能提高超聲影像學(xué)特征對乳腺癌精準(zhǔn)診斷及生物學(xué)行為預(yù)測的價值，但仍需進一步研究。

[1] CURTIS C, SHAH S P, CHIN S F, et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2 000 breast tumours reveals novel subgroups [J]. Nature, 2012, 486(7403): 346-352.

[2] GOLDHIRSCH A, WINER E P, COATES A S, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 [J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2206-2223.

[3] BAGARIA S P, RAY P S, SIM M S, et al. Personalizing breast cancer staging by the inclusion of ER, PR, and HER2 [J]. JAMA Surg, 2014, 149(2): 125-129.

[4] VODUC K D, CHEANG M C, TYLDESLEY S, et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(10): 1684-1691.

[5] GABOS Z, THOMS J, GHOSH S, et al. The association between biological subtype and locoregional recurrence in newly diagnosed breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 124(1): 187-194.

[6] HARRIS J R, LIPPMAN M E, MORROW M, et al. Diseases of the breast [M]. 5th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Healths, 2014.

[7] KITAGAWA K, SAKUMA H, ISHIDA N, et al. Contrast-enhanced high-resolution MRI of invasive breast cancer: correlation with histopathologic subtypes [J]. AJR Am J Roentgenol, 2004, 183(6): 1805-1809.

[8] ZHANG L, LIU Y J, JIANG S Q, et al. Ultrasound utility for predicting biological behavior of invasive ductal breast cancers [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(19): 8057-8062.

[9] ZHANG L, LI J, XIAO Y, et al. Identifying ultrasound and clinical features of breast cancer molecular subtypes by ensemble decision [J]. Sci Rep, 2015, 5: 11085.

[10] YANG Q, LIU HY, LIU D, et al. Ultrasonographic features of triple-negative breast cancer: a comparison with other breast cancer subtypes [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(8): 3229-3232.

[11] AHO M, IRSHAD A, ACKERMAN S J, et al. Correlation of sonographic features of invasive ductal mammary carcinoma with age, tumor grade, and hormone-receptor status [J]. J Clin Ultrasound, 2013, 41(1): 10-17.

[12] CELEBI F, PILANCI K N, ORDU C, et al. The role of ultrasonographic findings to predict molecular subtype, histologic grade, and hormone receptor status of breast cancer [J]. Diagn Interv Radiol, 2015, 21(6): 448-453.

[13] COSTANTINI M, BELLI P, BUFI E, et al. Association between sonographic appearances of breast cancers and their histopathologic features and biomarkers [J]. J Clin Ultrasound, 2016, 44(1): 26-33.

[14] IRSHAD A, LEDDY R, PISANO E, et al. Assessing the role of ultrasound in predicting the biological behavior of breast cancer [J]. AJR Am J Roentgenol, 2013, 200(2): 284-290.

[15] AERTS H, VELAZQUEZ E R, LEIJENAAR R T H, et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach [J]. Nat Commun, 2014, 5: 4006.

[16] KUMAR V, GU Y, BASU S, et al. Radiomics: the process and the challenges [J]. Magn Reson Imaging, 2012, 30(9): 1234-1248.

[17] GILLIES R J, KINAHAN P E, HRICAK H. Radiomics: Images are more than pictures, they are data [J]. Radiology, 2016, 278(2): 563-577.

[18] TERUEL J R, HELDAHL M G, GOA P E, et al. Dynamic contrast-enhanced MRI texture analysis for pretreatment prediction of clinical and pathological response to neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer [J]. NMR Biomed, 2014, 27(8): 887-896.

[19] GOLDEN D I, LIPSON J A, TELLI M L, et al. Dynamiccontrast-enhanced MRI-based biomarkers of therapeutic response in triple-negative breast cancer [J]. J Am Med Inform Assoc, 2013, 20(6): 1059-1066.

[20] 周建橋, 詹維偉. 乳腺超聲影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)解讀[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015.

[21] CAI L Y, WANG Y Y. A phase-based active contour model for segmentation of breast ultrasound images [C]. Hangzhou: [出版者不像], 2013.

[22] HUANG Y L, CHEN D R, JIANG Y R, et al. Computer-aided diagnosis using morphological features for classifying breast lesions on ultrasound [J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008, 32(4): 565-572.

[23] CHEN C M, CHOU Y H, HAN K C, et al. Breast lesions on sonograms: computer-aided diagnosis with nearly setting-independent features and artificial neural networks [J]. Radiology, 2003, 226(2): 504-514.

[24] SHAN J, ALAM S K, GARRA B, et al. Computeraided diagnosis for breast ultrasound using computerized BI-RADS features and machine learning methods [J]. Ultrasound Med Biol, 2016, 42(4): 980-988.

[25] CHOU Y H, TIU C M, HUNG G S, et al. Stepwise logistic regression analysis of tumor contour features for breast ultrasound diagnosis [J]. Ultra Med Biol, 2001, 7: 1493-1498.

[26] TAVASSOLI F A, DEVILEE P. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs [M]. Lyon: IARC Press, 2003.

[27] ELSTON C W. Classification and grading of invasive breast carcinoma [J]. Verh Dtsch Ges Pathol, 2005, 89: 35-44.

[28] BALDI P, BRUNAK S, CGAYVIN Y, et al. Assessing the accuracy of prediction algorithms for classification: an overview [J]. Bioinformatics, 2000, 16: 412-424.

[29] COROLLER T P, GROSSMANN P, HOU Y, et al. CT-based radiomic signature predicts distant metastasis in lung adenocarcinoma [J]. Radiother Oncol, 2015, 114(3): 345-350.

[30] WIBMER A, HRICAK H, GONDO T, et al. Haralick texture analysis of prostate MRI: utility for differentiating non-cancerous prostate from prostate cancer and differentiating prostate cancers with different Gleason scores [J]. Eur Radiol, 2015, 25(10): 2840-2850.

[31] SEGAL E, SIRLIN C B, OOI C, et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging [J]. Nat Biotechnol, 2014, 25(6): 675-680.

[32] WANG J, KATO F, OYAMA-MANABE N, et al. Identifying triple-negative breast cancer using background parenchymal enhancement heterogeneity on dynamic contrast-enhanced MRI: A pilot radiomics study [J]. PLoS One, 2015, 10(11): e0143308.

[33] KUO M D, GOLLUB J, SIRLIN C B, et al. Radiogenomic analysis to identify imaging phenotypes associated with drug response gene expression programs in hepatocellular carcinoma [J]. J Vasc Interv Radiol, 2007, 18(7): 821-831.

[34] DIEHN M, NARDINI C, WANG D S, et al. Identification of noninvasive imaging surrogates for brain tumor gene-expression modules [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(13): 5213-5218.

[35] KO E S, LEE B H, KIM H A, et al. Triple-negative breast cancer: correlation between imaging and pathological findings [J]. Eur Radiol, 2010, 20(5): 1111-1117.

[36] AU-YONG I T, EVANS A J, TANEJA S, et al. Sonographic correlations with the new molecular classification of invasive breast cancer [J]. Eur Radiol, 2009, 19(10): 2342-2348.

[37] 張曉曉, 周建橋, 朱櫻, 等. 乳腺癌超聲征象與分子亞型相關(guān)性的研究 [J]. 診斷學(xué)理論與實踐, 2011, 10(2): 153-157.

[38] 陳慧琪, 郭順華, 過新民. 乳腺癌超聲征象與分子分型相關(guān)性分析 [J]. 中國超聲醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(6): 498-500.

Value of ultrasound radiomics analysis in predicting expression of hormone receptors in invasive breast carcinoma

LI Jiawei1, SHI Zhaoting1, GUO Yi2, HU Yuzhou2, QIAO Mengyun2, YU Jinhua2, WANG Yuanyuan2, ZHOU Shichong1, CHANG Cai1
(1. Department of Medical Ultrasound, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Electronic Engineering, Fudan University, Shanghai 200433, China)

CHANG Cai E-mail: changcai@163.com

Objective:To investigate the automatic radiomics approach in predicting the association between quantitativeultrasound features and hormone receptor status in invasive breast carcinoma.Methods:A total of 204 patients who accepted breast cancer surgery were retrospectively reviewed for pre-operative ultrasound images and post-operative pathological reports. Based on the expressions of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2), all patients were divided into hormone receptor positive (ER+, PR+, HER-2-) group and hormone receptor negative (ER-, PR-, HER-2-) group. Two dimensional features of shape, margin, echo pattern, posterior acoustic feature and calcif i cation were assessed by two experienced radiologists and correlated with hormone receptor status. The same ultrasound images were then segmented for using a phase-based active contour model. The high-throughput radiomics features were extracted based on the two dimensional sonographic features. Target features were selected using Students’ t-test. The support vector machine classif i er with radial basis function and leave-oneout-cross-validation were used to correlate quantitative sonographic features with the status of hormone receptor.Results:The two groups had signif i cant dif f erences in the objective sonographic characteristics of shape, angular/spiculated margin, echo pattern and posterior acoustic feature (P＜0.05). In the quantitative radiomics analysis, 54 features were selected with high accuracy in predicting the status of hormone receptor (accuracy 67.7%, area under the curve 73.2%). In addition, in the quantitative analysis, the two groups showed signif i cant dif f erence in margin, echo pattern, posterior acoustic pattern and calcif i cation (P＜0.05).Conclusion:The quantitative features of ultrasound radiomics were well correlated with hormone receptor status of invasive breast carcinoma. Further study is warranted to validate its value in the precise diagnosis and biological behavior prediction of breast carcinoma.

Radiomics; Quantitative ultrasonographic feature; Hormone receptor; Invasive breast carcinoma

R445.1

A

1008-617X(2017)02-0128-08

2017-04-01）

國家自然科學(xué)基金項目(No：61401102、81371575、81627804)

常才 E-mail：changcai@163.com