江 軍， 王曉璐， 匡光濤， 阮媛媛， 梁菊芳， 陳小紅， 林 俊， 邵劍波

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)1神經(jīng)電生理室 2康復科 3CT&MRI影像科，武漢 430016

基于腦電圖的孤獨譜系障礙兒童的偏定向相干腦網(wǎng)絡(luò)研究*

江 軍1， 王曉璐1， 匡光濤1， 阮媛媛1， 梁菊芳1， 陳小紅2， 林 俊2， 邵劍波3△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)1神經(jīng)電生理室2康復科3CT&MRI影像科，武漢 430016

目的 探討孤獨譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)行為發(fā)育特點與腦網(wǎng)絡(luò)異常連接間的關(guān)系。方法 通過采集幼兒時期起病的ASD患者及對照組健康發(fā)育兒童的靜息態(tài)腦電圖(Electroencephalogram，EEG)信號，利用偏定向相干方法(partial directed coherence，PDC)建立腦網(wǎng)絡(luò)，對不同組兒童的網(wǎng)絡(luò)連接異同進行分析。結(jié)果 與對照組相比，ASD兒童網(wǎng)絡(luò)連接強度減小，在中等長度連接處顯著減少；在閾值0.15的二值化網(wǎng)絡(luò)中，ASD兒童網(wǎng)絡(luò)全局效率下降，集群系數(shù)及局部效率在右側(cè)大腦半球的下降較左側(cè)突出，出度在中央運動區(qū)未出現(xiàn)偏側(cè)性、在顳頂區(qū)明顯減少。結(jié)論 這些網(wǎng)絡(luò)連接異常可以解釋ASD兒童的行為發(fā)育特點，有希望應(yīng)用于對ASD兒童的腦功能受損程度的客觀評估。

孤獨譜系障礙； 腦電圖； 腦網(wǎng)絡(luò)； 偏定向相干

孤獨譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一組廣泛性發(fā)育障礙性疾病，以社會互動障礙、語言溝通障礙及反復刻板行為和局限性興趣狹窄為核心特征。最新的統(tǒng)計顯示在近十年間，兒童ASD患病率上升3.5倍，總體患病率大于1%[1]。ASD嚴重威脅到兒童健康，并可能作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙伴隨終身，給患病兒童及其家屬帶來巨大痛苦。不僅如此，ASD共患癲癇非常常見，為20%～25%，且治療反應(yīng)可能與單純的癲癇患兒不同，3種及以上抗癲癇藥聯(lián)合使用對控制共病患兒的癲癇發(fā)作療效甚微[2]。

我們處于一個網(wǎng)絡(luò)的世界里，自然界任何復雜系統(tǒng)都能建立其相對應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)模型。目前大腦成像技術(shù)主要有功能磁共振成像(f-MRI)、彌散張量成像(DTI)、彌散加權(quán)成像(DWI)、腦電圖(EEG)等[3]，這些技術(shù)都可以應(yīng)用大腦連接的復雜網(wǎng)絡(luò)理論進行研究。

在ASD患者的腦網(wǎng)絡(luò)研究中，連接異常年齡跨度大，從最小至早期診斷研究中的6個月嬰兒[4]，到成年人均有報道。Pablo等[5]使用EEG動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)對低頻δ段研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常人群，ASD患者短距離連接顯著增加，而長距離連接顯著減少。Michael等[6]在EEG相關(guān)性研究中，認為成年ASD患者在3～6 Hz、13～17 Hz相關(guān)性顯著增加，在9～10 Hz顯著下降，在δ頻段左側(cè)額、顳區(qū)局部相關(guān)性上升，在低頻α頻段額區(qū)及額區(qū)與其他腦區(qū)相關(guān)性下降。Lazarev[7]、Isler[8]、李蓓[9]等發(fā)現(xiàn)在閃光刺激下EEG腦網(wǎng)絡(luò)研究中，ASD兒童右半球連接低下，左半球代償性過度連接，且半球間功能連接低下。Verly等[10]通過f-MRI研究兒童語言功能區(qū)間及全腦連接，發(fā)現(xiàn)大腦半球內(nèi)的Wernicke和Broca區(qū)連接保留，而右側(cè)大腦半球和幕上調(diào)控語言區(qū)間有顯著連接丟失，在縱裂Broca區(qū)和額極背外側(cè)裂的調(diào)節(jié)控制區(qū)間連接減少。Elton等[11]在f-MRI腦網(wǎng)絡(luò)連接與ASD兒童行為量表間建立回歸模型，揭示了連接-行為間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ASD組與正常兒童組間差異，證明使用f-MRI腦網(wǎng)絡(luò)進行ASD的診斷識別具有可行性。

ASD多于嬰幼兒起病，其本身為一種發(fā)育障礙性疾病，對2～3歲的ASD患者的研究有助于了解這種發(fā)育障礙在腦功能上的表現(xiàn)，為早期診斷提供依據(jù)。腦電圖(Electroencephalogram，EEG)是腦神經(jīng)元細胞活動電信號的集合，是大腦活動最直觀的反映，由于ASD兒童往往不能配合EEG采集，本論文提出一種有效獲得ASD兒童靜息態(tài)EEG信號方法，建立EEG信號的偏定向相干腦網(wǎng)絡(luò)，并試圖解釋行為發(fā)育特點與網(wǎng)絡(luò)異常連接間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集對象

本研究數(shù)據(jù)采集對象由武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心招募，并知情同意。共包含40名年齡為23～37月的兒童，其中ASD兒童20例，正常對照組兒童20例，所有兒童的磁共振、腦電圖檢查結(jié)果均未見明顯異常。ASD組兒童平均年齡為(28.9±4.73)月，對照組兒童年齡為(29.5±4.10)月，2組兒童均含有19名男性、1名女性，以保證在年齡、性別上匹配。

ASD兒童均由2名醫(yī)師聯(lián)合診斷，在ASD診斷中使用Gesell、CARS量表。Gesell量表描述各項發(fā)育水平，共包含5個方面，依次為適應(yīng)性、大運動、精細動作、語言、個人-社交能力[12]，每個方面結(jié)果以發(fā)育商(developmentalquotient，DQ)表示，DQ≤86為發(fā)育落后。CARS量表評分由Schopler等[13]提出，具有ASD診斷意義，其評分標準為：30～35分為輕到中度，35分為中度，35分以上為重度。

ASD組兒童Gesell量表的5項結(jié)果平均DQ依次為適應(yīng)性(65.85±3.80)，大運動(84.65±7.94)，精細動作(70.30±11.09)，語言(36.05±9.63)，個人-社交(42.00±12.52)，除部分兒童大運動DQ>86外，其余DQ均<86；對照組兒童Gesell量表各項DQ均>86，2組兒童在語言和個人-社交兩個方面得分具有顯著差異(均P<0.01)，ASD兒童在這兩個方面明顯落后。ASD組兒童CARS量表得分均大于30，平均得分為(35.93±3.80)，對照組兒童CARS得分均小于30，兩組間CARS量表得分具有顯著差異(P<0.01)。

1.2 腦電數(shù)據(jù)采集及預處理

由于ASD兒童配合程度較差，較難采集穩(wěn)定信號，在2組兒童腦電采集過程中給予默片觀看(該默片經(jīng)過篩選能夠使患兒較為安靜且本身沒有強烈感情色彩)，使其保持坐姿放松，采集環(huán)境為安靜、自然光、具有電磁屏蔽的神經(jīng)電生理實驗室。19導聯(lián)電極放置遵循國際10-20系統(tǒng)，采用平均參考，采樣率為500 Hz，濾波范圍為0.05～70 Hz，采集時長5 min。

由于采集得到的數(shù)據(jù)包含肢體運動造成的肌電偽差及眼球運動引起眼電，在數(shù)據(jù)預處理時首先手動選取偽差較少且較為平穩(wěn)的信號，然后去除數(shù)據(jù)基線漂移，進行0.5～35 Hz帶通濾波，去除高頻偽差及低頻干擾，最終每名兒童保留不少于30 s EEG數(shù)據(jù)，用于后續(xù)分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法

1.3.1 偏定向相干 偏定向相干(partial directed coherence，PDC)是一種基于多變量自回歸處理時間序列模型的格蘭杰因果性頻域測量方法。近年來，已有學者使用PDC獲得腦電圖網(wǎng)絡(luò)，并應(yīng)用于腦卒中后抑郁患者、認知負荷、以及癲癇發(fā)作期的模式識別研究[14-17]。其計算公式為：

其中，Ci為N導聯(lián)EEG信號X(x1，x2，…，xn)的時域AR模型系數(shù)，表示中的第j列中的第k個元素。表示信息由xj流向xk占所有流出xj的信息流的比率，代表導聯(lián)j流向?qū)?lián)k的信息流強度，取值范圍為[0，1]，取值越接近1則表示兩導聯(lián)間相關(guān)性較強，信息流強度越大。最終得到N維矩陣，表示N(N-1)個導聯(lián)對之間的信息流強度及方向。

1.3.2 腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 本研究使用EEG信號的19導聯(lián)作為節(jié)點，使用PDC計算所有節(jié)點對之間的信息流強度即連接強度作為該對節(jié)點間的邊，信息流方向作為該對節(jié)點間邊的指向，構(gòu)建ASD兒童和對照組兒童的EEG信息流拓撲網(wǎng)絡(luò)，得到有向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)矩陣，通過一定閾值對該網(wǎng)絡(luò)進行二值化處理并計算網(wǎng)絡(luò)特征，分析ASD與對照組兒童網(wǎng)絡(luò)差異，研究ASD兒童大腦的異常連接性。

有向二值化網(wǎng)絡(luò)特征計算：為求得不同分組的平均二值化網(wǎng)絡(luò)矩陣，對每一分組的20個樣本，檢驗網(wǎng)絡(luò)中每個邊與閾值間的關(guān)系，具體過程為，在閾值為T的情況下建立無效假設(shè)：H0：μ≤T，備擇假設(shè)：H1：μ>T，檢驗水準：α=0.05，并采用單尾t檢驗的方法，如備擇假設(shè)成立，則說明網(wǎng)絡(luò)在該邊處連接強度大于閾值，在二值矩陣中記為1；如無效假設(shè)成立，則說明網(wǎng)絡(luò)在該邊處連接強度不大于閾值，在二值矩陣中記為0。一般采用枚舉法選取閾值T，其取值要達到使不同組間網(wǎng)絡(luò)差異性最大的目的。

在網(wǎng)絡(luò)特征計算中，以連接矩陣來描述拓撲網(wǎng)絡(luò)的邊及指向，對于具有19節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)，其二值化連接矩陣A為19×19階，以aij=1表示信息從節(jié)點j流向節(jié)點i，aij=0表示節(jié)點i與節(jié)點j之間失連接。計算二值化N階連接矩陣的以下拓撲網(wǎng)絡(luò)特征[18-19]：

①節(jié)點度：節(jié)點度k為網(wǎng)絡(luò)中連接該節(jié)點邊的數(shù)目，分為出度(kout)與入度(kin)，出度為由該節(jié)點i流出的邊的數(shù)目，入度為有其他節(jié)點流入該節(jié)點i的邊的數(shù)目，其計算公式如下，其中wij為二值化連接矩陣W的元素，N為節(jié)點數(shù)目。

②連接密度：所有真實存在的連接與所有節(jié)點對的比值，其計算公式如下，其中k為節(jié)點度。

④全局效率：全局效率代表網(wǎng)絡(luò)中的所有節(jié)點并發(fā)信息的效率，E越接近1，信息傳遞的效率越高，其計算公式如下，其中dij為節(jié)點i與節(jié)點j間最短路徑。

⑤局部效率：局部效率代表去掉節(jié)點i后，余下子圖并發(fā)信息的效率，與聚類系數(shù)相似，局部效率也表征了網(wǎng)絡(luò)的集團化特征，是對網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞時的容錯性(faulttolerant)的描述，其計算公式如下，其中dhj(Ni)為包含近鄰i的節(jié)點h與節(jié)點k間最短路徑。

2 結(jié)果

2.1 有向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征

圖1 2組兒童連接強度差的條形圖Fig.1 The bar graph of the connection density differences bentween the children in the two groups

2.2 有向二值化網(wǎng)絡(luò)特征

對2組兒童數(shù)據(jù)進行單尾t檢驗，計算在閾值0.15下的二值化網(wǎng)絡(luò)矩陣。以腦電信號的19導聯(lián)作為節(jié)點，連接2節(jié)點間的藍色實線代表節(jié)點對之間的信息流，箭頭代表節(jié)點對間信息流的方向，將矩陣描繪為腦網(wǎng)絡(luò)圖，如圖2所示。

從圖2以看出，對照組兒童連接密度(D=0.86)大于ASD組(D=0.63)，即在同樣的閾值下，對照組兒童有86%左右的節(jié)點對間的信息流得到保留，而ASD組僅保留62%，ASD兒童節(jié)點對間信息流強度減小，節(jié)點間交流減小，大腦傳遞的信息量減小。

全局效率代表網(wǎng)絡(luò)中的所有節(jié)點并發(fā)信息的效率，全局效率越大，網(wǎng)絡(luò)中信息發(fā)送效率越高，ASD組全局效率為0.68，對照組為0.90，ASD組兒童腦網(wǎng)絡(luò)所有節(jié)點并發(fā)信息的效率明顯落后于對照組，大腦傳遞信息的效率較差。

A：ASD組；B：對照組圖2 ASD兒童組和對照組兒童組的腦網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Brain networks in ASD children and control children groups

度分析是網(wǎng)絡(luò)特征的重要組成，特別是對于有向網(wǎng)絡(luò)的具體節(jié)點，既有入度，也有出度。入度代表該節(jié)點作為“果”，接收其它節(jié)點信息的情況；出度代表該節(jié)點作為“因”，向其它節(jié)點發(fā)送信息的情況。用腦地形圖表示各節(jié)點歸一化出度情況，紅色代表較大的出度，藍色代表較小的出度，如圖3所示。

A：ASD組；B：對照組圖3 出度腦地形圖Fig.3 Brain topographic mapping of the out degree

從圖3可以看出，在觀看默片時，兩組兒童在功能復雜的額區(qū)、視覺中樞枕區(qū)出度較高，ASD組兒童顳頂區(qū)的出度較對照組明顯減少，此外，對照組兒童出度在左側(cè)中央?yún)^(qū)有明顯下降，而ASD組兒童出度在兩側(cè)中央?yún)^(qū)下降基本相當。在入度分析中，兩組兒童的入度在空間腦區(qū)分布相似。

集群系數(shù)衡量網(wǎng)絡(luò)的集團化程度，集群系數(shù)越大，網(wǎng)絡(luò)集團化程度越大。比較兩組兒童的集群系數(shù)可得，ASD組平均集群系數(shù)(C=0.780，SD=0.075)小于對照組(C=0.886，SD=0.027)，其中ASD組右側(cè)大腦半球集群系數(shù)(C=0.750，SD=0.081)相對于左側(cè)大腦半球(C=0.785，SD=0.078)減少，與此相反的是，對照組右側(cè)大腦半球集群(C=0.892，SD=0.013)大于對側(cè)(C=0.876，SD=0.016)。由此可得出，ASD組集團化程度較差，且右側(cè)大腦半球集團化程度更差；對照組集團化程度較強，右側(cè)大腦半球集團化程度較強于對側(cè)。

局部效率與集群系數(shù)類似，從網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞時的容錯性角度分析網(wǎng)絡(luò)連接集團化程度，局部效率越高，網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞時容錯性較好。比較兩組兒童的集群系數(shù)可得，ASD組平均局部效率(Eloc=0.825，SD=0.082)小于對照組(Eloc=0.927，SD=0.009)，其中ASD組右側(cè)大腦半球局部效率(Eloc=0.801，SD=0.069)相對于左側(cè)大腦半球(Eloc=0.825，SD=0.080)減少，與此相反的是，對照組右側(cè)大腦半球局部效率(Eloc=0.928，SD=0.005)略大于對側(cè)(Eloc=0.924，SD=0.011)。相對于對照組，ASD組腦網(wǎng)絡(luò)信息傳遞時容錯性較小，其中ASD組右側(cè)大腦半球容錯性比對側(cè)差，而對照組大腦半球兩側(cè)容錯性相當。

3 討論

本研究使用PDC算法對ASD組兒童及對照組兒童的腦電數(shù)據(jù)進行處理，構(gòu)建2組兒童的腦網(wǎng)絡(luò)，對比分析2組兒童的加權(quán)網(wǎng)絡(luò)及二值化網(wǎng)絡(luò)特征，探討ASD兒童在發(fā)育過程中的腦網(wǎng)絡(luò)異常連接，并試圖對ASD兒童一些異常行為和某些方面的發(fā)育落后進行解釋。

研究結(jié)果顯示，在同樣閾值下，ASD兒童網(wǎng)絡(luò)連接密度小于對照組，即ASD兒童信息流強度變小，大腦傳遞的信息量減小。且這一信息量的減少，主要集中于具有中等連接長度的節(jié)點間，這表明在該年齡段ASD兒童的大腦發(fā)育中中等長度連接丟失嚴重。有研究認為短距離連接代表功能區(qū)內(nèi)連接，其處理的是特定信息如視覺刺激，代表較為低級皮層活動；長距離連接為不同功能區(qū)內(nèi)連接，是對經(jīng)大腦不同功能區(qū)處理后的信息的整合，代表較為高級的皮層活動，而在正常發(fā)育進程中短距離連接會逐漸削弱，長距離連接得到加強[20]。ASD組兒童中等長度連接丟失則可能導致在接下來的發(fā)育過程中長距離連接形成困難，亦或者在當前發(fā)育階段，中等長度連接缺失本身即代表了具有這些長度功能間交流的減少。

對網(wǎng)絡(luò)平均集團化程度、全局效率、平均局部效率的研究表明，ASD兒童腦網(wǎng)絡(luò)具有集團化程度較低，所有節(jié)點并發(fā)信息的效率明顯落后，網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞時容錯性較差的網(wǎng)絡(luò)特性。為了進一步探索兒童在發(fā)育過程中出現(xiàn)孤獨譜系障礙的機制，本論文增加2組兒童在不同腦區(qū)、大腦左右半球之間的比較。

在出度的不同腦區(qū)分布中，首先，出度主要集中在額、枕區(qū)，這與觀看默片有關(guān)；其次，ASD組兒童顳頂區(qū)的出度較對照組明顯減少，而該區(qū)域恰好為聽覺語言中樞和視覺語言中樞所在，前者具有聽到聲音并將聲音理解成語言的功能，后者具有理解看到的符號和文字意義的功能，這一特定區(qū)域的出度減少可能是ASD兒童在語言發(fā)育方面明顯落后的原因；再次，ASD兒童的雙側(cè)中央?yún)^(qū)出度呈對稱分布，而對照組兒童呈現(xiàn)明顯的不對稱，即左側(cè)半球出度低于右側(cè)半球，由于正常兒童在該年齡段76.9%～81.5%形成右利手[21]，所以對照組兒童在靜息態(tài)出現(xiàn)左右半球運動區(qū)不對稱，這是因為當同樣沒有動作時，右利手兒童的左側(cè)大腦半球運動區(qū)比右側(cè)大腦半球更平靜，而ASD組兒童左右半球運動區(qū)對稱，且出度均值較小，運動區(qū)發(fā)育落后，從出度上不能明顯區(qū)分利手，這對ASD組兒童的精細運動有不利影響。

對集群系數(shù)及局部效率的左右大腦半球?qū)Ρ确治隹煽闯觯珹SD組兒童右側(cè)大腦半球集群系數(shù)及局部效率均較左側(cè)降低，而對照組兒童右側(cè)大腦半球集群系數(shù)較左側(cè)升高，而局部效率與右側(cè)大腦半球一致。由集群系數(shù)的公式可以看出其與網(wǎng)絡(luò)中三角團簇數(shù)目正相關(guān)，而三角團簇結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，如果網(wǎng)絡(luò)中三角團簇數(shù)目較多，那么網(wǎng)絡(luò)在信息傳遞過程中也較為穩(wěn)定。則可以大致推測ASD兒童的腦網(wǎng)絡(luò)較為不穩(wěn)定，尤其是右側(cè)大腦半球，網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定將引起短時間內(nèi)劇烈的連接改變。由局部效率的定義可知，在去掉節(jié)點后網(wǎng)絡(luò)效率下降越大，則該網(wǎng)絡(luò)信息傳遞時容錯性較小，即在網(wǎng)絡(luò)中某一信息流的微小改變則可能引起右側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)劇烈變化。這種網(wǎng)絡(luò)的較差穩(wěn)定性及較低容錯性可能與ASD兒童情緒不穩(wěn)、沖動，刻板重復行為及局限性興趣狹窄相關(guān)。

綜上所述，相對于同齡正常兒童，幼兒起病的ASD兒童大腦出現(xiàn)了明顯的網(wǎng)絡(luò)連接改變：信息流強度變小，連接長度發(fā)育異常；集團化程度、信息傳遞效率、信息傳遞容錯性下降；出度在具有運動功能的中央?yún)^(qū)沒有出現(xiàn)偏側(cè)性，和在語言區(qū)的明顯減少；代表情感的右側(cè)大腦半球具有較差穩(wěn)定性及較低容錯性。與在發(fā)育過程中出現(xiàn)孤獨譜系障礙有關(guān)的這些改變，可以解釋ASD兒童的行為發(fā)育特點，并有希望應(yīng)用于對ASD兒童的腦功能受損程度的客觀評估之中。

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(2016-02-23 收稿)

Electroencephalogram-based Partial Directed Coherence Analysis of BrainNetworks of Children with Autism Spectrum Disorder

Jiang Jun，Wang Xiaolu，Kuang Guangtaoetal

DepartmentofNeuro-electrophysiology，WuhanChildren’sHospital(WuhanMaternalandChildHealthcareHospital)，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430016，China

Objective This study aimed to explore the relationship between the behavioral development features of Autism spectrum disorder(ASD) and the abnormal brain network connections.Methods Resting-state electroencephalogram(EEG)was obtained from ASD children and their normally developed countparts.The partial directed coherence(PDC)method was used to establish brain networks，and the similarities and differences of network connections were analyzed in the two groups.Results The intensity of network connections，especially medium-length connections，was significantly decreased in ASD children as compared with healthy children.In binarization network at 0.15 threshold，ASD children had lower globle efficiency.In ASD children，the decreases in the clustering coefficient and local efficiency were more significant in the right hemisphere than in the left hemisphere；there was no out-degree laterality in the center of the sports area；and the out-degree was obviously reduced in the temporal and parietal region.Conclusion These network connection anomalies can be used to explain the behavior development characteristics of ASD children，and they are expected to be used for the objective evaluation of the brain dysfunction of ASD children.

autism spectrum disorders； electroencephalogram(EEG)； brain netwok； partial directed coherence(PDC)

*湖北省衛(wèi)生計生委科研項目(No.WJ2015MB247)

R748

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.02.016

江 軍，女，1975年生，副主任醫(yī)師，E-mail：jiangjunzm@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：shaojb2002@sina.com