李 陽(yáng),黃譯瑤，董曉晨，包國(guó)政

（1.渤海大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 錦州 121000；2.遼寧省朝陽(yáng)市文化路小學(xué)，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

6-溴喹啉類(lèi)化合物合成研究進(jìn)展

李 陽(yáng)*1,黃譯瑤1，董曉晨1，包國(guó)政2

（1.渤海大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 錦州 121000；2.遼寧省朝陽(yáng)市文化路小學(xué)，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

6-溴喹啉是具有重要生理活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)片斷，這使其成為有機(jī)合成研究的一個(gè)熱點(diǎn)，被廣泛用于合成醫(yī)藥中間體。為了更好地了解這方面的最新動(dòng)態(tài)，按合成策略分類(lèi),概述了6-溴喹啉類(lèi)化合物合成研究進(jìn)展。

6-溴喹啉;合成;中間體；概述

前言

6-溴喹啉是具有重要生理活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)片斷，被廣泛用于合成醫(yī)藥中間體，如用于合成弓形蟲(chóng)烯酰還原酶抑制劑[1]，抗腫瘤試劑[2]和抗肺炎鏈球菌藥物[3]。而且，6-溴喹啉類(lèi)化合物也可以被用作有機(jī)配體與過(guò)渡金屬結(jié)合，制備催化劑[4]。由于6-溴喹啉類(lèi)化合物的重要用途和廣泛的應(yīng)用前景，越來(lái)越多的有機(jī)工作者開(kāi)始關(guān)注于它們的合成工作。

6-溴喹啉的合成方法很多，如Skraup合成法、Povarov合成法、Friedl?nder合成法等。隨著科技的發(fā)展，人們對(duì)合成條件不斷地進(jìn)行改善，如微波促進(jìn)合成法、金屬離子催化合成法和酸催化合成法等，以期獲得較好的合成工藝，從而降低反應(yīng)難度，提高反應(yīng)收率，進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。6-溴喹啉類(lèi)化合物的合成方法及反應(yīng)研究已成為生物活性有機(jī)雜環(huán)化合物研究的熱點(diǎn)之一。然而,目前為止關(guān)于6-溴喹啉的合成的研究進(jìn)展尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，為了更好地了解這方面的最新動(dòng)態(tài)，本文將按照合成策略分類(lèi)，對(duì)6-溴喹啉類(lèi)化合物合成的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 6-溴喹啉類(lèi)化合物的合成方法

1.1 Skraup合成法

Skraup合成法是由Skraup等人[5]首先提出的合成喹啉的方法，將芳香胺、濃硫酸、甘油與溫和氧化劑一起加熱，從而得到相應(yīng)的喹啉類(lèi)化合物。6-溴喹啉就可以應(yīng)用此方法合成。2013年，Wang等[6]以對(duì)溴苯胺作為原料，與濃硫酸、甘油及溫和氧化劑一起加熱而制得6-溴喹啉（見(jiàn)圖1）。該反應(yīng)過(guò)程中，常用一些溫和的催化劑來(lái)促進(jìn)反應(yīng)，例如硝基苯、五氧化二砷、氧化鐵等。用Skraup合成法來(lái)合成喹啉類(lèi)化合物，越來(lái)越多的被報(bào)道。

圖1 H2SO4/FeSO4促進(jìn)的Skraup法合成6-溴喹啉Fig.1 Synthesis of 6-bromoquinoline by H2SO4/FeSO4promoted Skraup reaction

Skraup合成法需要在濃硫酸中進(jìn)行，反應(yīng)溫度較高，因此，對(duì)反應(yīng)物是有著一定的要求的。例如容易發(fā)生分解的化合物（無(wú)論是底物還是產(chǎn)物），就不適合這一反應(yīng)。

Yale等[7]報(bào)道了類(lèi)似的反應(yīng)Method B.-Skraup反應(yīng)，以對(duì)溴苯胺為底物，與丙烯醛在砷的催化作用下，以86%的磷酸為溶劑100℃條件下合成6-溴喹啉（見(jiàn)圖2）。

圖2 砷酸催化的Skraup合成法制備6-溴喹啉Fig.2 Synthesis of 6-bromoquinoline by arsenic acid catalyzed Skraup reaction

1.2 Povarov合成法

Povarov合成法是指芳基亞胺與富電子烯烴或烯烴衍生物之間發(fā)生的環(huán)加成反應(yīng)。Tamura等人[8]報(bào)道了這樣一個(gè)類(lèi)似的反應(yīng)，化合物（E）-4-溴-N-（（E）-3-（（4-溴苯基）氨基）亞烯丙基）苯胺發(fā)生分子內(nèi)的自身環(huán)化，得利了6-溴喹啉（見(jiàn)圖3）。

圖3 Povarov合成法制備6-溴喹啉Fig.3 Synthesis of 6-bromoquinoline by Povarov reaction

1.3 Friedl?nder合成法

Friedl?nder合成法，常被應(yīng)用于合成喹啉環(huán)上具有取代基的喹啉衍生物。這類(lèi)反應(yīng)所需的催化劑多為簡(jiǎn)單催化劑、價(jià)廉易得，且反應(yīng)條件溫和，收率較好。由于以上優(yōu)點(diǎn)，使得Friedl?nder合成法長(zhǎng)期以來(lái)一直被廣泛使用，在不斷地改進(jìn)更新中，并且很好地與現(xiàn)代合成方法進(jìn)行結(jié)合。2006年，Jia等[9]采用Friedl?nder合成法，在微波輻射加熱（功率為300W），無(wú)溶劑條件下，P-TsOH催化，成功地合成了取代的6,8-二溴喹啉（見(jiàn)圖4）。

圖4 Friedl?nder合成法制備6,8-二溴喹啉Fig.4 Synthesis of 6,8-dibromoquinoline by Friedl?nder reaction

2016年，我們課題組[10]報(bào)道了利用Friedl?nder合成法合成了2-氯甲基取代的6-溴喹啉-3-甲酸乙酯（見(jiàn)圖5）。首先將鄰氨基保護(hù)的苯甲醛與N-溴代丁二酰亞胺（NBS）進(jìn)行溴代反應(yīng)，然后與氯乙酰乙酸乙酯發(fā)生Friedl?nder縮合反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物。該反應(yīng)使用三甲基氯硅烷（TMSCl）作為催化劑，DMF作為溶劑。

圖5 Friedl?nder合成法制備6-溴喹啉-3-甲酸乙酯Fig.5 Synthesis of ethyl 6-bromoquinoline-3-carboxylate by Friedlandser

1.4 微波促進(jìn)合成法

微波輻射作為一種傳輸介質(zhì)和加熱能源具有獨(dú)特的內(nèi)加熱方式，在近年己被廣泛應(yīng)用于各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，能使反應(yīng)體系受熱均勻，升溫迅速。在有機(jī)合成中具有反應(yīng)時(shí)間短、副反應(yīng)少、收率高、后處理簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)對(duì)環(huán)境無(wú)污染，是綠色環(huán)保的實(shí)驗(yàn)方法，因此越來(lái)越受到人們的關(guān)注。2000年，Ranu等人[11]報(bào)道了對(duì)溴苯胺和甲基乙烯基酮，在微波輻射作用下發(fā)生反應(yīng)，一鍋內(nèi)無(wú)溶劑法合成了取代的6-溴喹啉（見(jiàn)圖6）。

圖6 微波輔助的一鍋合成6-溴喹啉類(lèi)衍生物Fig.6 Synthesis of 6-bromoquinoline derivatives by microwave-assisted one-pot

2014年，Jiang等人[12]采用微波輻射下，由芳香族硼酸、氨水和炔丙基溴合成N-芳基炔丙胺，再經(jīng)過(guò)六氟銻酸銀催化閉環(huán)合成6-溴喹啉（見(jiàn)圖7）。該反應(yīng)可以在15min內(nèi)，通過(guò)“三步一鍋法”順利完成，其中包括芳族硼酸與氨水銅催化的偶聯(lián)、隨后炔丙基溴的取代反應(yīng)以及最后的閉環(huán)反應(yīng)。

圖7 微波促進(jìn)的三步一鍋合成6-溴喹啉Fig.7 Synthesis of 6-bromoquinoline by microwave-promoted threestep one-pot

1.5 金屬離子催化合成法

過(guò)渡金屬催化劑比如鈀、銠、釕、鐵和鈷的絡(luò)合物用于催化喹啉的合成顯示超凡的催化能力。金屬催化的閉環(huán)反應(yīng)可通過(guò)苯胺與烷基胺之間的胺交換反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。2006年，Jia等人[13]報(bào)道了用三氯化鉍作為催化劑，使2-胺基-3,5-二溴苯甲醛與羰基化合物發(fā)生反應(yīng)，成功地合成了一系列的6-溴喹啉衍生物（見(jiàn)圖8）。這一反應(yīng)在無(wú)溶劑下進(jìn)行，因三氯化鉍的加入使反應(yīng)快速有效地完成。

圖8 BiCl3催化的無(wú)溶劑合成6-溴喹啉衍生物衍生物Fig.8 Synthesis of 6-bromoquinoline derivatives with BiCl3-catalyzed solvent-free

2013年，Symeonidis等[14]報(bào)道了4-溴-N-（丙-2-炔-1-基）苯胺在納米金負(fù)載二氧化鈦的催化作用下，發(fā)生分子內(nèi)閉環(huán)，得到6-溴喹啉（見(jiàn)圖9）。

1.6 酸催化合成法

2001年，Tokuyama等[15]報(bào)道了以對(duì)溴苯胺為原料，經(jīng)過(guò)中間體3-（N-芳基-N-磺?；坊┍┑暮铣?，再在酸介導(dǎo)下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，二氫喹啉中間體用KOH/DMSO后續(xù)處理得到目標(biāo)產(chǎn)物6-溴喹啉（見(jiàn)圖10）。這一反應(yīng)的關(guān)鍵是中間體的制備，對(duì)溴苯胺與加入了MsCl的TSCL和吡啶在二氯甲烷中室溫下反應(yīng)，隨后通過(guò)Michael加成與丙烯醛（5equiv）在三乙胺（0.1 equiv）的存在下反應(yīng)得到的。

圖9 Au/TiO2系統(tǒng)催化合成6-溴喹啉Fig.9 Synthesis of 6-bromoquinoline with Au/TiO2-catalyzed

圖10 TfOH參與的催化合成6-溴喹啉Fig.10 Synthesis of 6-bromoquinoline with TfOH-mediated catalyzed

2002年，Song等[16]報(bào)道了在催化劑二苯基磷酸（DPP）作用下，使5-溴-2-胺基芳酮與取代的苯乙酮發(fā)生Friedl?nder縮合反應(yīng)。并用微波輻射加熱，成功地合成了2-芳基取代的6-溴喹啉衍生物（見(jiàn)圖11）。

圖11 DPP催化的Friedl?nder反應(yīng)合成2-芳基取代的6-溴喹啉Fig.11 Synthesis of 2-aryl-6-bromoquinolines with DPP-catalyzed Friedl?nder

圖12 濃硫酸參與的合成6-溴喹啉Fig.12 Synthesis of 6-bromoquinoline with sulfuric acid mediated

2011年，孫青斌，等[17]報(bào)道了對(duì)溴苯胺與1,3-丙二醇，在濃硫酸條件下，以極高的收率合成了相應(yīng)的6-溴喹啉（見(jiàn)圖12）。

1.7 喹啉的溴代

2010年，Buchwald等[18]報(bào)道了芳基三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成芳基溴化物的反應(yīng)。是在鈀催化的條件下與二芳基膦配位體進(jìn)行反應(yīng)，以良好的收率合成6-溴代喹啉（見(jiàn)圖13）。

圖13 Pd2（dba）3催化的溴代反應(yīng)合成6-溴代喹啉Fig.13 Synthesis of 6-bromoquinoline by Pd2（dba）3catalyzed bromination reaction

2011年，Pan等[19]報(bào)道了類(lèi)似的反映，同樣以+2價(jià)鈀作為催化劑，對(duì)芳基三氟甲磺酸酯進(jìn)行轉(zhuǎn)化，合成6-溴喹啉（見(jiàn)圖14）。反應(yīng)中只是對(duì)堿及溶劑進(jìn)行了改變，得到了較好的收率。

圖14 Pd2（dba）3催化的溴代反應(yīng)合成6-溴代喹啉Fig.14 Synthesis of 6-bromoquinoline by Pd2（dba）3catalyzed bromination reaction

2012年，Imazaki等[20]同樣將芳基三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化為溴代喹啉衍生物（見(jiàn)圖15）。但卻與前人的方法有很大的區(qū)別，采用的是溴化鋰/碘化鈉和Cp*Ru（MeCN）3OTf（5mol%）作為催化試劑，在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴代喹啉化合物。

圖15 Cp*Ru（MeCN）3OTf催化的溴代反應(yīng)合成6-溴代喹啉Fig.15 Synthesis of 6-bromoquinoline by Cp*Ru（MeCN）3OTf catalyzed bromination reaction

2 結(jié)論與展望

綜上所述,目前已有多種方法被應(yīng)用到了6-溴代喹啉化合物合成當(dāng)中。但有些方法如鈀金屬催化的方法和酸催化的方法雖然也可以立體選擇性的合成6-溴代喹啉類(lèi)化合物,但是往往路線(xiàn)比較復(fù)雜,收率低,而且催化劑的使用要么非常的昂貴,要么污染環(huán)境，不利于其更廣泛的推廣和應(yīng)用，還需要加以不斷深化和完善。

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Progress in the Synthesis of 6-Bromoquinoline Compounds

LI Yang1,HUANG Yi-yao1,DONG Xiao-chen1and BAO Guo-zheng2
（1.College of Chemistry,Chemical Engineering,Bohai University,Jinzhou 121000,China;2.Wenhua Road Primary School,Chaoyang 122000,China）

6-Bromoquinolines is constituted as an exceptional class of structural motifs which has been found widely present in numerous biologically active compounds and natural products.Consequently,attention has been increasingly paid to the use of the 6-bromoquinoline as important medicinal intermediates for further modification and functionalization by both organic and medicinal chemists.To the best of our knowledge,the review on the synthesis of 6-bromoquinoline compounds has never been reported.Accordingly,in order to demonstrate the synthetic potential of 6-bromoquinoline and generate some new ideas in this area,the progress in the synthesis of 6-bromoquinoline compounds based on the synthetic methods was reviewed in this paper.

6-bromoquinoline;synthesis;intermediates;review

TQ252

A

1001-0017（2017）-0061-04

2016-09-29

李陽(yáng)(1979-),男,遼寧錦州人,碩士，副教授。主要研究方向:精細(xì)化工。

*通訊聯(lián)系人：E-mail:bhuzh@163.com